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DE2024001C3 - Tetrahydrofurfuryloxyphenoxypropanolamine und deren pharmakologisch vertragliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Tetrahydrofurfuryloxyphenoxypropanolamine und deren pharmakologisch vertragliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2024001C3
DE2024001C3 DE2024001A DE2024001A DE2024001C3 DE 2024001 C3 DE2024001 C3 DE 2024001C3 DE 2024001 A DE2024001 A DE 2024001A DE 2024001 A DE2024001 A DE 2024001A DE 2024001 C3 DE2024001 C3 DE 2024001C3
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Michio Nakanishi
Oita Nakatsu
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Description

ran-7-yloxy)-2-propanol - Va fumarat (Verbindung , ^ gemäß DE-OS 14 93 853)
ζ ^-0-CH2-CH(OH)-CH2-NHR ίο C: 2-{2-lsopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-allylbenzo-
furan-hydrochlorid (Verbindung gemäß DE-OS
1543 674) D: 2-(2-tert-Butylamino-l -hydroxy-äthyl)-7-allyl-
benzofuranhydrochlorid (Verbindung gemäß DE-OS 15 43 674)
(D
worin R eine lsopropyl- oder tert-Butylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
15
20
25
in der Y die
-CH- \
CH,
O oder —CH(OH)-CH2-Hal-gruppe
bedeutet wobei Hai ein Halogenatom darstellt mit Isopropylamin oder tertiärem Butylamin umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen enthält.
CH2O
0-CH2-CH(OH)-CH2-NHR
(D
35
Die Erfindung betrifft Tetrahydrofurfuryloxyphenoxypropanolamine der allgemeinen Formel
fco
worin R eine lsopropyl- oder tert-Butylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze haben eine starke 0-adrenergische Blockierungsaktivität, wie sich z. B. an den folgenden Versuchen ergibt.
Der Versuch zur Bestimmung der /?-adrenergischen Aktivität, die sich aus der antagonistischen Aktivität der Versuchsverbindungen gegen Isoprenalin ergibt, wird nach folgendem Verfahren ausgeführt:
Pharmacologische Versuche
Die zu prüfenden Verbindungen, sowie DL-lsoprenalinhydrochlorid und Acetylcholinchlorid wurden insgesamt in destilliertem Wasser gelöst Eine geringe Menge von Ascorbinsäure wurde der Isoprenalinlösung zugegeben, damit diese nicht oxidiert wenden kennte.
(1) Meerschweinchen-Atria-Test
Weibliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 400 g wurden mit einem Schlag unmittelbar vor der öffnung ihres Brustkorbes getötet und dann wurden deren Herzen herausgenommen. Ein Atrialpräparat wurde in einem 10-ml-Organbad von Tyrode-Lösung suspendiert und die Lösung wurde mit 95% O2 und 5% CO2 durchgeblasen und bei 30,5±0,50C gehalten. Die auf jedes Atrium angelegte Belastung betrug 0,5 g. Nach einer Gleichgewichtseinstelldauer (etwa 30 min) wurde die durch die kumulativen Zugaben von Isoprenalin von 10-'3 bis 10~« molar eingeleitete Schlagausmaßzunahnie als Kontrolle aufgezeichnet. Die Aktivität der zu prüfenden Verbindung wurde bei Zusatz von 10-' bis 10~5 molar der Versuchslösung 5 min vor dem Zusatz von Isoprenalin bestimmt und wurde durch den pAi-Wert, wie von J. M. Van Rossum und Mitarbeiter in »Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie«, Bd. 143, Seite 299 bis 330 (1963) angegeben, gewertet.
(2)Meerschweinchen-Tracheal-Test
Männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 220 bis 390 g wurden getötet und deren Luftröhren wurden ihnen entnommen. Ein Tracheal-Kettenpräparat wurde nach dem von K. Ta kagi und Mitarbeitern in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Bd. 6, Seiten 716 bis 720 (1958) beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Präparat wurde in einem 20-ml-Organbad von Tyrodelösung suspendiert und die Lösung wurde mit 95% O2 und 5% CO2 durchgeblasen und bei 37°C gehalten. Die auf jede Luftröhre angewendete Belastung betrug 0,5 g. Ein konstantes Kontraktionsansprechen des Präparates gegenüber Azetylcholinchlorid wurde durch wiederholten Zusatz von Azetylcholinchlorid bei 10-5g/ml in das Bad eingeleitet Im Anschluß an diese Behandlung wurde eine Kurve für das kumulative Konzentrationsansprechen von Isoprenalin als Kontrolle aufgezeichnet. Isoprenalin wurde in das Bad beginnend mit 10~8 molar zugegeben. Die Aktivität der Versuchsverbindung wurde durch Zusatz der Testlösung 5 min vor der Zugabe von Isoprenalin bestimmt und durch den pA2-Wert, wie vorstehend angegeben, bewertet.
55
Akute Toxizität
Die Versuchsverbindung wurde intravenös (L v.) oder intraperitoneal (L p.) an Gruppen von jeweils männlichen Mäusen vom 5dd-Stamm verabreicht Der LD50-Wert wurde dann berechnet.
Ergebnisse
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, worin pA2 der negative Logarithmus der molaren Konzentration der Versuchs-
verbindung, welche die Wirkung einer Doppeldosis von Isoprenalin zu derjenigen einer einfachen Dosis in den isolierten Organpräparaten von Meerschweinchen reduziert, darstellt Wenn ein pÄ2-Wert einer Verbindung um 1 (oder 0,5) größer ist als derjenige einer anderen Verbindung, kann die erste Verbindung im vorstehend beschriebenen Antagonismus bei 1/10 (oder etwa 1/3,2) von der Konzentration der letzteren Verbindung, die zur Erzielung des Antagonismus erforderlich ist, erreichen.
Vemichs- _/?-adrenergische Blockierungs PA2 Relative Potenz LD50 (mg/kg) Maus
verbmdung wirkung (Trachea) (Trachea/Atria)
PA2 8,81 i. v. Lp.
(Atria) 8,49
A 8,36 8,57 2,82 63 215
B 7,77 8,99 3,89 55 190
C 7,99 bnissen ist ersicht- 3,80 36 145
D 8,42 3,72 32 75
erhaltenen Vi irsuchseree in der Y die
lich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine potente /)-adrenergische Blockierungsaktivität bei einer Prüfung in isolierten Meerschweinchenatrial- und Meerschweinchentrachealpräparaten aufweist und daß sie eine geringere akute Toxizität (LD50) aufweist als die bekannten Verbindungen. Hierbei istdie relative Potenz (Trachea/Atria, wie in der vorstehenden Tabelle angegeben) von besonders großer Wichtigkeit. Die Bedeutung der relativen Potenz liegt darin, daß von einer Verbindung mit einer hohen relativen Potenz im allgemeinen erwartet wird, daß sie nachteilige Reaktionen wie z. B. einen Anfall von Bronchialasthma klinisch einleitet. Da die Verbindung A eine niedrigere relative Potenz besitzt, kann sie zuverlässig und sicher als jS-adrenergisches Blockierungsmittel angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als 0-adrenergische Blockierungsmittel beispielsweise zur Behandlung von Angina Pectoris, verschiedenen Arrythmien wie cardiale, kontinuierliche, inotrope, juvenile, nodale, perpetuale, phasische Sinus-, respiratorische, Sinus- und Vagalarrythmien oder Pheochromocytomen in Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen auf oralem Wege oder durch Injektion verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, als Sirupe und Spritzlösungen angewendet werden.
Die orale tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für erwachsene Mengen liegt üblicherweise im Bereich von 30 bis 60 mg.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CH-
CH2
oder —CH(OH)-CH2-Hal-gruppe
bedeutet wobei Hai ein Halogenatom darstellt, mit isopropylamin oder tertiärem Butylamin umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Wasser, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, wobei Methanol oder Äthanol bevorzugt wird, bei Temperaturen von Raumtemperatur (20 bis 30° C) bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmitteis während einiger Stunden bis zu einigen Tagen durchgeführt.
Falls eine Verbindung der Formel II verwendet wird,
worin Y die Gruppierung
-CH(OH)-CH2-HaI
darstellt, so kann die Umsetzung in Gegenwart eines
Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin ausgeführt
werden.
Die Verbindungen der Formel I können in üblicher
bo Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze durch Behandlung mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Geeignet sind hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Fumarsäure,
b5 N'nleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Malonsäure und o-(p-Hydroxybenzoyl)benzoesäure und Phenolphthalein.
Die Ausgangsverbindung II, worin Y die Epoxyäthyl-
gruppe darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Epichlorhydrin in Wasser in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid hergestellt werden.
Beispiel
(a) Zu einer Lösung von 25,7 g l-(2^-Epoxypropoxy)-2-{tetrahydrofurfuryloxy)-benzol in 75 ml Methanol werden 10,3 g tert-Butylamin und 1 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung wird f^ei Raumtemperatur 48 Stunden stehengelassen. Das Methanol wird dann abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mit 100 ml 10%iger Salzsäure extrahiert Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht Das abgetrennte Öl wird mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt, wobei 29,8 g l-tert-Butylamino-3-(o-tetrahydrofurfuryloxyphenoxy)-2-propanol vom Kpo.o7n™ 180 bis 1860C erhalten wurde.
Das Fumarat der vorstehend angegebenen Verbindung wurde wie folgt hergestellt:
(b) eine Lösung von 5,4 g Fumarsäure in 30 ml Methanol wird zu einer Lösung von 29,8 g des obigen 1 -tert.-ButylaminoO^o-tetrahydrofurfuryloxyphenoxy)-2-propanols gegeben. Das Methanol wird dann unter verringertem Druck abdestilliert Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, und dreimal aus einer Mischung von Methanol und Äther (1 :2) umkristallisiert, wobei 15,0 g l-tert-Butylamino-3-(o-tetrahydrofurfuryloxyphenoxy)-2-propanol-l/2-Fumarat vom F. 128 bis 132° C, erhalten wurden.
(c) Das Hydrochlorid erhielt man wie folgt.
Wasserfreier Chlorwasserstoff (12,5 g) wird in eine gekühlte Lösung von 89 g des oben erhaltenen 1 -tert-Butylamino-S-io-tetrahydrofurfuryloxyphenoxy)-2-propanols in 270 ml Chloroform eingeleitet Nach 2 Stunden werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt, unter verringertem Druck getrocknet und zweimal aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther (1 :3) umkristalHsiert, wobei 39 g von einem der racemischen Diastereoisomeren von l-tert-ButyIamin-3-(o-tetrahydrofurfuryloxyphenoxy)-2-propanoI-hydrochIorid vom F. 113 bis 118° C, erhalten wurden. Das erste Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert Die dabei ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther (1 :3) umkristallisiert wobei 37 g des anderen Racemats vom F. 151 bis 1540C erhalten wurden.
(d) Unter Anwendung der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen an l-(2r3-Epoxypropoxy)-2-<tetrahydrofurfuryloxy)-benzol und Isopropylamin wurde das l-lsopropyIamin-3-(o-tetrahydrofurfuryloxyphenoxy)-2-propanol-fumarat vom F. 135 bis 137° C erhalten.
(a) Tabletten mit 10 mg der Verbindung wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Verbindung Beispiel (c) 12 mg (äquivalent zu 10 mg
der Base)
Lactose 80,0 mg
Stärke 27,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
(b) Kapseln mit 10 mg der Verbindung wurden aus folgenden Stoffen hergestellt:
Verbindung Beispiel (c) 12,0 mg
Lactose 70,0 mg
Stärke 17,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
(c) Eine 0,!%ige Spritzlösung wurde aus folgenden Stoffen hergestellt:
Verbindung Beispiel (c)
Natriumchlorid
Einspritzwasser
6,0 mg
54,0 mg
ausreichende Menge für 5 ml.

Claims (1)

Patentansprüche: Pharmacologische und toxicologische Versuche Versuchsverbindungen
1. Tetrahydrofurfuryloxyphenoxypropanolamine der allgemeinen Forrael
A: 1 -tert- Butylamino-3-(o-tetrahydrofurfuryloxyphen -
oxy)-2-propanol-hydrocnlorid (erfindungsgemäße
Verbindung, Beispiel (c) ) B: 1 -Isopropylamino-3-(2-methyl-2r3-dihydro-benzofu-
DE2024001A 1969-05-16 1970-05-15 Tetrahydrofurfuryloxyphenoxypropanolamine und deren pharmakologisch vertragliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2024001C3 (de)

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