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DE2023182B2 - 1 - (bela-Aceioxyäihyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one derivatives - Google Patents

1 - (bela-Aceioxyäihyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one derivatives

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Publication number
DE2023182B2
DE2023182B2 DE2023182A DE2023182A DE2023182B2 DE 2023182 B2 DE2023182 B2 DE 2023182B2 DE 2023182 A DE2023182 A DE 2023182A DE 2023182 A DE2023182 A DE 2023182A DE 2023182 B2 DE2023182 B2 DE 2023182B2
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DE
Germany
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dihydro
acid
phenyl
test
compound
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DE2023182A
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German (de)
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DE2023182A1 (en
DE2023182C3 (en
Inventor
M Akatsu
T Hirohashi
S Inaba
K Ishizumi
T Izumi
Y Kume
I Maruyama
K Mori
H Yamamoto
M Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
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Publication of DE2023182B2 publication Critical patent/DE2023182B2/en
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Publication of DE2023182C3 publication Critical patent/DE2023182C3/en
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Description

IOIO

(D(D

in der R, ein Halogenatom und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und ihre Salze.in which R 1 denotes a halogen atom and R 2 denotes a hydrogen or chlorine atom, and their salts.

2. 1 -(/J-AcetoxyäthylJ-S-phenyl-T-chlor- 1,3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.2.1 - (/ I-AcetoxyäthylJ-S-phenyl-T-chloro-1,3-dihydro-2 H-1 ^ -benzodiazepin ^ -one.

3. 1 - (ß - Acetoxyäthyl) - 5 - (o - chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on.3. 1 - (β- acetoxyethyl) -5 - (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one.

4. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.4. Medicinal preparations consisting of a compound according to claim 1 and customary pharmaceuticals Carriers.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to the subject matter characterized in the claims.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entwederThe benzodiazepines of the general formula I can be prepared by in per se known way either

(a) ein in der !-Stellung nicht substituiertes Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel II(a) a benzodiazepine derivative not substituted in the! position of the general formula II

(II)(II)

in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des //-Acetoxyäthylalkohols alkyliert, oderin which R 1 and R 2 have the above meaning, alkylated with a reactive ester of // - acetoxyethyl alcohol, or

in der R, und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt und gegebenenfalls die erhal-in which R, and R 2 have the meaning given above, or the salt thereof is treated in an acidic medium and in a solvent with chromic acid or ozone in at least a stoichiometric amount and, if appropriate, the obtained

tene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in em SaI/ überführt.tene compound by reaction with an inorganic or organic acid in a salt / convicted.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind wertvolle Arzneimittel, insbesondere ausgezeichnete Tranquilizer, Sedativa, Muskelrelaxantien und Spasmolytika. Die Verbindungen potenzieren die Wirkung von Hexobarbital.The compounds of general formula I and their pharmacologically acceptable salts are valuable Medicines, especially excellent tranquilizers, sedatives, muscle relaxants, and antispasmodics. The compounds potentiate the effects of hexobarbital.

Beispiele für die reaktionsfähigen Ester des ,i-Acetoxyäthylalkohols sind die Halogenwasserstoffsäureester, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, ζ. B. das Methansulfonat, p-Toluolsulfonat. /i-Naphthalinsulfonat und das Trichlormethansulfonat. Bei der Alkylierungsreaktion kann eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem reaktionsfähigen Ester des /i-Acetoxyäthylalkohols in Gegenwart einer Base zur Umsetzung gebracht werden. Man kann auch zunächst die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem basischen Metallsalz unter Bildung des entsprechenden Metallsalzes der Verbindung der allgemeinen Formel II zur Umsetzung bringen und anschließend dieses mit einem reaktionsfähigen Ester des /i-Acetoxyäthylalkohols reagieren lassen. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid. Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkalialkyle, wie Butyllithium, Phenylalkaliverbindungen, wie Phenyllithium. Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat.Examples of the reactive esters of i-acetoxyethyl alcohol are the hydrohalic acid esters, such as the chlorides, bromides and iodides, as well as the Sulfonic acid ester, ζ. B. the methanesulfonate, p-toluenesulfonate. / i-naphthalene sulfonate and trichloromethanesulfonate. In the alkylation reaction, a compound of the general formula II with the reactive esters of / i-acetoxyethyl alcohol are reacted in the presence of a base. You can also first the compound of general formula II with a basic metal salt with formation of the corresponding metal salt of the compound of the general formula II for the reaction bring and then this with a reactive ester of / i-acetoxyethyl alcohol let react. Examples of bases that can be used are alkali metal hydrides, such as sodium hydride or Lithium hydride, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide. Alkali metal amides, such as sodium amide, potassium amide or lithium amide, alkali alkyls such as butyllithium, Phenyl alkali compounds such as phenyllithium. Alkali metal alcoholates, such as sodium methylate, Sodium ethylate or potassium tert-butylate.

Die Alkylierungsreaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon, N-Methyl pyrrolidon sowie deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt weiden.
Nach der Verfahrensweise (b) wird das 2-Amino-
The alkylation reaction is generally carried out in an organic solvent or solvent mixture. Examples of suitable solvents are benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylacetamide, diphenyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, methyl ethyl ketone, N-methyl pyrrolidone and mixtures thereof. The reaction can be carried out at temperatures from about room temperature to the boiling point of the solvent used.
According to procedure (b) the 2-amino-

methylindol der allgemeinen Formel III oder dessen Salz mit Chromsäure oder Ozon behandelt. Beispiele lür verfahrensgemäß einsetzbare Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate. Im allgemeinen verläuft die Oxidationreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Reaktionstemperatur kann jedoch auch höher oder niedriger sein, z. B. bei 0 bis etwa 1000C oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 10 bis 60cC, liegen. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ab. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt ebenfalls von der Art des Oxidationsmittels ab. Beispiele fur geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure.methylindole of the general formula III or its salt treated with chromic acid or ozone. Examples of salts which can be used in accordance with the process are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates or phosphates. In general, the oxidation reaction proceeds smoothly at room temperature. However, the reaction temperature can also be higher or lower, e.g. B. from 0 to about 100 ° C. or at the boiling point of the solvent used, preferably from 10 to 60 ° C. The reaction temperature depends on the type of oxidizing agent used. The type of solvent used also depends on the type of oxidizing agent. Examples of suitable solvents are water, acetone, carbon tetrachloride, formic acid, acetic acid and sulfuric acid.

Bei Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure als Oxidationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3fache stöcbiometrische Menge an Chromtrioxid und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt.If chromium trioxide in acetic acid is used as the oxidizing agent, preference is given to using it 2 to 3 times the stoichiometric amount of chromium trioxide and carries out the reaction at room temperature by. The 2-aminomethylindole or its salt is dissolved or suspended in the solvent and the oxidizing agent is added while stirring.

Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure oder Essigsäure, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.When using ozone as the oxidizing agent, the reaction is preferably carried out at room temperature carried out. The 2-aminomethylindole is in a solvent such as formic acid or acetic acid, dissolved or suspended, and ozone-containing oxygen is taking into the solution or suspension Stirring initiated.

Das entstandene Benzodiazepin kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion, gegebenenfalls nach vorheriger Neutralisation, abgetrennt werden. Der Extrakt wird anschließend zur Trockene eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, in üblicher Weise weiter gereinigt werden.The benzodiazepine formed can, if appropriate, from the reaction mixture by extraction after previous neutralization, are separated. The extract is then evaporated to dryness. The product can be obtained by recrystallization from a solvent such as ethanol or isopropanol, further cleaned in the usual way.

Die freien Basen der allgemeinen Formel I bilden mit pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren Salze. Beispiele für diese Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure.The free bases of the general formula I form with pharmacologically acceptable inorganic ones and organic acids salts. Examples of these acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, Succinic acid, citric acid, camphor sulfonic acid, ethanesulfonic acid, ascorbic acid and lactic acid.

Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurden folgende Verbindungen untersucht:In order to demonstrate the superior effect of the compounds of the invention, the following compounds were used examined:

a) Erfindungsgemäße Verbindungen Verbindung A:a) Compounds According to the Invention Compound A:

I -(/f-AcetoxyäthyO-S-to-chlorphenyll-T-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on.I - (/ f-acetoxyethyO-S-to-chlorophenyll-T-chloro-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Verbinde: ^ B:Connect: ^ B:

Versuchsmethodik a) AntipentamethylentetrazoltestTest methodology a) Antipentamethylene tetrazole test

Dieser Test wurde als sehr empfindliches Maß der dämpfenden Wirkung von 1,4-Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem verwendetThis test was found to be a very sensitive measure of the depressant effects of 1,4-benzodiazepines uses the central nervous system

Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol erzeugten Krämpfe wurde an Gruppen von zehnThe suppression of the convulsions produced by pentamethylenetetrazole was applied to groups of ten

ίο männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von 20 ± 2 g in sieben verschiedenen Dosen nach der Methode von E.A. Swinyard, J. Amer. Pharm. Assoc. (ScL Ed.), Bd. 38 (1949), S. 201 bis 204, durchgeführt. 30 Minuten nach oraler Verabreichung derίο male albino mice weighing 20 ± 2 g in seven different doses according to the method of E.A. Swinyard, J. Amer. Pharm. Assoc. (ScL Ed.), Vol. 38 (1949), pp. 201-204. 30 minutes after oral administration of the

zu untersuchenden Verbindung wurden den Mäusen 65 mg/kg Pentamethylentetrazol intravenös verabfolgt. Die ED5Q wurde nach der Probit-Analyse berechnet, wobei sowohl die Krampfunterdrückung als auch die Sterbefälle berücksichtigt wurden.The compound to be examined was administered intravenously to the mice 65 mg / kg of pentamethylenetetrazole. The ED 5 Q was calculated according to the probit analysis, taking into account both convulsive suppression and deaths.

2020th

b) Maximaler Elektroschocktest (MES-Test)b) Maximum electric shock test (MES test)

Dieser Test wurde als Maß der krampfhemmenden Wirkung siner Verbindung verwendet.This test was used as a measure of the anticonvulsant effect of its compound.

Maximale Elektroschockschläge wurden durch Wechselstrcmeatladungen (25 mA, 0,15 see) durch die cornealen Elektroden nach der Methode von Swinyard und Mitarbeiter (J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 106 [1952], S. 319 bis 330) induziert. Jede Gruppe der Versuchstiere bestand aus zehn männlichen Albinomäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Die zu untersuchende Verbindung wurdeMaximum electric shocks were caused by AC (25 mA, 0.15 see) charges the corneal electrodes according to the method of Swinyard and coworkers (J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 106 [1952], pp. 319 to 330). Each group of test animals consisted of ten males Albino mice weighing 20 ± 2 g. The compound under investigation was

in sieben verschiedenen Dosen oral verabfolgt. Es wurde die Anzahl der Mäuse bestimmt, welche die tonische Phase der Krämpfe bei maximalem Elektroschock verlor. Die ED50, d. h. diejenige Dosis, die bei 50% der Tiere den Schlag unterdrückt, wurde durch Probitanalyse berechnet.administered orally in seven different doses. The number of mice which lost the tonic phase of convulsions with maximum electric shock was determined. The ED 50 , ie that dose which suppresses the beat in 50% of the animals, was calculated by probit analysis.

c) Drehstab-Testc) torsion bar test

Dieser Test wurde als Maß der muskelrelaxierenden Wirkung und der Koordinationsaktivität verwendet. This test was used as a measure of muscle relaxant effect and coordination activity.

Die verwendete Vorrichtung wies einen waage-· rechten Stab mit einem Durchmesser von 3 cm auf,The device used had a horizontal rod with a diameter of 3 cm,

der in einer Geschwindigkeit von 7 U/min sich drehte. Jede Versuchsgruppe bestand aus zehn männlichen Albinomäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Für die Versuche wurden solche Tiere ausgewählt, die sich auf dem Drehstab halten konnten.which rotated at a speed of 7 rpm. Each experimental group consisted of ten males Albino mice weighing 20 ± 2 g. Such animals were selected for the experiments that could hold on to the torsion bar.

Die ED50, das ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere sich nicht auf dem Drehstab halten konnten, wurde durch Probitanalyse berechnet.The ED 50 , that is the dose at which 50% of the animals could not hold on to the torsion bar, was calculated by probit analysis.

l-i/i-Acetoxyäthyll-S-phenyl-T-chlor-U-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.l-i / i-acetoxyethyl-S-phenyl-T-chloro-U-dihydro-2 H-1 ^ -benzodiazepin ^ -one.

d) Akute Toxizitätd) Acute toxicity

b) Bekannte Verbindung Chlordiazepoxid:b) Known compound chlordiazepoxide:

2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid. 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide.

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von zehn Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Die LD50 ist diejenige Dosis einer Verbindung, die 10 Tage nach oraler Verabreichung 50% der zu untersuchenden Tiere tötet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
The acute toxicity was determined in groups of ten mice with a body weight of 20 ± 2 g in three different doses. The LD 50 is that dose of a compound which kills 50% of the animals to be examined 10 days after oral administration.
The results are shown in Table I.

Tabelle ITable I.

TestverbindungTest connection

Anti-Pentamethylen- . tetrazoI-Test ED50(P-O.) mg/kgAnti-pentamethylene. tetrazoI test ED 50 (PO.) mg / kg

(X)(X)

MES-Test ED50(P-C)MES test ED 50 (PC)

mg/kg (Y)mg / kg (Y)

Drehstabtest Akute ED50 (ρ. ο.) Toxbitat, LDj0 (ρ. ο.)Torsion bar test acute ED 50 (ρ. Ο.) Toxbitat, LDj 0 (ρ. Ο.)

LD5O/ZLD 50 / Z

mg/kgmg / kg

DiazeparaDiazepara

OxazepamOxazepam

0,5
0,8
1,0
2,4
0.5
0.8
1.0
2.4

5,0 4,5 2,7 9,05.0 4.5 2.7 9.0

40004000

22502250

680680

708708

200200

225
57
81
225
57
81

400 400 252 189400 400 252 189

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung günstigere therapeutische Quotienten haben als die bekannten Verbindungen.From the table it can be seen that the compounds of the invention have more favorable therapeutic quotients have than the known compounds.

In gleicher Weise wurde nachfolgende, aus der US-PS 33 91138 bekannte Verbindung analoger Struktur untersucht und mit den Verbindungen der Erfindung verglichen:In the same way, the following compound known from US Pat. No. 3,391,138 was more analogous Structure examined and compared to the compounds of the invention:

Verbindung C:Connection C:

\-{ß- Äthoxyäthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LD50, Maus, p.o. 1200 mg/kg). \ - {ß- ethoxyethyl) - 5 - phenyl - 7 - chlorine -1,3 - dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (LD 50 , mouse, po 1200 mg / kg).

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt: Tabelle IIThe results are summarized in Table II: Table II

2020th

TestverbindungTest connection

Verbindung A
Verbindung B
Verbindung C
(Vergleich!
Connection A
Connection B
Compound C
(Comparison!

Anti-Penta-Anti-penta

methylen-methylene

tetrazol-tetrazole

Test ED50 Test ED 50

(p.o.)(p.o.)

(mg/kg)(mg / kg)

0,5
0,8
0.5
0.8

5,55.5

MES-Test ED50 ip. o.)MES test ED 50 ip. O.)

Drehstab-TcsiTorsion bar Tcsi

ED50 ED 50

(mg/kg) (mg/kg)(mg / kg) (mg / kg)

10 810 8

5,0 4,5 355.0 4.5 35

Aus der Tabelle isl ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung den bekannten Verbindungen analoger Konstitution überlegen sind.It can be seen from the table that the connections of the invention are superior to the known compounds of analogous constitution.

Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen therapeutischen Verabreichungsforment z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elexieren, verabfolgt werden.The benzodiazepines or their salts can be administered parenterally or orally in usual therapeutic dosage forms for t. B. in the form of tablets, coated tablets, capsules, suspensions, solutions or elixirs are administered.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

unterhalb 100C tropfenweise mit einer Losung von 2mTVAcetoxyäthylbromid in 10 ml wasserfreiem Tokio versetzt. Nach 30mnHiUgOT'^η wird das Gemisch 15 Stunden auf 70 bis 80 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt in Eiswasser eingegossen und mit Äther extra-below 10 0 C is added dropwise a solution of 2mTVAcetoxyäthylbromid in 10 ml of anhydrous Tokyo. After 30mnHiUgOT '^ η the mixture is heated to 70 to 80 C for 15 hours and stirred. The reaction mixture is then cooled and poured into ice water and extracted with ether.

„ Wert'Die vereinigten Atherextrakte werden mit gesätLgter wäßriger Natriumchlondlosung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdSliliiert. Der Rückstand wird in Chloroform gelost"Wert 'The combined ether extracts are saddled with washed aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is then evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform

,0 und an Silikagel Chromatographien und mit Chloro-, 0 and on silica gel chromatography and with chloro-

form eluiert. Man erhält einen Sirup der nach Zugab™ von Äthanol kristallisiert.· Nach Umknstal .-fation aus Äthanol erhält man das H/i-Acetoxyath^ ,-j Dhenvl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodi-form eluted. A syrup is obtained according to Zugab ™ crystallized from ethanol. · After Umknstal. -fation the H / i-Acetoxyath ^, -j is obtained from ethanol Dhenvl - 7 - chlorine -1.3 - dihydro - 2 H -1.4 - benzodi-

azepin-2-on in Form farbloser Prismen vom F 102 bis 103 C Das Hydrochlond wird m üblicher Weise mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aceton schmelzen die farblosen Pns-azepin-2-one in the form of colorless prisms from the F 102 up to 103 C The hydrochloride is used in the usual way obtained with an ethereal solution of hydrogen chloride. After recrystallization from a mixture of Methanol and acetone melt the colorless Pns-

men bei 193 bis 195' C unter Zersetzung.Men at 193 to 195 ° C with decomposition.

Beispiel 2Example 2

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on, erhält man dasJ-(^Acetoxväthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 120 bis 123°C.According to Example 1, but using 5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one, one obtains the J - (^ acetoxy ethyl) -5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one, mp 120-123 ° C.

4545

Beispiel 1example 1

6060

Eine Lösung von 2,2 g 5-Phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 60 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 1 g Natriummeshylat in 15 ml Dimethylformamid unter Kühlung und Rühren gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50 bis 60° C gerührt und anschließend abgekühlt. Danach wird das GemischA solution of 2.2 g of 5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 60 ml of dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 1 g of sodium methylate in 15 ml of dimethylformamide given with cooling and stirring. The mixture is stirred for 1 hour at 50 to 60 ° C and then cooled. After that, the mixture

Beispiel 3Example 3

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Natriumhydrid an Stelle von Natnummethylat. erhalt man das l-(/i-AcetoxyäthyI)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 102 bis 103° C.As in Example 1, but using sodium hydride instead of sodium methoxide. receive one the l - (/ i-AcetoxyäthyI) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from 102 to 103 ° C.

Beispiel 4Example 4

Eine Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser wird zu einem Gemisch von 1 g M/i-Acetoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid und 20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, an Silikagel chromato-A solution of 1 g of chromium trioxide in 1 ml of water becomes a mixture of 1 g of M / i-acetoxyethyl) -2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloroindole hydrochloride and added 20 ml of acetic acid. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature, then with Diluted water, made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with ether. The United Ether extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is in Chloroform taken up, chromato-

graphiert und mit Chloroform eluiert. Man erhält umkristallisiert. Die farblosen Prismen schmelzengraphed and eluted with chloroform. Recrystallized is obtained. The colorless prisms melt

das 1 -(/i-AcetoxyäthyVj-S-phenyl-T-chlor- 1,3-di- bei 193 bis 1951C unter Zersetzung.the 1 - (/ i-AcetoxyäthyVj-S-phenyl-T-chloro-1,3-di- at 193 to 195 1 C with decomposition.

hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 102 bis In ähnlicher Weise wird folgende Verbindung her-hydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one from F. 102 to The following compound is produced in a similar manner

1030C. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise mit gestellt: 1 - (ß - Acetoxyäthyl) - 5 - (o - chlorphenyl)-103 0 C. The hydrochloride is provided in the usual way with: 1 - (ß - acetoxyethyl) - 5 - (o - chlorophenyl) -

einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff hergestellt J 7-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,an ethereal solution of hydrogen chloride produced J 7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,

und aus einer Mischung von Methanol und Aceton F. 120 bis 1230C.and from a mixture of methanol and acetone F. 120 to 123 0 C.

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. l-(i»-Acetoxyäthyl)-5-phenyl- 1,3-dihydro-2 H- L/t-benzodiazepin-i-on-derivate der allgemeinen Formel I1. 1- (i »-Acetoxyethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2 H- L / t-benzodiazepin-i-one derivatives of the general Formula I. (b) ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel Hl(b) a 2-aminomethylindole of the general formula St.
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