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DE20122915U1 - Peptidomimetika als Protease Inhibitoren - Google Patents

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DE20122915U1
DE20122915U1 DE20122915U DE20122915U DE20122915U1 DE 20122915 U1 DE20122915 U1 DE 20122915U1 DE 20122915 U DE20122915 U DE 20122915U DE 20122915 U DE20122915 U DE 20122915U DE 20122915 U1 DE20122915 U1 DE 20122915U1
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aryl
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Abstract

Verbindung mit der Formel 1
Figure 00000002
wobei:
– R0 eine Bindung oder Difluormethylen und
– R1 Wasserstoff, eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, eine wahlweise substituierte cyclische Gruppe oder eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe bedeutet,
– R2 und R9 jeweils unabhängig voneinander eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, eine wahlweise substituierte cyclische Gruppe oder eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe,
– R3, R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander
– wahlweise substituiertes (1,1- oder 1,2-)Cycloalkylen oder
– wahlweise substituiertes (1,1- oder 1,2-)Heterocyclylen oder
– Methylen oder Ethylen, substituiert mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer wahlweise substituierten aliphatischen Gruppe, einer wahlweise substituierten cyclischen Gruppe oder einer wahlweise substituierten aromatischen Gruppe besteht, wobei das Methylen oder Ethylen weiterhin wahlweise mit einem aliphatischen Gruppensubstituenten substituiert ist, oder
– R4, R6, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeuten...

Description

  • Diese Erfindung betrifft Peptidomimetika-Verbindungen und Zwischenverbindungen hierfür, deren Herstellung einschließlich stereoselektive Syntheseverfahren für Zwischenverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Peptidomimetika-Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Peptidomimetika-Verbindungen oder Zusammensetzungen davon als Proteaseinhibitoren, insbesondere als Serinproteaseinhibitoren und ganz besonders Hepatitis-C-Virus-(”HCV”)NS3-Proteaseinhibitoren. Die Peptidomimetika-Verbindungen, wie HCV-NS3-Protease-Inhibitoren, sind besonders nützlich zur Beeinflussung des Lebenszyklus des Hepatitis-C-Virus und der Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion oder physiologischer Zustände, die damit in Zusammenhang stehen. Die vorliegende Erfindung findet unter anderem Verwendung in Verfahren zur Kombinationstherapie zum Inhibieren von HCV-Replikation in Zellen oder zur Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion in Patienten unter Verwendung der Peptidomimetika-Verbindungen oder pharmazeutischer Zusammensetzungen oder Kits und pharmazeutischer Packungen dafür. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind als pharmazeutische Zusammensetzungen jene enthalten, die einen Inhibitor von HCV-Serinprotease in Kombination mit einem Interferon mit Anti-HCV-Aktivität; einen Inhibitor von HCV-Serinprotease in Kombination mit einer anderen Verbindung als Interferon mit Anti-HCV-Aktivität; oder einen Inhibitor von HCV-Serinprotease in Kombination sowohl mit einem Interferon mit Anti-HCV-Aktivität wie auch einer anderen Verbindung als Interferon mit Anti-HCV-Aktivität enthalten. Weiter betrifft die Erfindung stereoselektive Methoden zur Herstellung chiraler Bicycloprolinat-Zwischenprodukte, die in der Synthese der Peptidomimetika-Verbindungen nützlich sind.
  • Infektion durch das HCV ist ein vordringliches Problem in der Humanmedizin und nun als Verursacher der meisten Fälle einer Non-A, Non-B-Hepatitis anerkannt.
  • Es wird angenommen, dass HCV 3% der Weltbevölkerung chronisch infiziert [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31, (Suppl. 1), 17–24 (1999)]. Alleine in den Vereinigten Staaten beträgt die Infektionsrate 1,8% oder 3,9 Millionen Menschen [M. J., Alter, "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), 88–91 (1999)]. Von allen infizierten Patienten entwickeln mehr als 70% eine chronische Infektion, von der angenommen wird, dass sie eine Hauptursache für Zirrhose und heptozellulärem Karzinom ist. [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, 35–47 (1999)].
  • Die Replikation des HVC umfasst die genomische Kodierung eines Polyproteins von 3010–3033 Aminosäuren [Q.-L. Choo, et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 2451–2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9524–9528 (1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol, 65, 1105–1113 (1991)]. Es wird angenommen, dass die HCV nichtstrukturellen (NS) Proteine die essenzielle katalytische Maschinerie für eine virale Replikation bereitstellen. Die NS-Proteine werden durch proteolytische Spaltung des Polyroteins abgeleitet [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol., 67, 3835–3844 (1993); A. Grakoui et al. "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol., 67, 2832–2843 (1993); A. Grakoui et al., Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol., 67, 1385–1395 (1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, 4017–4026 (1993)]. Tatsächlich wurde gezeigt, dass die ersten 181 Aminosäuren von NS3 (Reste 1027–1207 des viralen Polyproteins) die Serinprotease-Domäne von NS3 enthalten, die alle vier stromabwärts liegenden Stellen des HCV Polyproteins verarbeitet (C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, 8147–8157 (1994)]. Das HCV NS Protein 3 (NS3) enthält eine Serinprotease-Aktivität, die zur Verarbeitung des Großteils der viralen Enzyme beiträgt und somit als wesentlich für die virale Replikation und Infektivität erachtet wird. Die Wesentlichkeit der NS3-Protease wurde von der Tatsache abgeleitet, dass Mutationen in der Gelbfiebervirus-NS3-Protease die virale Infektivität senken [T. J. Chamber et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Feuer Virus is a Serin Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8898–8902 (1990)]. Vor kurzem wurde gezeigt, dass Mutationen an der aktiven Stelle der HCV-NS3-Protease die HCV-Infektion in einem Schimpansenmodell vollkommen beseitigen konnten [C. M. Rice et al. "Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3'-nontranslated region are essential for virus replication in vivo". J. Virol. 74(4) 2046–51 (2000)]. Die HCV NS3 Serinprotease wird auch als essenziell für die virale Replikation erachtet, da sie und ihr zugehöriger Cofaktor, NS4A, zur Verarbeitung aller viralen Enzyme beitragen. Diese Verarbeitung scheint analog zu jener zu sein, die von der humanen Immunmangelvirus (”HIV”) Aspartylprotease ausgeführt wird. Zusätzlich zeigt die nachgewiesene Verwendung von HIV-Protease-Inhibitoren als potente antivirale Mittel beim Menschen, dass eine Unterbrechung einer Protease-Proteinverarbeitungsstufe in dem viralen Lebenszyklus zu therapeutisch aktiven Mitteln führt. Folglich ist das Protease-Enzym ein attraktives Ziel für die Entdeckung eines Arzneimittels.
  • Mehrere potenzielle HCV-Protease-Inhibitoren wurden beschrieben. Die PCT Veröffentlichungen Nummer WO 00/09558 , WO 00/09543 , WO 99/64442 , WO 99/07733 , WO 99/07734 , WO 99/50230 , WO 98/46630 , WO 98/17679 und WO 97/43319 , US Patent Nr. 5,990,276 , M. Llinás-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1713–1718 (1998), W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711–713 (2000), R. Dundson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1571–1579 (2000), M. Llinás-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2267–2270 (2000) und S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2271–2274 (2000) beschreiben jeweils potenzielle HCV NS3 Protease- Inhibitoren. Leider sind gegenwärtig keine Serinprotease-Inhibitoren als Anti-HCV-Mittel verfügbar.
  • Tatsächlich gibt es keine Anti-HCV-Therapien, mit Ausnahme von Interferon-α, einer Interferon-α/Ribavirin-Kombination und seit Kurzem PEGyliertem Interferon-α. Die langfristigen Ansprechraten für die Interferon-α-Therapien und Interferon-α/Ribavirin neigen jedoch dazu, gering (< 50%) zu sein und die Nebenwirkungen, die durch diese Therapien entstehen, neigen dazu, signifikant und schwer zu sein [M. A. Walker, "Hepatitis C Virus: an Overview of Current Approaches and Progress", DDT, 4, 518–529 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Theraeies for Hepatitis C", Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 11, 1199–1202 (1999); H. L. A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol., 21, 241–243 (1994); und P. F. Renault et al., "Side effects of alpha interferon", Seminars in Liver Disease 9, 273–277, (1989)]. Ferner führen die Interferontherapien nur bei einem Bruchteil der Fälle (~25%) zu einer langfristigen Remission [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, 279–288 (1994)]. Die oben genannten Probleme mit den Interferon-α-Therapien haben sogar zu der Entwicklung und klinischen Studie von PEGylierten, derivatisierten Interferon-α-Verbindungen als verbesserte Anti-HCV-Therapeutika geführt. Angesichts der gegenwärtigen Situation bezüglich der Anti-HCV-Therapeutika ist klar, dass ein Bedarf an effektiveren und besser verträglichen Therapien besteht. Ferner war die Synthese komplexer Peptidomimetika-Verbindungen lange durch die nichtstereoselektive Eigenschaft der meisten synthetischen organischen Verfahren behindert. Es ist allgemein bekannt, dass die therapeutische Aktivität von Enantiomeren von Peptidomimetika-Verbindungen stark variiert. Es ist daher von großem Nutzen, solche stereospezifischen Verfahren bereitzustellen. Frühere Versuche, chiral spezifische Bicycloprolinat-Zwischenprodukte zu synthetisieren, die in der Synthese der vorliegenden therapeutischen Peptidomimetika als Protease-Inhibitoren nützlich sind, haben den Nachteil gehabt, dass sie nicht enatioselektiv oder diasteroselektiv sind oder lange synthetische Pfade umfassen, oder zur Herstellung großer Produktmengen ungeeignet sind. Somit besteht auch ein Bedarf an der Herstellung großer Mengen an Bicycloprolinaten auf diastereoselektive Weise und in einer enantiomer angereicherten Form.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine Peptidomimetika-Verbindung der Formel 1, worin
    Figure 00060001
    R0 eine Bindung oder Difluormethylen ist;
    R1 ist Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe;
    R2 und R9 sind jeweils unabhängig eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe;
    R3, R5 und R7 sind jeweils unabhängig (eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe) (gegebenenfalls substituiertes Methylen oder gegebenenfalls substituiertes Ethylen), gegebenenfalls substituiertes (1,1- oder 1,2-)Cycloalkylen oder gegebenenfalls substituiertes (1,1- oder 1,2-)Heterocyclylen;
    R4, R6, R8 und R10 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe;
    Figure 00070001
    ist substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl oder gegebenenfalls substitutiertes multicyclisches Azaheterocyclyl oder gegebenenfalls substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl, wobei die Unsättigung im Ring distal zu dem Ring liegt, der den R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-(CO)-N-Anteil trägt, und an den der -C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1-Anteil angeheftet ist; L ist -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(O)2- oder -NR10S(O)2-; und
    n ist 0 oder 1, oder
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, oder ein Solvat einer solchen Verbindung, dessen Salz oder dessen Prodrug,
    unter der Voraussetzung, dass
    wenn
    Figure 00080001
    substituiertes
    Figure 00080002
    ist L -OC(O) ist und R9 gegebenenfalls substituiert aliphatisch ist, oder mindestens eines von R3, R5 und R7 (eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe) (gegebenenfalls substituiertes Ethandiyl) ist, oder R4 gegebenenfalls substituiert aliphatisch ist.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung mit der folgenden Strukturformel bereit
    Figure 00080003
    wobei:
    R1 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe ist;
    R2 und R9 jeweils unabhängig eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe sind;
    R3, R5 und R7 jeweils unabhängig (eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe) (gegebenenfalls substituiertes Methandiyl oder gegebenenfalls substituiertes Ethandiyl) sind;
    R4, R6, R8 und R10 jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe sind;
    Figure 00090001
    substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl oder gegebenenfalls substituiertes multicyclisches Azaheterocyclyl oder gegebenenfalls substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl ist, wobei die Unsättigung im Ring distal zu dem Ring liegt, der den R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6-R5-C(O)-N-Anteil trägt, an den der -C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1-Anteil angeheftet ist;
    L -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(O)2- oder -NR10S(O)2- ist; und
    n ist 0 oder 1, oder
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, oder ein Solvat einer solchen Verbindung, dessen Salz oder dessen Prodrug,
    unter der Voraussetzung, dass
    wenn
    Figure 00100001
    substituiertes
    Figure 00100002
    ist L -OC(O) ist und R9 gegebenenfalls substituiert aliphatisch ist, oder mindestens eines von R3, R5 und R7 (eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe) (gegebenenfalls substituiertes Ethandiyl) ist, oder R4 gegebenenfalls substituiert aliphatisch ist.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel 1 umfasst, und die Verwendung der Verbindung der Formel 1 zum Inhibieren der HCV-Protease, oder zum Behandeln oder Verhüten einer HCV-Infektion bei Patienten oder eines physiologischen Zustandes, der sich auf die Infektion bezieht.
  • Beschrieben wird ferner ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung einer chiralen Bicycloprolinat-Verbindung, die ein Zwischenprodukt ist, das bei der Herstellung einer Verbindung der Formel 1 nützlich ist. Das synthetische Verfahren umfasst folgende Schritte:
    • (a) Spalten und Zyklieren einer Verbindung der Formel 24
      Figure 00100003
      wobei
      Figure 00110001
      gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes, fusioniertes Acrylcycloalkyl ist; R11 -CO2R13 ist; R12 ein iminisches Glycinimid-Addukt ist; R13 eine Säureschutzgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe ist; unter Spaltungs- und Zyklierungsbedingungen zur Bildung einer Verbindung der Formel 25
      Figure 00110002
      wobei:
      Figure 00110003
      R15 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe ist; R16 eine Säureschutzgruppe, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe ist; und
    • (b) Schützen des Stickstoffs des Lactamanteils in der Verbindung von Formel 25 mit einer Amidschutzgruppe zur Bildung einer Verbindung der Formel 26
      Figure 00120001
      wobei: P0 eine Amidschutzgruppe ist; R14 wie hierin beschrieben ist; und
    • (c) Reduzieren der Verbindung der Formel 26 unter reduzierenden Bedingungen zur Bildung einer Verbindung der Formel 27
      Figure 00120002
      wobei: P0 und R14 wie hierin beschrieben sind; und
    • (d) Entschützung der Verbindung der Formel 27 unter Entschützungsbedingungen zur Bildung einer Verbindung der Formel 28
      Figure 00130001
      wobei: R14 wie hierin beschrieben ist.
  • Die Erfindung betrifft auch das oben genannte synthetische Verfahren, das des Weiteren den Schritt umfasst, in dem die Verbindung der Formel 24 durch Ausführen einer Michael-Addition mit einer iminischen Glycinimidverbindung an einer Verbindung der Formel 29
    Figure 00130002
    hergestellt wird, wobei:
    Figure 00130003
    gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes fusioniertes Acrylcycloalkenyl ist;
    R11 -CO2R13 ist;
    wobei:
    die Verbindung der Formel 29 durch Veresterung einer Verbindung der Formel 29a
    Figure 00140001
    hergestellt werden kann, wobei
    Figure 00140002
    gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes fusioniertes Acrylcycloalkenyl ist;
    R11a -CHO-, -COR15, -C≡N, oder -CONR15R15 ist; und
    R15 wie hierin beschrieben ist.
  • Es muss festgehalten werden, dass ein Fachmann weiß, dass Ketone zum Beispiel durch eine Bayer-Villiger-Reaktion in Ester umgewandelt werden können. Die Umwandlung von Nitrilen und Amiden zu Estern kann zum Beispiel durch wässerige Hydrolyse erfolgen, gefolgt von einer weiteren Veresterung. Die Umwandlung von Aldehyden zu Estern kann zum Beispiel durch Oxidation des Aldehyds gefolgt von einer Veresterung erfolgen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel 1, worin die Substituenten ausgewählt sind aus einer Kombination der hierin definierten bevorzugten oder besonderen Ausführungsformen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formeln 24 bis 29, worin die Substituenten ausgewählt sind aus einer Kombination der hierin definierten bevorzugten oder besonderen Ausführungsformen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend, zusätzlich zu einem oder mehr HCV-Serinprotease-Inhibitoren, ein oder mehr Interferone oder Verbindungen, die die Produktion von Interferonen auslösen, die Anti-HCV-Aktivität aufweisen, und/oder eine oder mehrere Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität, einschließlich immunmodulatorischer Verbindungen, wie immunstimulatorischer Zytokine, die antivirale Aktivität gegen HCV aufweisen, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Beschrieben werden ferner Verfahren zur Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion bei einem Patienten, der ihrer bedarf, umfassend die Verabreichung an diesen Patienten einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Kombination aus einem oder mehreren HCV-Serinprotease-Inhibitoren; einem oder mehreren Interferonen oder Verbindungen, die die Produktion eines Interferons herbeiführen, das Anti-HCV-Aktivität aufweist; und/oder einer oder mehrerer Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität, einschließlich immunmodulatorischer Verbindungen, wie immunstimulatorischer Zytokine, die antivirale Aktivität gegen HCV aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines oder mehrerer HCV-Serinprotease-Inhibitoren in Kombination mit einem oder mehreren Interferonen oder einer oder mehreren Verbindungen, die die Produktion eines Interferons herbeiführen, das Anti-HCV-Aktivität aufweist, und/oder einer oder mehrerer Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität, einschließlich immunmodulatorischer Verbindungen, wie immunstimulatorischer Zytokine, die antivirale Aktivität gegen HCV aufweisen, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion bei einem Patienten, der ihrer bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso ein Kit oder eine pharmazeutische Packung zur Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion bei einem Patienten, wobei der Kit oder die pharmazeutische Packung eine Vielzahl getrennter Behälter umfasst, wobei mindestens einer der Behälter einen oder mehrere HCV-Serinprotease-Inhibitoren (alleine oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel) umfasst, mindestens ein anderer der Behälter ein oder mehrere Interferone oder Verbindungen enthält, die die Produktion eines Interferons herbeiführen, das Anti-HCV-Aktivität aufweist (alleine oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel), und gegebenenfalls, mindestens ein anderer der Behälter eine oder mehrere Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität enthält (alleine oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel), einschließlich immunmodulatorischer Verbindungen, wie immunstimulatorischer Zytokine, die antivirale Aktivität gegen HCV aufweisen.
  • Die Menge an HCV-Serinprotease-Inhibitor(en), Interferon(en) oder Anti-HCV-Verbindung(en) in einer der vorangehenden Anwendungen kann eine pharmazeutisch wirksame Menge, eine subklinische Anti-HCV wirksame Menge oder Kombinationen davon sein, solange die endgültige Kombination aus HCV-Serinprotease-Inhibitor(en), Interferon(en) oder Verbindungen, die die Produktion eines Interferons herbeiführen, das Anti-HCV-Aktivität aufweist, und/oder Anti-HCV-Verbindung(en) eine pharmazeutisch wirksame Menge an Verbindungen umfasst, die in der Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion bei einem Patienten wirksam ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die oben genannten und andere Aspekte, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende ausführliche Beschreibung in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen verständlicher, die alle nur der Veranschaulichung dienen und die vorliegende Erfindung nicht einschränken, wobei:
  • 1 die Inhibierung einer HCV-Replikon-RNA Ansammlung nach 48 Stunden Behandlung von Replikon enthaltenden Zellen mit Verbindung CU und Interferon-Alpha 2B, einzeln oder in Kombination, zeigt.
  • 2 graphisch die Isobologramm-Konkavität zeigt, die Verbindungen aufweisen, die in Kombination verwendet werden, die entsprechend den Synergie-Berechnungsmethoden von Greco, Park und Rustom ((1990) Application of a New Approach for the Quantitation of Drug Synergism to the Combination of cis-Diamminedichloroplatinum and 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine, Cancer Research, 50, 5318–5327) antagonistisch, additiv und synergistisch sind.
  • 3 das geometrische Verhältnis zwischen α und dem Krümmungsausmaß in dem Isobologramm zeigt. Ein hypothetisches Isobologramm beim E = 50% Wirkungswert ist mit einem geradlinigen Isobologramm dargestellt, das unter Additivität zu erwarten wäre. M ist der Schnittpunkt der Linie y = x mit dem hypothetischen Isobologramm. N ist der Schnittpunkt der Linie y = x mit dem geradlinigen Isobologramm. O ist der Ursprung (0/0). S gibt ein Maß für das Krümmungsausmaß in dem Isobologramm an, wobei S = ON/OM. ON ist der Abstand von O zu N und OM der Abstand von O zu M. Der Parameter α ist durch die Gleichung α = 4(S2 – S) auf S bezogen.
  • 4 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung CU und Interferon Alpha-2B (Schering-Plough) unter Verwendung von 6 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 1 zeigt.
  • 5 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung CU und Interferon Alpha-2A unter Verwendung von 6 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 2 zeigt.
  • 6 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung CU und Interferon Alpha-2A (Schering-Plough) unter Verwendung von 8 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 3 zeigt.
  • 7 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung CU und Interferon Alpha-2A unter Verwendung von 8 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 4 zeigt.
  • 8 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung CU und Schaf-Interferon tau unter Verwendung von 8 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 5 zeigt.
  • 9 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung EC und Interferon Alpha-2B (Schering-Plough) unter Verwendung von 8 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 6 zeigt.
  • 10 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung EC und Interferon Alpha-2A unter Verwendung von 8 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 7 zeigt.
  • 11 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung CU und Interferon Beta unter Verwendung von 8 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 8 zeigt.
  • 12 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination der Verbindung EP und Interferon Alpha-2B (Schering-Plough) unter Verwendung von 8 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 9 zeigt.
  • 13 die Isobologramm-Berechnungen unter Verwendung der Methode von Greco et al., supra, für die Kombination von Ribavirin und Interferon Alpha-2B (Schering-Plough) unter Verwendung von 8 Verdünnungen jeder Verbindung in Experiment 10 zeigt.
  • 14 die Inhibierung einer HCV-Replikon-RNA-Ansammlung zeigt, die durch Behandlung von Replikonzellen entweder mit (A) Ribavirin alleine oder (B) Interferon-Alpha-2B alleine verursacht wird. In beiden Feldern ist die gemessene Inhibierung wie auch die Inhibierung, die auf Zytotoxizität der Verbindungen korrigiert ist, dargestellt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Der Inhalt jedes hierin genannten Patentdokuments und anderer Referenzen wird hierin in seiner Vollständigkeit zum Zwecke der Bezugnahme zitiert.
  • Wie zuvor und in der gesamten Beschreibung der Erfindung verwendet, haben die folgenden Abkürzungen, falls nicht anders angegeben, die folgenden Bedeutungen:
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
  • Wie oben und in der gesamten Beschreibung der Erfindung verwendet, haben die folgenden Begriffe, falls nicht anders angegeben, die folgenden Bedeutungen:
    ”Säure-Bioisoster” bezeichnet eine Gruppe mit chemischen und physikalischen Ähnlichkeiten, die weitgehend ähnliche biologische Eigenschaften bei einer Carboxygruppe erzeugen (siehe Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism in Drug Design", 21, 283 (1986); Yun Hwahak Sekye, "Application of BioIsosterism To New Drug Design", 33, 576–579 (1993); Zhao Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds in Drug Design", 34–38 (1995); Graham, Theochem., "Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres" 343, 105–109 (1995)). Zu beispielhaften Bioisosteren zählen -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2-OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulpho, Phosphono, Alkylsulphonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulphonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulphonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl, wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydoxy-1-methylpyrazolyl und dergleichen.
  • ”Saure funktionelle Gruppe” bezeichnet einen Anteil, der einen sauren Wasserstoff trägt. Zu beispielhaften sauren funktionellen Gruppen zählen Carboxyl (-C(O)OH), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulpho, Phosphono, Alkylsulphonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulphonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulphonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-Oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl, wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydoxy-1-methylpyrazolyl, Imidazolyl, Mercapto und dergleichen, und ein geeignetes Hydroxy, wie ein aromatisches Hydroxy, z. B. Hydroxyphenyl.
  • ”Säureschutzgruppe” bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, von der in der Wissenschaft bekannt ist, dass sie einen sauren Wasserstoff einer Carboxylgruppe vor einer unerwünschten Reaktion während synthetischer Prozeduren schützt, z. B. die Säurefunktionalität blockiert oder schützt, während die Reaktionen, die andere funktionelle Stellen der Verbindung betreffen, ausgeführt werden, und selektiv entfernbar ist. Solche Säureschutzgruppen sind dem Fachmann allgemein bekannt, da sie weitgehend zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, wie in US Patent Nr. 3,840,556 und 3,719,667 beschrieben ist, deren Offenbarungen hierin zum Zwecke der Bezugnahme zitiert werden. Für geeignete Säureschutzgruppen siehe T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Eine Säureschutzgruppe enthält auch eine hydrierungslabile Säureschutzgruppe wie hierin definiert. Zu beispielhaften Säureschutzgruppen zählen Ester, wie substituiertes und nicht substituiertes C1-8 Niederalkyl, z. B. Methyl, Ethyl, t-Butyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, 2,2,2-Trichloroethyl und dergleichen, Tetrahydropyranyl, substituiertes und nicht substituiertes Phenylaklyl, wie Benzyl und substituierte Derivate davon, wie Alkoxybenzyl- oder Nitrobenzylgruppen und dergleichen, Cinnamyl, Dialkylaminoalkyl, z. B. Dimethylaminoethyl und dergleichen, Trimethylsilyl, substituierte und nicht substituierte Amide und Hydrazide, z. B. Amide und Hydrazide von N,N-Dimethylamin, 7-Nitroindol, Hydrazin, N-Phenylhydrazin und dergleichen, Acyloxyalkylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl oder Propionyloxymethyl und dergleichen, Aroyloxyalkyl, wie Benzoyloxyethyl und dergleichen, Alkoxycarbonylalkyl, wie Methoxycarbonylmethyl, Cyclohexyloxycarbonylmethyl und dergleichen, Alkoxycarbonyloxyalkyl, wie t-Butyloxycarbonyloxymethyl und dergleichen, Alkoxycarbonylaminoalkyl, wie t-Butyloxycarbonylaminomethyl und dergleichen, Alkylaminocarbonylaminoalkyl, wie Methylaminocarbonylaminomethyl und dergleichen, Acylaminoalkyl, wie Acetylaminomethyl und dergleichen, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, wie 4-Methylpiperazinylcarbonyloxymethyl und dergleichen, Dialkylaminocarbonylalkyl, wie Dimethylaminocarbonylmethyl und dergleichen, (5-(Niederalkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie (5-t-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen, und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen.
  • ”Säurelabile Aminschutzgruppe” bezeichnet eine Aminschutzgruppe, wie hierin definiert, die leicht durch Behandlung mit Säure entfernt werden kann, während sie gegenüber anderen Reagenzien relativ stabil bleibt. Eine bevorzugte säurelabile Aminschutzgruppe ist BOC.
  • ”Aliphatisch” bezeichnet Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl, wie hierin definiert.
  • ”Aliphatische(r) Gruppensubstituent(en)” bezeichnet Substituenten, die an eine aliphatische Gruppe, wie hierin definiert, angeheftet sind, einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder sein Thioxoanalog, Cyclylcarbonyl oder sein Thioxoanalog, Aroyl oder sein Thioxoanalog, Heteroaroyl oder sein Thioxoanalog, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halo, Nitro, Cyano, Carbon(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2-OH, -C(O)-CH2SH, -O(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulphonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulphonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulphonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-Cyclobuten-1,2-Dion, 3,5-Dioxo-10,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl, wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydoxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulphonyl, Cyclylsulphonyl, Arylsulphonyl, Heteroarylsulphonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl-alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H2C=), oxo (O=), Thioxo (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- oder Y3SO2NY1-, wobei R2 wie hierin definiert ist, Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind, und Y3 Alkyl, Cycloalkylaryl oder Heteroaryl ist, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- ist, eines von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, sein kann und das andere von Y1 und Y2 wie zuvor definiert ist, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- ist, Y1 und Y2 auch gemeinsam mit dem N-Atom genommen werden können, durch das Y1 und Y2 zur Bildung eines 4- und 7-gliedrigen Azaheterocyclyls oder Azaheterocyclenyls gebunden sind. Aliphatische saure/Amid-Schutzgruppensubstituenten sind Carbon(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulpho, Phosphono, Alkylsulphonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulphonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulphonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-Cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxodiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl, wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydoxy-1-Methylpyrazolyl und Y1Y2NCO-. Nichtsaure polare aliphatische Gruppensubstituenten sind Hydroxy, Oxo (O=), Thioxo (S=), Acyl oder sein Thioxoanalog, Cyclylcarbonyl oder sein Thioxoanalog, Aroyl oder sein Thioxoanalog, Heteroaroyl oder sein Thioxoanalog, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkylsulphonyl, Cyclylsulphonyl, Arylsulphonyl, Heteroarylsulphonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2-. Beispielhafte aliphatische Gruppen, die einen aliphatischen Gruppensubstituenten tragen, enthalten Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy, (Methoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy- oder Ethoxy-), Carbonyl(methyl oder -ethyl), Benzyloxycarbonyl, Pyridylmethyloxy-carbonylmethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, n-Butoxymethyl, Cyclopentylmethyloxyethyl, Phenoxypropyl, Phenoxyallyl, Trifluoromethyl, Cyclopropyl-methyl, Cyclopentylmethyl, Carboxy(methyl oder -ethyl), 2-Phenethenyl, Benzyloxy, 1- oder 2-Naphthyl-methoxy, 4-Pyridyl-methyloxy, Benzyloxyethyl, 3-Benzyloxyallyl, 4-Pyridylmethyl-oxyethyl, 4-Pyridylmethyl-oxyallyl, Benzyl-2-Phenethyl, Naphthylmethyl, Styryl, 4-Phenyl-1,3-pentadienyl, Phenylpropynyl, 3-Phenylbut-2-ynyl, Pyrid-3-ylacetylenyl und Chinolin-3-ylacetylenyl-, 4-Pyridyl-ethynyl, 4-Pyridylvinyl, Thienylethenyl, Pyridylethenyl, Imidazolyl-ethenyl, Pyrazinylethenyl, Pyridylpentenyl, Pyridylhexenyl und Pyridylheptenyl, Thienyl-methyl, Pyridylmethyl, Imidazolylmethyl, Pyrazinylmethyl, Tetrahydropyranylmethyl, Tetrahydropyranylmethyloxymethyl und dergleichen.
  • ”Acyl” bezeichnet eine H-CO- oder (aliphatische oder Cyclyl-)-CO-Gruppe, wobei die aliphatische Gruppe wie hierin beschrieben ist. Bevorzugte Acyle enthalten ein Niederalkyl. Beispielhafte Acylgruppen enthalten Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl, Palmitoyl, Acryloyl, Propynoyl, Cyclohexylcarbonyl und dergleichen.
  • ”Alkenoyl” bezeichnet eine Alkenyl-CO-Gruppe, wobei Alkenyl wie hierin definiert ist.
  • ”Alkenyl” bezeichnet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, und die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkenylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette; und insbesondere etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette geheftet sind. ”Niederalkenyl” bezeichnet etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Zu beispielhaften Alkenylgruppen zählen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl, Decenyl und dergleichen. ”Substituiertes Alkenyl” bezeichnet eine Alkenylgruppe wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”aliphatischen Gruppen-Substituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Zu beispielhaften aliphatischen Alkenylgruppen-Substituenten zählen Halo- oder Cycloalkylgruppen.
  • ”Alkenyloxy” bezeichnet eine Alkenyl-O-Gruppe, wobei die Alkenylgruppe wie hierin beschrieben ist. Zu beispielhaften Alkenyloxy-Gruppen zählen Allyloxy, 3-Butenyloxy und dergleichen.
  • ”Alkoxy” bezeichnet eine Alkyl-O-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Zu beispielhaften Alkoxygruppen zählen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, Heptoxy und dergleichen.
  • ”Alkoxycarbonyl” bezeichnet eine Alkyl-O-CO-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Zu beispielhaften Alkoxycarbonylgruppen zählen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl und dergleichen.
  • ”Alkyl” bezeichnet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen in der Kette, besonders bevorzugt Niederalkyl, wie hierin definiert. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette geheftet sind. ”Niederalkyl” bedeutet etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. ”Substituiertes Alkyl” bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren aliphatischen Gruppen-Substituenten substituiert ist (vorzugsweise 1 bis 3), die gleich oder verschieden sein können, und wie hierin definiert sind.
  • ”Alkylsulfinyl” bezeichnet eine Alkyl-SO-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie oben definiert ist. Bevorzugte Gruppen sind jene, in welchen die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
  • ”Alkylsulfonyl” bezeichnet eine Alkyl-SO2-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie oben definiert ist. Bevorzugte Gruppen sind jene, in welchen die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
  • ”Alkylsulphonylcarbamoyl” bezeichnet eine Alkyl-SO2-NH-C(=O)-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulphonylcarbamoylgruppen sind jene, in welchen die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
  • ”Alkylthio” bezeichnet eine Alykl-S-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Zu beispielhaften Alkylthiogruppen zählen Methylthio, Ethylthio, i-Propylthio und Heptylthio.
  • ”Alkynyl” bezeichnet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält, und die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkynylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette; und insbesondere etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkynylkette geheftet sind. ”Niederalkynyl” bezeichnet etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Die Alkynylgruppe kann durch ein oder mehrere Halo substituiert sein. Zu beispielhaften Alkynylgruppen zählen Ethynyl, Propynyl, n-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Methylbutynyl, n-Pentynyl, Heptynyl, Octynyl, Decynyl und dergleichen. ”Substituiertes Alkynyl” bezeichnet Alkynyl wie oben definiert, das mit einem oder mehreren ”aliphatischen Gruppen-Substituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind.
  • ”Aminschutzgruppe” bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, von der in der Wissenschaft bekannt ist, dass sie einen Stickstoffanteil einer Amin- oder Amidgruppe vor einer unerwünschten Reaktion während synthetischer Prozeduren schützt und selektiv entfernbar ist. In der Wissenschaft ist gut bekannt, dass die Verwendung von Amin/Amidschutzgruppen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während einer synthetischen Prozedur schützt und es sind viele solche Schutzgruppen bekannt, zum Beispiel T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1991), das hierin zum Zwecke der Bezugnahme zitiert wird. Eine Amin/Amidschutzgruppe enthält auch eine ”säurelabile Amin/Amidschutzgruppe” und eine ”hydrierungslabile Amin/Amidschutzgruppen”. Beispielhafte Amin/Amidschutzgruppen sind Acyl, einschließlich Formyl, Acetyl, Chloroacetyl, Trichloroacetyl, o-Nitrophenylacetyl, o-Nitrophenoxy-acetyl, Trifluoroacetyl, Acetoacetyl, 4-Chlorobutyryl, Isobutyryl, o-Nitrocinnainoyl, Picolinoyl, Acylisothiocyanat, Aminocaproyl, Benzoyl und dergleichen, und Acyloxy, einschließlich Methoxy-carbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxy-carbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl (BOC), 1,1-Dimethylpropynyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichloro-benzyloxycarbonyl und dergleichen.
  • ”Amidschutzgruppe” bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, von der in der Wissenschaft bekannt ist, dass sie einen Stickstoffanteil einer Amidgruppe vor einer unerwünschten Reaktion während synthetischer Prozeduren schützt und nach ihrer Umsetzung in das Amin selektiv entfernbar ist. In der Wissenschaft ist gut bekannt, dass die Verwendung von Amidschutzgruppen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während einer synthetischen Prozedur schützt und es sind viele solche Schutzgruppen bekannt, zum Beispiel T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1991), das hierin zum Zwecke der Bezugnahme zitiert wird. Amidschutzgruppe schließt auch ”säurelabile Amidschutzgruppe” und ”hydrierungslabile Amidschutzgruppe” ein. Beispielhafte Amidschutzgruppen sind o-Nitrocinnamoyl, Picolinoyl, Aminocaproyl, Benzoyl und dergleichen, und Acyloxy, einschließlich Methoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxy-carbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl (BOC), 1,1-Dimethyl-propynyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichloro-benzyloxycarbonyl und dergleichen.
  • ”Aminosäure” bezeichnet eine Aminosäure, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus natürlichen und unnatürlichen Aminosäuren, wie hierin definiert. Aminosäure bedeutet auch, dass sie Aminosäuren mit L- oder D-Stereochemie am α-Kohlenstoff enthalten. Bevorzugte Aminosäuren sind jene, die eine α-Aminogruppe enthalten. Die Aminosäuren können neutral, positiv oder negativ sein, abhängig von den Substituenten in der Seitenkette. ”Neutrale Aminosäure” bezeichnet eine Aminosäure, die ungeladene Seitenketten-Substituenten enthält. Beispielhafte neutrale Aminosäuren enthalten Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin, Glycin, Serin, Threonin und Cystein. ”Positive Aminosäure” bezeichnet eine Aminosäure, in der die Seitenkettensubstituenten bei physiologischem pH positiv geladen sind. Beispielhafte positive Aminosäuren schließen Lysin, Arginin und Histidin ein. ”Negative Aminosäure” bezeichnet eine Aminosäure, in der die Seitenkettensubstituenten bei physiologischem pH eine negative Ladung tragen. Beispielhafte negative Aminosäuren schließen Asparaginsäure und Glutaminsäure ein. Bevorzugte Aminosäuren sind α-Aminosäuren. Beispielhafte neutrale Aminosäuren sind Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin, Glycin, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Histidin, Asparaginsäure und Glutaminsäure. ”Unnatürliche Aminosäure” bezeichnet eine Aminosäure, für die es kein Nukleinsäurekodon gibt. Beispielhafte unnatürliche Aminosäuren schließen zum Beispiel die D-Isomere der natürlichen α-Aminosäuren, wie oben angegeben ein; Aib (Aminobuttersäure), βAib (3-Amino-isobuttersäure), Nva (Norvalin), β-Ala, Aad (2-Aminoadipinsäure), βAad (3-Aminoadipinsäure), Abu (2-Aminobuttersäure), Gaba (γ-Aminobuttersäure), Acp (6-Aminocapronsäure), Dbu (2,4-Diaminobuttersäure), α-Aminopimelinsäure, TMSA (Trimethylsilyl-Ala), Alle (Allo-Isoleucin), Nle (Norleucin), tert-Leu, Cit (Citrullin), Orn, Dpm (2,2'-Diaminopimelinsäure), Dpr (2,3-Diaminopropionsäure), α- oder β-Nal, Cha (Cyclohexyl-Ala), Hydroxyprolin, Sar (Sarcosin), und dergleichen; cyclische Aminosäuren; Na-alkylierte Aminosäuren, wie MeGly.
  • (Na-Methylglycin), EtGly (Na-Ethylglycin) und EtAsn (Na-Ethylasparagin); und Aminosäuren, in welchen der α-Kohlenstoff zwei Seitenkettensubstituenten trägt. Die Namen von natürlichen und unnatürlichen Aminosäuren und Resten davon, die hierin verwendet werden, folgen den Namenkonventionen, die von der IUPAC Commission an the Nomenclature of Organic Chemistry und der IUPAC-IUB Commission an Biochemical Nomenclature vorgeschlagen wurden, wie in "Nomenclature of a-Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), (1975) angeführt. In dem Ausmaß, wie die Namen und Abkürzungen von Aminosäuren und Resten davon, die in dieser Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen verwendet werden, sich von diesen angeführten unterscheiden, werden andere Namen und Abkürzungen erklärt.
  • ”Aminosäureschutzgruppe” bezeichnet eine Gruppe, die einen Säure- oder Aminanteil der Aminosäure oder einen anderen reaktionsfähigen Anteil an der Seitenkette einer Aminosäure schützt, z. B. Hydroxy oder Thio. Für Beispiele von ”entsprechenden geschützten Derivaten” von Aminosäureseitenketten, siehe T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Schutzgruppen für eine Säuregruppe in einer Aminosäure sind hierin beschrieben, zum Beispiel in den Abschnitten ”saure funktionelle Gruppe” und ”hydrierungslabile Säureschutzgruppe. Schutzgruppen für eine Amingruppe in einer Aminosäure sind hierin zum Beispiel in den Abschnitten ”Aminschutzgruppe”, ”säurelabile Aminschutzgruppe” und ”hydrierungslabile Aminschutzgruppe” beschrieben.
  • ”Aminosäurerest” bezeichnet die einzelnen Aminosäureneinheiten, die in die Verbindung der Erfindung eingearbeitet sind.
  • ”Aminosäurenseitenkette” bezeichnet den Substituenten, der an dem Kohlenstoff zwischen den Amino- und Carboxygruppen in α-Aminosäuren gefunden wird. Beispielhafte Aminosäurenseitenketten schließen Isopropyl, Methyl und Carboxymethyl für Valin, Alanin beziehungsweise Asparaginsäure ein.
  • ”Aminosäureäquivalent” bezeichnet eine Aminosäure, die für eine andere Aminosäure in den Peptiden gemäß der Erfindung substituiert sein kann, ohne nennenswerten Funktionsverlust. Bei der Durchführung solcher Änderungen werden Substitutionen ähnlicher Aminosäuren auf der Basis einer relativen Ähnlichkeit von Seitenkettensubstituenten, zum Beispiel bezüglich Größe, Ladung, Hydrophilität, Hydropathizität und Hydrophobizität, wie hierin beschrieben vorgenommen.
  • ”Aromatische Gruppe” bezeichnet Aryl oder Heteroaryl, wie hierin definiert. Beispielhafte aromatische Gruppen schließen Phenyl, halo-substituiertes Phenyl, Azaheteroaryl und dergleichen ein.
  • ”Aroyl” bezeichnet eine Aryl-CO-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Aroylgruppen schließen Benzoyl, 1- und 2-Naphthoyl und dergleichen ein.
  • ”Aryl” bezeichnet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem von etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. In Aryl einbegriffen sind fusioniertes Arylcycloalkenyl, fusioniertes Arylcycloalkyl, fusioniertes Arylheterocyclenyl und fusioniertes Arylheterocyclyl, wie hierin definiert, wenn durch deren Arylanteil gebunden. Das Aryl ist gegebenenfalls mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” substituiert, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl oder Naphthyl, oder Phenyl substituierte oder Naphthyl substituierte ein. ”Substituiertes Aryl” bezeichnet eine Arylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert sein kann, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind.
  • ”Aryldiazo” bezeichnet eine Aryl-diazogruppe, wobei die Aryl- und Diazogruppen wie hierin definiert sind.
  • ”Arylen” bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte 1,2-, 1,3-, 1,4-bivalente Arylgruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Arylengruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Naphthylen und Indanylen ein. Ein besonderes Arylen ist gegebenenfalls substituiertes Phenylen.
  • ”Substituiertes Arylen” bezeichnet eine Arylengruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind.
  • ”Aryloxy” bezeichnet eine Aryl-O-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Aryloxygruppen schließen Phenoxy und 2-Naphthyloxy ein.
  • ”Aryloxycarbonyl” bezeichnet eine Aryl-O-CO-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen enthalten Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl.
  • ”Arylsulfonyl” bezeichnet eine Aryl-SO2-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist.
  • ”Arylsulphonylcarbamoyl” bezeichnet eine Aryl-SO2-NH-C(=O)-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Eine beispielhafte Arylsulphonylcarbamoylgruppe ist Phenylsulphonylcarbamoyl.
  • ”Arylsulfinyl” bezeichnet eine Aryl-SO-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist.
  • ”Arylthio” bezeichnet eine Aryl-S-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Arylthiogruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein.
  • ”Basisches Stickstoffatom” bezeichnet ein sp2- oder sp3-hybridisiertes Stickstoffatom mit einem nicht gebundenen Paar an Elektronen, das imstande ist, protoniert zu werden. Beispielhafte basische Stickstoffatome schließen gegebenenfalls substituierte Imino-, gegebenenfalls substituierte Amino- und gegebenenfalls substituierte Amidinogruppen ein.
  • ”Carboxy” bezeichnet eine HO(O)C-(Carbonsäure)gruppe.
  • ”Kopplungsmittel” bezeichnet eine Verbindung, die mit dem Hydroxylanteil eines Carboxyanteils reagiert, wodurch dieser für eine nukleophile Attacke anfällig wird. Beispielhafte Kopplungsmittel schließen DIC, EDCI, DCC und dergleichen ein.
  • ”Cycloalkenyl” bezeichnet ein nicht aromatisches, mono- oder multicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, und das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Cycloalkenyl umfasst fusioniertes Arylcycloalkenyl und fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl, wie hierin definiert, wenn durch seinen Cycloalkenylanteil gebunden. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome, und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als ”nieder” bezeichnet. ”Substituiertes Cycloalkenyl” bezeichnet eine Cycloalkenylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Beispielhaftes monocyclisches Cycloalkenyl enthält Cyclopentyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und dergleichen. Ein beispielhaftes multicyclisches Cycloalkenyl ist Norbornylenyl.
  • ”Cycloalkyl” bezeichnet ein nicht aromatisches, mono- oder multicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome, und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als ”nieder” bezeichnet. Cycloalkyl umfasst fusioniertes Arylcycloalkyl und fusioniertes Heteroarylcycloalkyl, wie hierin definiert, wenn durch seinen Cycloalkylanteil gebunden. ”Substituiertes Cycloalkyl” bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Beispielhaftes monocyclisches Cycloalkyl schließt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopeptyl und dergleichen ein.
  • Beispielhaftes multicyclisches Cycloalkyl schließt 1-Decalin, Norbornyl, Adamant-(1- oder 2-)yl, und dergleichen ein.
  • ”Cycloalkylen” bezeichnet eine bivalente Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, mit etwa 4 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Ringgrößen von Cycloalkylen enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome, und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als ”nieder” bezeichnet. Die Bindungspunkte auf der Cycloalkylengruppe enthalten 1,1-, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Bindungsmuster, und das stereochemische Verhältnis der Bindungspunkte ist, falls zutreffend, entweder cis oder trans. Beispielhafte Cycloalkylengruppen schließen (1,1-, 1,2- oder 1,3-)Cyclohexylen und (1,1- oder 1,2-)Cyclopentylen ein. ”Substituiertes Cycloalkylen” bezeichnet eine Cycloalkylengruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind.
  • ”Cyclisch” oder ”Cyclyl” bezeichnet Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl oder Heterocyclenyl, wie hierin definiert. Der Begriff ”nieder” wie in Verbindung mit dem Betriff cyclisch verwendet, ist derselbe, wie hierin bezüglich des Cycloalkyls, Cycloalkenyls, Heterocyclyls oder Heterocyclenyls angeführt.
  • ”Cyclyloxy” bezeichnet eine Cyclyl-O-Gruppe, wobei die Cyclylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Cycloalkoxygruppen schließen Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Chinuclidyloxy, Pentamethylensulfidoxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrothiophenyloxy, Pyrrolidinyloxy, Tetrahydrofuranyloxy oder 7-Oxabicyclo [2.2.1] heptanyloxy, Hydroxytetrahydropyranyloxy, Hydroxyl-7-oxabicyclo [2.2.1] heptanyloxy und dergleichen ein.
  • ”Cyclylsulfinyl” bezeichnet eine Cyclyl-S(O)-Gruppe, wobei die Cyclylgruppe wie hierin beschrieben ist.
  • ”Cyclylsulfonyl” bezeichnet eine Cyclyl-S(O)2-Gruppe, wobei die Cyclylgruppe wie hierin beschrieben ist.
  • ”Cyclylthio” bezeichnet eine Cyclyl-S-Gruppe, wobei die Cyclylgruppe wie hierin beschrieben ist.
  • ”Diazo” bezeichnet ein bivalentes -N=N-Radikal.
  • ”Verdrängbarer Anteil” bezeichnet eine Gruppe, die, wenn sie mit L, wie hierin definiert, verbunden ist, durch eine nukleophile Attacke durch einen mono- oder disubstituierten Aminanteil in Gegenwart oder Abwesenheit eines Agens, das diese Attacke erleichtert, z. B. ein Kopplungsmittel, verdrängt wird. Beispielhafte verdrängbare Anteile schließen Hydroxy, aliphatisches Oxy, Halo, N-Oxysuccinimid, Acyloxy und dergleichen ein.
  • ”Wirksame Menge” ist eine Menge einer Verbindung/Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die zur Schaffung der gewünschten therapeutischen Wirkung wirksam ist.
  • ”Fusioniertes Acylcycloalkenyl” bezeichnet ein fusioniertes Aryl und Cycloalkenyl, wie hierin definiert.
  • Bevorzugte fusionierte Acrylcycloalkenyle sind jene, in welchen deren Aryl Phenyl ist und das Cycloalkenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Arylcycloalkenyl als Variable kann durch jedes Atom seines Ringsystems gebunden sein, das dazu imstande ist. ”Substituiertes fusioniertes Arylcycloalkenyl” bezeichnet eine fusionierte Arylcycloalkenylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Beispielhaftes fusioniertes Arylcycloalkenyl schließt 1,2-Dihydronaphthylen, Inden und dergleichen ein.
  • ”Fusioniertes Arylcycloalkyl” bezeichnet ein fusioniertes Aryl und Cycloalkyl, wie hierin definiert. Bevorzugte fusionierte Arylcycloalkyle sind jene, bei welchen deren Aryl Phenyl ist und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Arylcycloalkyl als Variable kann durch jedes Atom seines Ringsystems gebunden sein, das dazu imstande ist. ”Substituiertes fusioniertes Arylcycloalkyl” bezeichnet eine fusionierte Arylcycloalkylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Beispielhaftes fusioniertes Arylcycloalkyl schließt 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylen und dergleichen ein.
  • ”Fusioniertes Arylheterocyclenyl” bezeichnet ein fusioniertes Aryl und Heterocyclenyl, wie hierin definiert. Bevorzugte fusionierte Arylheterocyclenyle sind jene, in welchen deren Aryl Phenyl ist und das Heterocyclenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Arylheterocyclenyl als Variable kann durch jedes Atom seines Ringsystems gebunden sein, das dazu imstande ist. Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heterocyclenylanteil des fusionierten Arylheterocyclenyls definiert, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. ”Substituiertes fusioniertes Arylheterocyclenyl” bezeichnet eine fusionierte Arylheterocyclenylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Das Stickstoffatom eines fusionierten Arylheterocyclenyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenylanteils des fusionierten Arylheterocyclenyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhaftes fusioniertes Arylheterocyclenyl schließt 3H-Indolinyl, 1H-2-Oxochinolyl, 2H-1-Oxoisochinolyl, 1,2-Di-hydrochinolinyl, 3,4-Dihydrochinolinyl, 1,2-Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydroisochinolinyl und dergleichen ein.
  • ”Fusioniertes Arylheterocyclyl” bezeichnet ein fusioniertes Aryl und Heterocyclyl, wie hierin definiert. Bevorzugte fusionierte Arylheterocyclyle sind jene, in welchen deren Aryl Phenyl ist und das Heterocyclyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Arylheterocyclyl als Variable kann durch jedes Atom seines Ringsystems gebunden sein, das dazu imstande ist.
  • Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heterocyclylanteil des fusionierten Arylheterocyclyls definiert, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. ”Substituiertes fusioniertes Arylheterocyclyl” bezeichnet eine fusionierte Arylheterocyclylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Das Stickstoffatom eines fusionierten Arylheterocyclyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclylanteils des fusionierten Arylheterocyclyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhafte fusionierte Arylheterocyclyl-Ringsysteme schließen Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1H-2,3-Dihydroisoindol-2-yl, 2,3-Dihydrobenz[f]isoindol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[g]-isochinolin-2-yl und dergleichen ein.
  • ”Fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl” bezeichnet ein fusioniertes Heteroaryl und Cycloalkenyl, wie hierin definiert. Bevorzugte fusionierte Heteroarylcycloalkenyle sind jene, bei welchen deren Heteroaryl Phenyl ist und das Cycloalkenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl als Variable kann durch jedes Atom seines Ringsystems gebunden sein, das dazu imstande ist. Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heteroarylanteil des fusionierten Heteroarylcycloalkenyls definiert, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. ”Substituiertes fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl” bezeichnet eine fusionierte Heteroarylcycloalkenylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 30) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Das Stickstoffatom eines fusionierten Heteroarylcycloalkenyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoffatom des Heteroarylanteils des fusionierten Heteroarylcycloalkenyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Beispielhaftes fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl schließt 5,6-Dihydrochinolyl, 5,6-Dihydroisochinolyl, 5,6-Dihydrochinoxalinyl, 5,6-Dihydrochinazolinyl, 4,5-Dihydro-1H-bezimidazolyl, 4,5-Dihydrobenzoxazolyl und dergleichen ein.
  • ”Fusioniertes Heteroarylcycloalkyl” bezeichnet ein fusioniertes Heteroaryl und Cycloalkyl, wie hierin definiert. Bevorzugte fusionierte Heteroarylcycloalkyle sind jene, bei welchen das Heteroaryl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Heteroarylcycloalkyl als Variable kann durch jedes Atom seines Ringsystems gebunden sein, das dazu imstande ist. Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heteroarylanteil des fusionierten Heteroarylcycloalkyls definiert, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. ”Substituiertes fusioniertes Heteroarylcycloalkyl” bezeichnet eine fusionierte Heteroarylcycloalkylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Das Stickstoffatom eines fusionierten Heteroarylcycloalkyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoffatom des Heteroarylanteils des fusionierten Heteroarylcycloalkyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Beispielhaftes fusioniertes Heteroarylcycloalkyl schließt 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetra-hydroisochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzoxazolyl, 1H-4-Oxa-1,5-diazanaphthalin-2-onyl, 1,3-Dihydroimidizol-[4,5]pyridin-2-onyl und dergleichen ein.
  • ”Fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl” bezeichnet ein fusioniertes Heteroaryl und Heterocyclenyl, wie hierin definiert. Bevorzugte fusionierte Heteroarylheterocyclenyle sind jene, bei welchen das Heteroaryl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und das Heterocyclenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl als Variable kann durch jedes Atom seines Ringsystems gebunden sein, das dazu imstande ist. Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heteroaryl- oder Heterocyclenylanteil des fusionierten Heteroarylheterocyclenyls definiert, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. ”Substituiertes fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl” bezeichnet eine fusionierte Heteroarylheterocyclenylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Das Stickstoffatom eines fusionierten Heteroarylazaheterocyclenyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroarylanteils des fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein.
  • Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroaryl- oder Heterocyclylanteils des fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhaftes fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl schließt 7,8-Dihydro[1,7]naphthyridinyl, 1,2-Dihydro[2,7]naphthyridinyl, 6,7-Dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl], 1,2-Dihydro-1,5-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,6-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,7-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,8-naphthyridinyl, 1,2-dihydro-2,6-naphthyridinyl und dergleichen ein.
  • ”Fusioniertes Heteroarylheterocyclyl” bezeichnet ein fusioniertes Heteroaryl und Heterocyclyl, wie hierin definiert. Bevorzugte fusionierte Heteroarylheterocyclyle sind jene, bei welchen das Heteroaryl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und das Heterocyclyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Heteroarylheterocyclyl als Variable kann durch jedes Atom seines Ringsystems gebunden sein, das dazu imstande ist. Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heteroaryl- oder Heterocyclylanteil des fusionierten Heteroarylheterocyclyls definiert, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. ”Substituiertes fusioniertes Heteroarylheterocyclyl” bezeichnet eine fusionierte Heteroarylheterocyclylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Das Stickstoffatom eines fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroarylanteils des fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroaryl- oder Heterocyclylanteils des fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhaftes fusioniertes Heteroarylheterocyclyl schließt 2,3-Dihydro-1H-pyrrol[3,4-b]chinolin-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[b][1,7]naphthyridin-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[b][1,6]naphthyridin-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b]indol-2-yl, 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl, 1H-2,3,4,5-Tetra-hydroazepino[4,3-b]indol-3-yl, 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,7]naphthyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[2,7]naphthyridyl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl, 3,4-Dihydro-2H-1-oxa[4,6]diazanaphthalenyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl, 6,7-Dihydro[5,8]diazanaphthalenyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]-naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,6]-naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,7]-naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,8]-naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[2,6]-naphthyridinyl und dergleichen ein.
  • ”Halo” bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
  • ”Heteroaroyl” bezeichnet eine Heteroaryl-CO-Gruppe, wobei die Heteroaroylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Heteroaroylgruppen enthalten Thiopenoyl, Nicotinoyl, Pyrrol-2-ylcarbonyl, 1- und 2-Naphthoyl-, Pyridinoyl und dergleichen.
  • ”Heteroaryl” bezeichnet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem von etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem ein beziehungsweise mehrere Heteroelement(e) ist (sind), nicht Kohlenstoff, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Vorzugsweise enthält das Ringsystem 1 bis 3 Heteroatome. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Heteroaryl umfasst fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl, fusioniertes Heteroarylcycloalkyl, fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl und fusioniertes Heteroarylheterocyclyl, wie hierin definiert, wenn es durch seinen Heteroarylanteil gebunden ist. ”Substituiertes Heteroaryl” bezeichnet eine Heteroarylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehr ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heteroryl definiert, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Ein Stickstoffatom eines Heteroaryls kann ein basisches Stickstoffatom sein und kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Beispielhafte Heteroaryl- und substituierte Heteroarylgruppen schließen Pyrazinyl, Thienyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrollyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Thienopyridyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Benzoazaindolyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzthiazolyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Isoxazolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl und dergleichen ein. Eine bevorzugte Heteroarylgruppe ist Pyrazinyl.
  • ”Heteroaryldiazo” bezeichnet eine Heteroaryl-azo-Gruppe, wobei die Heteroaryl- und Azo-Gruppe wie hierin definiert ist.
  • ”Heteroarylidyl” bezeichnet ein bivalentes Radikal, das von einem Heteroaryl abgeleitet ist, wobei das Heteroaryl wie hierin beschrieben ist. Ein beispielhaftes Heteroaryldiyl-Radikal ist gegebenenfalls substituiertes Pyridindiyl.
  • ”Heteroarylsulphonylcarbamoyl” bezeichnet eine Heteroaryl-SO2-NH-C(=O)-Gruppe, wobei die Heteroarylgruppe wie hierin beschrieben ist.
  • ”Heterocyclenyl” bezeichnet ein nicht aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem ein beziehungsweise mehrere Heteroelement(e) ist (sind), nicht Kohlenstoff, zum Beispiel Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, und das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Stickstoff Doppelbindung enthält. Vorzugsweise enthält der Ring 1 bis 3 Heteroatome. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome; und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als ”nieder” bezeichnet. Heterocyclenyl umfasst fusioniertes Arylheterocyclenyl und fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl, wie hierin definiert, wenn es durch seinen Heterocyclenylanteil gebunden ist. Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heterocyclenyl definiert, dass mindestens ein Stickstoff, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. ”Substituiertes Heterocyclenyl” bezeichnet eine Heterocyclenylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein können, und wie hierin definiert ist/sind. Das Stickstoffatom eines Heterocyclenyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhafte monocyclische Azaheterocyclenylgruppen schließen 1,2,3,4-Tetrahydrohydropyridin, 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl und dergleichen ein. Beispielhafte Oxaheterocyclenylgruppen schließen 3,4-Dihydro-2H-pyran, Dihydrofuranyl und Fluorodihydrofuranyl ein. Eine beispielhafte multicyclische Oxaheterocyclenylgruppe ist 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl. Beispielhafte monocyclische Thiaheterocyclenylringe enthalten Dihydrothiophenyl und Dihydrothiopyranyl.
  • ”Heterocyclyl” bezeichnet ein nicht aromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem ein beziehungsweise mehrere Heteroelement(e) ist (sind), nicht Kohlenstoff, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Vorzugsweise enthält das Ringsystem 1 bis 3 Heteroatome. Bevorzugte Ringgrößen von Ringen des Ringsystems enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome; und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als ”nieder” bezeichnet. Heterocyclyl umfasst fusioniertes Arylheterocyclyl und fusioniertes Heteroarylheterocyclyl, wie hierin definiert, wenn es durch seinen Heterocyclylanteil gebunden ist. Die Bezeichnung aza, oxa oder thia als Präfix vor dem Heterocyclyl definiert, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. ”Substituiertes Heterocyclyl” bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. Das Stickstoffatom eines Heterocyclyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclyls kann auch gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhafte monocyclische Heterocyclylringe schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein.
    Figure 00530001
    als substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl ist direkt oder durch einen Linker durch mindestens einen Substituenten substituiert, der eine aromatische Gruppe ist, umfasst oder durch diese substituiert ist, wie hierin definiert; zum Beispiel Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aroyl oder sein Thioxoanalog, Heteroaroyl oder sein Thioxoanalog, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Arylthio, Heteroarylthio, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2, wobei mindestens eines von Y1 und Y2 ein Aryl- oder Heteroarylanteil ist, diesen umfasst oder durch diesen substituiert ist. Bevorzugte Linker schließen -C(O)-, -OC(O)-, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, -O-, -S-, -C(O)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-NR80-, wobei R80 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl ist, ein. Besonders bevorzugte Linker sind -C(O) und -OC(O)-. ”Substituiertes multicyclisches Azaheterocylcyl” bezeichnet eine multicyclische Azaheterocyclylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind. ”Substituiertes multicyclisches Azaheterocylenyl” bezeichnet eine multicyclische Azaheterocyclenylgruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind.
  • ”Heterocyclylen” bezeichnet eine bivalente Heterocyclylgruppe, wie hierin definiert, von etwa 4 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Ringgrößen des Heterocyclylens enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome; und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als ”nieder” bezeichnet. Die Bindungspunkte der Cycloalkylengruppe enthalten 1,1-, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Bindungsmuster, und das stereochemische Verhältnis der Bindungspunkte ist, falls zutreffend, entweder cis oder trans. Beispielhafte Heterocyclylengruppen schließen (1,1-, 1,2- oder 1,3-)Piperidinylen und (1,1- oder 1,2-)Tetrahydrofuranylen ein. ”Substituiertes Heterocyclylen” bezeichnet eine Heterocyclylengruppe, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren ”Ringgruppensubstituenten” (vorzugsweise 1 bis 3) substituiert ist, der/die derselbe oder ein anderer sein kann/können, und wie hierin definiert ist/sind.
  • ”Hydrat” bezeichnet ein Solvat, wobei das oder die Lösemittelmolekül(e) H2O ist (sind).
  • ”Hydrierungslabile Aminschutzgruppe” bezeichnet eine Aminschutzgruppe, wie hierin definiert, die leicht durch Hydrierung entfernt wird, während sie gegenüber anderen Reagenzien relativ stabil bleibt. Eine bevorzugte hydrierungslabile Aminschutzgruppe ist Cbz.
  • ”Hydrierungslabile Säureschutzgruppe” bezeichnet eine Säureschutzgruppe, wie hierin definiert, die leicht durch Hydrierung entfernt wird, während sie gegenüber anderen Reagenzien relativ stabil bleibt. Eine bevorzugte hydrierungslabile Säureschutzgruppe ist Benzyl.
  • ”Hygroskopizität” bedeutet Sorption, was eine erworbene Wassermenge oder einen erworbenen Wasserzustand impliziert, die/der ausreichend ist, um die physikalischen oder chemischen Eigenschaften der Substanz zu beeinflussen (Hrg. J. Swarbrick und J. C. Boylan, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 10, 33).
  • ”Iminisches Glycinimidderivat” bezeichnet eine iminische Schiff-Base eines Glycins, die in der Synthese von α-Aminosäuren, sowohl natürlichen wie auch unnatürlichen, nützlich ist. Die iminische Esterfunktionalität kann ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, die bei der Stereoinduktion während des Bindungsbildungsprozesses hilfreich sein können. Zusätzlich können diese iminischen Glycinimidderivate auf polymeren Träger eingearbeitet sein, um eine kombinatorische Synthese zu erleichtern. Iminische Glycinimidderivate können durch Kondensieren eines Glycinesters mit dem geeigneten Keton in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt werden. Die Reaktion wird durch die Entfernung von Wasser erleichtert. Iminische Glycinimidderivate sind in der Technik zur Verwendung in synthetischen Michael-Additionsprozeduren allgemein bekannt, wie zum Beispiel von Guillena, G., et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 7310–7322, offenbart, das hierin zum Zwecke der Bezugnahme zitiert wird. Besondere Beispiele iminischer Glycinimidderivate gemäß der Erfindung enthalten eines ausgewählt aus
    Figure 00560001
    der Formelgruppe
    Figure 00560002
    wobei
    M* ein Übergangsmetall ist, vorzugsweise CU, insbesondere CUII;
    R14 CO2R16, -CN,
    Figure 00570001
    oder -CONR15R15 ist;
    R15 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe ist;
    R16 eine Säureschutzgruppe, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe ist;
    R17 gegebenenfalls substituiertes Aryl; eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe;
    Figure 00580001
    R18 Wasserstoff, Alkyl oder Alkylthio; oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist;
    R17 und R18 gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an den R17 und R18 angeheftet sind,
    Figure 00580002
    und
    Figure 00590001
    eine Festphase ist.
  • ”Iminisches Glycinimidderivat-Addukt” bezeichnet die resultierende Verbindung, wobei ein α-Wasserstoff an dem Stickstoff- und Carbonylanteil des Schiff-Basenteils entfernt und zur Bildung einer Anheftung für die Bindungsbildung verwendet wird. Besondere Beispiele von iminischen Glycinimidderivat-Addukten gemäß der Erfindung enthalten eines, das aus folgender Formelgruppe ausgewählt ist
    Figure 00590002
    wobei:
    R14, R17 und R18 wie in der vorliegenden Definition des iminischen Glycinimidderivats beschrieben definiert sind.
  • ”N-Oxysuccinimid” bezeichnet einen Anteil der folgenden Struktur
    Figure 00600001
  • ”N-Oxid” bezeichnet einen Anteil der folgenden Struktur
    Figure 00600002
  • ”Patient” umfasst sowohl Menschen wie auch andere Säugetiere.
  • ”Peptidomimetikum” bezeichnet ein Polymer, das Aminosäurereste umfasst, die durch Amidbindungen verbunden sind.
  • ”Pharmazeutisch verträgliche Ester” bezieht sich auf Ester, die in vivo hydrolysieren und schließen jene ein, die leicht im menschlichen Körper zerfallen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zurückzulassen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel jene ein, die von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren abgeleitet sind, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, wobei jeder Alykl- oder Alkenylanteil vorteilhafterweise mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhafte Ester schließen Formate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate, Ethylsuccinate und dergleichen ein.
  • ”Pharmazeutisch verträgliche Prodrugs”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf jene Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Rahmen eines gesunden medizinischen Urteils zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne unangemessener Toxizität, Reizung, allergischer Reaktion und dergleichen geeignet sind, ein vernünftiges Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweisen und für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, wie auch die Zwitterionenformen, wenn möglich, der Verbindungen der Erfindung. Der Begriff ”Prodrug” bezieht sich auf Verbindungen, die rasch in vivo umgesetzt werden, um die Stammverbindung der oben genannten Formel zu erhalten, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Funktionelle Gruppen, die rasch durch metabolische Aufspaltung umgesetzt werden können, bilden in vivo eine Klasse von Gruppen, die mit der Carboxylgruppe der Verbindungen dieser Erfindung reaktionsfähig ist. Sie umfassen, ohne aber auf solche Gruppen beschränkt zu sein, Alkanoyl (wie Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und dergleichen), nicht substituiertes und substituiertes Aroyl (wie Benzoyl und substituiertes Benzoyl), Alkoxycarbonyl (wie Ethoxycarbonyl), Trialkylsilyl (wie Trimethyl- und Triethysilyl), Monoester, die mit Dicarbonsäuren (wie Succinyl) gebildet sind, und dergleichen. Aufgrund der Leichtigkeit, mit der die metabolisch aufspaltbaren Gruppen der Verbindungen dieser Erfindung in vivo gespalten werden, wirken die Verbindungen, die solche Gruppen tragen, als Prodrugs. Die Verbindungen, die die metabolisch aufspaltbaren Gruppen tragen, haben den Vorteil, dass sie eine verbesserte biologische Verfügbarkeit infolge einer verstärkten Löslichkeit und/oder Absorptionsrate aufweisen können, die der Stammverbindung aufgrund des Vorhandenseins der metabolisch aufspaltbaren Gruppe verliehen wird. Eine intensive Besprechung findet sich in Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Hrg. Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al., Hrg. Academic Press, 42, 309–396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen und H. Bandaged, Hrg., Kapitel 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113–191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1–38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi und V. Stella, 14, A. C. S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche, Hrg., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, die hierin zum Zwecke der Bezugnahme zitiert werden.
  • ”Pharmazeutisch verträgliche Salze” bezieht sich auf die relativ nicht toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze und Basenadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ während der letzten Isolierung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden. Insbesondere können Säureadditionssalze durch separate Reaktion der gereinigten Verbindung in ihrer freien Basenform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolierung des derart gebildeten Salzes hergestellt werden. Beispielhafte Säureadditionssalze schließen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat, Sulphamate, Malonate, Salicylate, Propionate, Methylen-bis-β-Hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulphonate, Ethansulphonate, Benzolsulphonate, p-Toluolsulphonate, Cyclohexylsulphamate und Chinatlaurylsulphonatsalze und dergleichen ein. Siehe zum Beispiel S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977), das hierin zum Zwecke der Bezugnahme zitiert wird. Basenadditionssalze können auch hergestellt werden, indem die gereinigte Verbindung in ihrer Säureform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base separat zur Reaktion gebracht wird und das derart gebildete Salz isoliert wird. Basenadditionssalze schließen pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze ein. Geeignete Metallsalze schließen Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Barium-, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze ein. Die Natrium- und Kaliumsalze sind bevorzugt. Geeignete anorganische Basenadditionssalze werden aus Metallbasen hergestellt, die Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, und dergleichen enthalten. Geeignete Aminbasenadditionssalze werden aus Aminen hergestellt, die eine ausreichende Basizität zur Bildung eines stabilen Salzes aufweisen, und enthalten vorzugsweise jene Amine, die häufig in der medizinischen Chemie wegen ihrer geringen Toxizität und Annehmbarkeit für medizinische Anwendungen verwendet werden. Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methyl-glucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Tetramethylanimoniumhydroxid, Triethylamin, Dibenzylamin, Ephenamin, Dehydroabietylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, basische Aminosäuren, z. B. Lysin und Arginin, und Dicyclohexylamin und dergleichen.
  • ”Ringgruppensubstituenten” bezeichnet Substituenten, die an aromatischen oder nicht aromatischen Ringsystemen einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalog, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalog, Aroyl oder dessen Thioxoanalog, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalog, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halo, Nitro, Cyano, Carbon(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-ON, Sulpho, Phosphono, Alkylsulphonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulphonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulphonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-2-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl, wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydoxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2-, wobei Y1, Y2 und Y3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind, oder wenn der Substituent Y1Y2N- ist, dann eines von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, sein kann, und das andere von Y1 und Y2 wie zuvor definiert ist, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, oder Y1Y2NSO2- ist, Y1 und Y2 auch gemeinsam mit dem N-Atom genommen werden können, durch das Y1 und Y2 zur Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen Azaheterocyclyls oder Azaheterocyclenyls gebunden sein können. Wenn ein Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, enthalten die ”Ringgruppensubstituenten” des Weiteren Methylen (H2C=), oxo (O=) und Thioxo (S=). Saure/Amidringgruppensubstituenten sind Carbon(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulpho, Phosphono, Alkylsulphonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulphonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulphonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl, wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl und Y1Y2NCO-. Nicht saure, polare Ringgruppensubstituenten sind Hydroxy, Oxo (O=), Thioxo (S=), Acyl oder sein Thioxoanalog, Cyclylcarbonyl oder sein Thioxoanalog, Aroyl oder sein Thioxoanalog, Heteroaroyl oder sein Thioxoanalog, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2-.
  • ”Solvat” bezeichnet eine physikalische Assoziation einer Verbindung dieser Erfindung mit einem oder mehreren Lösemittelmolekülen. Diese physikalische Assoziation beinhaltet eine Wasserstoffbindung. In bestimmten Fällen ist das Solvat zur Isolierung imstande, zum Beispiel, wenn ein oder mehrere Lösemittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingearbeitet sind. ”Solvat” umfasst sowohl Lösungsphasen- wie auch isolierbare Solvate. Zu beispielhaften Solvaten zählen Hydrate, Ethanolate, Methanolate und dergleichen.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R0 eine Bindung ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R0 Difluoromethylen ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R1 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R1 Wasserstoff ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R2 eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische Gruppe ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R2 Carboxymethyl, 1-Carboxy-2-phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Cyclohexylethyl, 1-Phenylethyl, But-2-yl, 1-Pyrid-4-ylethyl, Propen-3-yl oder Methylbut-2-yl ist; besonders bevorzugt Cyclopropyl.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R3 eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe Methylen ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R3 gegebenenfalls Halo-substituiertes niederes (Alykl- oder Alkenyl)methylen ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R3 Propylmethylen, 2,2-Difluorethylmethylen, 2,2,2-Trifluormethylen oder Propen-3-ylmethylen ist; besonders bevorzugt ist R3 Propylmethylen oder 2,2-Difluorethylmethylen; weiter bevorzugt ist R3 Propylmethylen.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R4 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R4 Wasserstoff ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R5 eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe Methylen ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R5 gegebenenfalls (Phenyl-, Carboxy-, Carboxamido oder Alkoxycarbonyl-)substituiertes niederes (Alkyl- oder Alkenyl-)methylen ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R5 Methylmethylen, Isopropylmethylen, t-Butylmethylen, But-2-ylmethylen, Butylmethylen, Benzylmethylen, 3-Methylbutylmethylen, 2-Methylpropylmethylen, Carboxymethylmethylen, Carboxamidomethylmethylen, Benzyloxycarbonylmethylmethylen, Benzyloxycarbonylpropylmethylen oder Phenylpropen-3-ylmethylen ist; insbesondere ist R5 Isopropylmethylen oder t-Butylmethylen.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R6 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R6 Wasserstoff ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R7 eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe Methylen, eine gegebenenfalls substituierte niedere cyclische Gruppe Methylen oder ein gegebenenfalls substituiertes monocyclisches (Aryl- oder Heteroaryl-)Methylen ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R7 gegebenenfalls substituiertes niederes Alkylmethylen, gegebenenfalls substituiertes niederes Cycloalkylmethylen oder gegebenenfalls substituiertes Phenylmethylen ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R7 Methylmethylen, Isopropylmethylen, n-Propylmethylen, Phenylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclopentylmethylen, t-Butylmethylen, s-Butylmethylen, Cyclohexylmethylmethylen oder Phenylmethylmethylen ist, bevorzugter Isopropylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclopentylmethylen, t-Butylmethylen oder s-Butylmethylen ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auch, wenn jedes von R3, R5 und R7 monosubstituiertes Methylen ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auch, wenn R3 monosubstituiertes Methylen ist und eine (S)-Konfiguration an dem Kohlenstoff aufweist, der an den -C(O)-R0-C(O)-NR1R2-Anteil angeheftet ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R8 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R8 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R8 Wasserstoff ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R9 eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte monocyclische aromatische Gruppe ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R9 ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Heteroaryl ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R9 gegebenenfalls (Carboxy-, (niederes Alkyl)SO2NH-, (niederes Alkyl)HNCO-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl oder (niederes Alkyl)OC(O)NH-) substituiertes niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Heteroaryl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R9 niederes Alkyl substituiert durch (Mono- oder Di-)MeOC(O)NH- ist; bevorzugter 1,2-Di(MeOC(O)NH)ethyl oder 1-(MeOC(O)NH)ethyl.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist, wenn R9 (Carboxy-, (niederes Alkyl)HNCO- oder Tetrazolyl) substituiertes niederes Alkyl ist; bevorzugter 3-Carboxypropyl, 2-Tetrazol-5-ylpropyl, 3-(N-Methylcarboxyamido)propyl oder 3-Carboxy-2,2-dimethylpropyl; noch bevorzugter ist 3-Carboxypropyl, 2-Tetrazol-5-ylpropyl oder 3-(N-Methylcarboxamido)propyl.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist, wenn R9 gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl ist, insbesondere 1-Hydroxy-2-Phenylethyl, Methyl Isopropyl oder t-Butyl ist; noch bevorzugter Methyl, Isopropyl oder t-Butyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist, wenn R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00710001
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist, wenn R9 Pyrazinyl ist. Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R10 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische Gruppe ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R10 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R10 Wasserstoff ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn
    Figure 00720001
    als substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl substituiertes Pyrrolidinyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn
    Figure 00720002
    als substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00720003
    oder gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00720004
    ist, wobei Ar R2 ist, das einen aromatischen Anteil umfasst; bevorzugter ist gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00730001
    noch bevorzugter ist gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00730002
  • Noch bevorzugter ist gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00730003
    Figure 00730004
  • Noch bevorzugter
  • Figure 00730005
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn
    Figure 00730006
    als gegebenenfalls substituiertes multicyclisches Azaheterocyclyl gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00740001
    ist; bevorzugter gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00740002
    ist, Besondere Substituenten für
    Figure 00740003
    sind Hydroxy, Fluor oder Oxo.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn
    Figure 00740004
    als gegebenenfalls substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00740005
    ist bevorzugter
    Figure 00740006
    ist; weiter bevorzugt
    Figure 00740007
    ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn
    Figure 00740008
    als gegebenfalls substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl gegebenenfalls substituiertes
    Figure 00740009
    ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn der -C(O)-N(R4)-R3-C(O)R0C(O)NR2R1-Anteil, der an
    Figure 00750001
    geheftet ist, ein Kohlenstoff ist, der α an das Stickstoffatom angeheftet ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn L -C(O)- oder -OC(O)- ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn n 0 ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn n 1 ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R11 -CO2R13 ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R12
    Figure 00750002
    ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R13 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R13 eine Alkylgruppe ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R13 niederes Alkyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R13 Methyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R14 -CO2R16 ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R15 Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R15 niederes Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R15 Methyl ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R16 gegebenenfalls substituiert aliphatisch ist.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R16 Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R16 niederes Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R16 t-Bu ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R17 gegebenenfalls substituiertes Aryl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R17 Phenyl ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R18 gegebenenfalls substituiertes Aryl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn R18 Phenyl ist.
  • Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn p0 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus BOC, CBz und -CO2Alkyl.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist, wenn p0 BOC ist.
  • Es versteht sich, dass diese Erfindung alle geeigneten Kombinationen der besonderen und bevorzugten Gruppierungen abdeckt, auf die hier Bezug genommen wird.
  • Spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen A bis FH nacheinander bestehend aus:
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder deren Prodrug.
  • Eine bevorzugte Verbindung ist eine solche, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus S, U, BW, BX, BV, BZ, CE, CU, CW, CY, DZ, EA, EC, EJ, FH, EW, EO, EZ, FG und EN, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist eine solche, die ausgewählt ist aus der Gruppe der folgenden Verbindungen:
    Figure 01060002
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
    Figure 01100001
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bzw. ein Prodrug davon oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel
    Figure 01160002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bzw. ein Prodrug davon oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel 1, worin:
    • – R0 eine Bindung,
    • – R1 Wasserstoff und
    • – R2 Niederalkyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Aliphatische-Gruppe-Substituenten, oder niederes Cycloalkyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Cyclische-Gruppe-Substituenten, bedeutet und
    • – R3 und R5 jeweils unabhängig voneinander Methylen, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Aliphatische-Gruppe-Substituenten, und
    • – R4, R6, R8 und R10 Wasserstoff bedeuten und
    • – R7 Methylen, substituiert mit Cycloalkyl, Niederalkyl oder Aryl, oder (1,1- oder 1,2-)Cycloalkenyl, wahlweise substituiert mit Cycloalkyl, Niederalkyl oder Aryl,
    • – R9 Niederalkyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Aliphatische-Gruppe-Substituenten, Heteroaryl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Cyclische-Gruppe-Substituenten, oder heterocyclisch, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Cyclische-Gruppe-Substituenten,
    • –
      Figure 01170001
      monocyclisches Azaheterocyclyl, multicyclisches Azaheterocyclyl oder multicyclisches Azaheterocyclenyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Cyclische-Gruppe-Substituenten, und
    • – L -C(O)- und -OC(O)- bedeutet.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Prodrug davon, oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder deren Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel 1, wobei die wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, wahlweise substituierte cyclische Gruppe oder wahlweise substituierte aromatische Gruppe von R9 mit mindestens einem Heteroarylsubstituenten substituiert ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel 1, wobei die wahlweise substituierte aromatische Gruppe von R9 wahlweise substituiertes Heteroaryl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel 1, wobei die wahlweise substituierte aliphatische Gruppe von R9 wahlweise substituiertes Alkylheteroaryl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel 1, wobei die wahlweise substituierte aliphatische Gruppe von R9 Pyrazinyl, Tetrazolyl, Quinolinyl, Imidazolyl, Isoxazolyl und Pyradonyl, wahlweise substituiert mit einem Ringgruppensubstituenten, ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden gegebenenfalls als Salze geliefert. Jene Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, sind von besonderem Interesse, da sie in der Verabreichung der vorangehenden Verbindungen für medizinische Zwecke nützlich sind. Salze, die nicht pharmazeutisch verträglich sind, sind in Herstellungsprozessen zu Isolierungs- und Reinigungszwecken nützlich, und in einigen Fällen zur Verwendung in der Trennung stereoisomerer Formen der Verbindungen dieser Erfindung. Letzteres gilt insbesondere für Aminsalze, die aus optisch aktiven Aminen hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindung der Erfindung eine Carboxygruppe enthält oder ein ausreichend saures Bioisoster, können Basenadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine praktischere Form zur Verwendung; und in der Praxis kommt die Verwendung der Salzform an sich der Verwendung der freien Säureform gleich.
  • Auch wenn die Verbindung der Erfindung eine basische Gruppe enthält, oder ein ausreichend basisches Bioisoster, können Säureadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine praktischere Form zur Verwendung; und in der Praxis kommt die Verwendung der Salzform an sich der Verwendung der freien Basenform gleich.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer HCV-Infektion oder physiologischen Zuständen leidet, die mit der Infektion zusammenhängen, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 an den Patienten.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer HCV-Infektion oder physiologischen Zuständen leidet, die mit der Infektion zusammenhängen, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 in Kombination mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines anderen Anti-HCV-Therapeutikums an den Patienten.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zusätzlich zu einem oder mehreren HCV-Serinproteaseinhibitoren ein oder mehr Interferone umfassen, die eine Anti-HCV-Aktivität aufweisen, und/oder ein oder mehrere Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität, einschließlich immunmodulatorischer Verbindungen, wie immunstimulatorischer Zytokine, die antivirale Aktivität gegen HCV aufweisen, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an sich und von sich aus zur Nutzung in einer günstigen Kombinationstherapie wirksam ist, da sie mehrere Wirkstoffe enthält, die gemäß der Erfindung verwendet werden können.
  • Die Erfindung stellt auch Kits oder einzelne Packungen bereit, die zwei oder mehr Wirkstoffe kombinieren, die in der Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion bei einem Patieten nützlich sind. Ein Kit kann (alleine oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger) die Verbindung der Formel 1 und den zusätzlichen Wirkstoff (alleine oder in Kombination mit einem Verdünnungsmittel oder Träger), ein anderes Anti-HCV-Therapeutikum, bereitstellen.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren hergestellt werden, wie bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben, oder durch Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Medikamenten, die in Verfahren zum Behandeln oder Verhüten einer HCV-Infektion bei einem Patienten, der ihrer bedarf, nützlich sind, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Kombination aus einem oder mehreren der HCV-Serinprotease-Inhibitoren; einem oder mehreren Interferonen, die Anti-HCV-Aktivität aufweisen; und/oder einer oder mehrerer Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität, einschließlich immunmodulatorischer Verbindungen, wie immunstimulatorischer Zytokine, die antivirale Aktivität gegen HCV aufweisen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von einem oder mehreren HCV-Serinprotease-Inhibitoren in Kombination mit einem oder mehreren Interferonen, die Anti-HCV-Aktivität aufweisen, und/oder einer oder mehrerer Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität, einschließlich immunmodulatorischer Verbindungen, wie immunstimulatorischer Zytokine, die antivirale Aktivität gegen HCV aufweisen, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion bei einem Patienten, der ihrer bedarf.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Kit oder eine pharmazeutische Packung zur Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion bei einem Patienten, wobei der Kit oder die pharmazeutische Packung eine Vielzahl getrennter Behälter umfasst, wobei mindestens einer der Behälter einen oder mehrere HCV-Serinprotease-Inhibitoren enthält, mindestens ein anderer der Behälter ein oder mehrere Interferone oder Verbindungen enthält, die die Produktion eines Interferons herbeiführen, das Anti-HCV-Aktivität aufweist (alleine oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel), und gegebenenfalls, mindestens ein anderer der Behälter eine oder mehrere Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität enthält (alleine oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel), einschließlich immunmodulatorischer Verbindungen, wie immunstimulatorischer Zytokine, die antivirale Aktivität gegen HCV aufweisen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Medikamenten die in einem Verfahren zum Inhibieren einer Hepatitis-C-Virusreplikation in einer Zelle nützlich sind, umfassend das In-Kontakt-Bringen der Zelle mit einem Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, und gegebenenfalls mit einem Interferon oder Verbindungen, die die Produktion eines Interferons herbeiführen, die Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität aufweisen.
  • Die Menge an HCV-Serinprotease-Inhibitor(en), Interferon(en) oder Anti-HCV-Verbindung(en) in einer der vorangehenden Anwendungen kann eine pharmazeutisch wirksame Menge, eine suboptimale wirksame Anti-HCV-Menge oder eine Kombination davon sein, solange die endgültige Kombination an HCV-Serinprotease-Inhibitor(en) Interferon(en) und/oder Anti-HCV-Verbindung(en) eine pharmazeutisch wirksame Menge an Verbindungen umfasst, die in der Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion bei einem Patienten wirksam ist.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer chiralen Bicycloprolinatverbindung bereitzustellen, die in der Herstellung der Verbindungen der Formel 1 nützlich ist.
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte von Verbindungen der Erfindung können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, zum Beispiel Verfahren, wie in den Referenzbeispielen beschrieben sind, oder deren offensichtliche chemische Entsprechungen, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Erfindung können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren hergestellt werden, womit Verfahren gemeint sind, die bisher verwendet wurden oder in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel jene, die von R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989), beschrieben sind.
  • Eine Verbindung der Formel 1,
    Figure 01430001
    wobei die Variablen und deren
    Figure 01440001
    Anteil wie hierin beschrieben sind, kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel 2, wobei die Variablen
    Figure 01440002
    und deren
    Figure 01440003
    Anteil wie hierin beschrieben sind, mit einem geeigneten Oxidierungsmittel und unter passenden Bedingungen hergestellt werden. Ein besonderes Oxidierungsmittel ist DMP Reagens. Besondere Bedingungen enthalten die Durchführung der Oxidierung in einem passenden organischen Lösemittel, wie Dichlormethan bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 2, wobei die Variablen und deren
    Figure 01440004
    Anteil wie hierin beschrieben sind, kann durch Koppeln einer Verbindung der Formel 3, wobei die Variablen und der deren
    Figure 01450001
    Anteil wie hierin beschrieben sind, und einer Verbindung der Formel 4, wobei die
    Figure 01450002
  • Variablen davon wie hierin beschrieben sind, mit einem geeigneten Kopplungsmittel und unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Besondere Kopplungsmittel und Bedingungen enthalten die Verwendung von DIC und HOAt in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie DMF bei etwa 0°C oder die Verwendung von PyBOP und DIPEA in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 3, wobei die Variablen und deren
    Figure 01450003
    Anteil wie hierin beschrieben sind, kann durch Koppeln einer Verbindung der Formel 5, wobei die Variablen wie hierin beschrieben sind, und einer Verbindung der Formel 6,
    Figure 01460001
    wobei P2 eine Säureschutzgruppe ist und deren
    Figure 01460002
    Anteil wie hierin beschrieben ist, mit einem geeigneten Kopplungsmittel und unter geeigneten Kopplungsbedingungen, gefolgt von einem geeigneten Entschützungsmittel und unter geeigneten Entschützungsbedingungen hergestellt werden. Besondere Kopplungsmittel und Bedingungen schließen die Verwendung von DIC oder DCC und HOAt in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie DMF oder Dichlormethan, bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur ein. Die Entschützung wird unter Verwendung eines geeigneten Entschützungsmittels durchgeführt, das von der Art des Schutzmittels, d. h. ob es unter Säure-, Basen- oder Hydrierungsbedingungen entfernbar (labil) ist, und anderen reaktionsfähigen Anteilen in der Verbindung abhängig ist, die einer Entschützung unterzogen wird, d. h., es wird ein Entschützungsmittel zur Ausführung der Entschützung gewählt, ohne Auswirkung auf die anderen reaktionsfähigen Anteile, wenn keine begleitende Reaktion erwünscht ist. Ein besonderes Säureschutzmittel ist C1 bis C8 niederes Alkyl; insbesondere Methyl. Ein besonderes Entschützungsmittel ist eine anorganische Base, wie Alkalihydroxid; insbesondere NaOH. Besondere Entschützungsbedingungen umfassen die Ausführung der Entschützung in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 5, wobei n 0 ist und die anderen Variablen wie hierin beschrieben sind, d. h. Verbindung 5a kann durch Entschützen einer Verbindung der Formel 7
    Figure 01470001
    wobei P2 eine Säureschutzgruppe ist und deren anderen Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einem geeigneten Entschützungsmittel und unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Die Entschützung wird unter Verwendung eines geeigneten Entschützungsmittels durchgeführt, das von der Eigenschaft des Schutzmittels, d. h., ob es unter Säure-, Basen- oder Hydrierungsbedingungen entfernbar (labil) ist, und anderen reaktionsfähigen Anteilen in der Verbindung, die einer Entschützung unterzogen werden, abhängig ist, d. h., es wird ein Entschützungsmittel zur Ausführung der Entschützung gewählt, ohne Auswirkung auf die anderen reaktionsfähigen Anteile, wenn keine gleichzeitige Reaktion erwünscht ist. Ein besonderes Säureschutzmittel ist C1 bis C8 niederes Alkyl; insbesondere Methyl. Ein besonderes Entschützungsmittel ist eine anorganische Base, wie Alkalihydroxid; insbesondere NaOH. Besondere Entschützungsbedingungen umfassen die Ausführung der Entschützung in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 7, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Acylieren einer Verbindung der Formel 8, wobei die Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel 9,
    Figure 01480001
    wobei M ein verdrängbarer Anteil ist und die anderen Variablen wie hierin beschrieben sind, unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Besondere Kopplungsbedingungen verwenden DIC oder DCC und HOAt in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie DMF oder Dichlormethan, bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, oder PyBOP und DIPEA in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie DMF oder Dichlormethan, bei etwa Raumtemperatur; und vorzugsweise die letztgenannten Bedingungen. Ein besonderes L ist Carbonyl. Ein besonderes M ist Hydroxy oder N-Oxysuccinimid.
  • Eine Verbindung der Formel 5, wobei n 1 ist und die anderen Variablen wie hierin beschrieben sind, d. h., Verbindung 5b, kann durch Entschützen einer Verbindung der Formel 10
    Figure 01490001
    wobei P2 eine Säureschutzgruppe ist und die anderen Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einem geeigneten Entschützungsmittel und unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Die Entschützung wird unter Verwendung eines geeigneten Entschützungsmittels durchgeführt, das von der Eigenschaft des Säureschutzmittels, d. h., ob es unter Säure-, Basen- oder Hydrierungsbedingungen entfernbar (labil) ist, und anderen reaktionsfähigen Anteilen in der Verbindung, die einer Entschützung unterzogen werden, abhängig ist, d. h., es wird ein Entschützungsmittel zur Ausführung der Entschützung gewählt, ohne Auswirkung auf die anderen reaktionsfähigen Anteile, wenn keine gleichzeitige Reaktion erwünscht ist. Ein besonderes Säureschutzmittel ist C1 bis C8 niederes Alkyl; insbesondere Methyl. Ein besonderes Entschützungsmittel ist eine anorganische Base, wie Alkalihydroxid; insbesondere NaOH. Besondere Entschützungsbedingungen umfassen die Ausführung der Entschützung in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 10, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind, kann durch Acylieren einer Verbindung der Formel 11, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel 9, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind,
    Figure 01500001
    unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Besondere Kopplungsbedingungen verwenden DIC oder DCC und HOAt in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie DMF oder Dichlormethan, bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, oder PyBOP und DIPEA in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie DMF oder Dichlormethan, bei etwa Raumtemperatur; und vorzugsweise die letztgenannten Bedingungen. Ein besonderes L ist Carbonyl. Ein besonderes M ist Hydroxy oder N-Oxysuccinimid.
  • Eine Verbindung der Formel 11, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind, kann durch Entschützen einer Verbindung der Formel 12, wobei P1 eine Aminschutzgruppe ist
    Figure 01510001
    und die anderen Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einem geeigneten Entschützungsmittel und unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Die Entschützung wird unter Verwendung eines geeigneten Entschützungsmittels durchgeführt, das von der Eigenschaft des Aminschutzmittels, d. h., ob es unter Säure-, Basen- oder Hydrierungsbedingungen entfernbar (labil) ist, und anderen reaktionsfähigen Anteilen in der Verbindung, die einer Entschützung unterzogen werden, abhängig ist, d. h., es wird ein Entschützungsmittel zur Ausführung der Entschützung gewählt, ohne Auswirkung auf die anderen reaktionsfähigen Anteile, wenn keine gleichzeitige Reaktion erwünscht ist. Ein besonderes Aminschutzmittel ist Cbz oder BOC; insbesondere Cbz. Ein besonderes Entschützungsmittel ist Säure, wie HCl oder H2/Pd(OH)2; insbesondere H2/Pd(OH)2. Besondere Entschützungsbedingungen umfassen die Ausführung der Entschützung in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Alkylalkanoatlösemittel, wie Ethylacetat, bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 12, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind, kann durch Kopplung einer Verbindung der Formel 13, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel 14, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind,
    Figure 01520001
    unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Besondere Kopplungsbedingungen verwenden HOAt/DIC und DIPEA in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie THF, bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 4, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Entschützen einer Verbindung der Formel 15, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind,
    Figure 01530001
    mit einem geeigneten Entschützungsmittel und unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Die Entschützung wird unter Verwendung eines geeigneten Entschützungsmittels durchgeführt, das von der Eigenschaft des Aminschutzmittels, d. h., ob es unter Säure-, Basen- oder Hydrierungsbedingungen entfernbar (labil) ist, und anderen reaktionsfähigen Anteilen in der Verbindung, die einer Entschützung unterzogen werden, abhängig ist, d. h., es wird ein Entschützungsmittel zur Ausführung der Entschützung gewählt, ohne Auswirkung auf die anderen reaktionsfähigen Anteile, wenn keine gleichzeitige Reaktion erwünscht ist. Ein besonderes Aminschutzmittel ist Cbz oder BOC; insbesondere Cbz. Ein besonderes Entschützungsmittel ist eine Säure, wie HCl oder H2/Pd(OH)2; insbesondere H2/Pd(OH)2. Besondere Entschützungsbedingungen umfassen die Ausführung der Entschützung in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Alkylalkanoatlösemittel, wie Ethylacetat, bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 15, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Kopplung einer Verbindung der Formel 16, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel 17, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind,
    Figure 01540001
    unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Ein besonderes Aminschutzmittel ist Cbz oder BOC; insbesondere Cbz. Besondere Kopplungsbedingungen verwenden HOBT, PyBOP und DIPEA in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan, bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 16, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind, kann durch Entschützen einer Verbindung der Formel 18, wobei deren andere Variablen wie hierin beschrieben sind,
    Figure 01550001
    mit einem geeigneten Entschützungsmittel und unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Die Entschützung wird unter Verwendung eines geeigneten Entschützungsmittels durchgeführt, das von der Eigenschaft des Säureschutzmittels, d. h., ob es unter Säure-, Basen- oder Hydrierungsbedingungen entfernbar (labil) ist, und anderen reaktionsfähigen Anteilen in der Verbindung, die einer Entschützung unterzogen werden, abhängig ist, d. h., es wird ein Entschützungsmittel zur Ausführung der Entschützung gewählt, ohne Auswirkung auf die anderen reaktionsfähigen Anteile, wenn keine gleichzeitige Reaktion erwünscht ist. Ein besonderes Aminschutzmittel ist Cbz. Ein besonders Säureschutzmittel ist C1 bis C8 niederes Alkyl; insbesondere Methyl. Ein besonderes Entschützungsmittel ist eine anorganische Base, wie Alkalihydroxid; insbesondere NaOH. Besondere Entschützungsbedingungen umfassen die Ausführung der Entschützung in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 18, wobei R0 eine Bindung ist und deren andere Variable wie hierin beschrieben sind, kann durch Schützen einer Verbindung der Formel 20, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel 19, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind,
    Figure 01560001
    unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Ein besonderes Aminschutzmittel ist Cbz oder BOC. Besondere Kopplungsbedingungen verwenden ein geeignetes organisches Lösemittel wie Dichlormethan bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 20, wobei R4 Wasserstoff ist und die anderen Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Hydrieren einer Verbindung der Formel 21, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind,
    Figure 01570001
    mit einer Verbindung der Formel 19, wobei deren Variable wie hierin beschrieben sind, mit einem geeigneten Hydrierungsmittel und unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Ein besonderes Hydrierungsmittel ist H2/Pd(OH)2. Besondere Hydrierungsbedingungen umfassen die Ausführung der Hydrierung in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Alkylalkanoatlösemittel, wie Ethylacetat, bei etwa Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 20, wobei R4 gegebenenfalls substituiert aliphatisch ist und die anderen Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Alkylieren einer Verbindung 20', wobei die Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einer Verbindung 22 (Alkylierungsmittel), wobei R4 gegebenenfalls substituiert aliphatisch ist und Q eine verdrängbare Gruppe ist, wie Halide, Tosylate oder Sulfonate, unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden.
  • Figure 01580001
  • Geeignete Alkylierungsmittel schließen aliphatische (Halide, Tosylate oder Sulfonate) ein. Geeignete Alkylierungsbedingungen umfassen die Ausführung der Alkylierung in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, oder etherischem Lösemittel, z. B. Ether oder Tetrahydrofuran, bei etwa Raumtemperatur bis etwa zum Rückfluss.
  • Eine Verbindung der Formel 21, wobei die Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Alkylieren einer Verbindung der Formel 22, wobei deren Variable wie hierin beschrieben ist, mit einer Verbindung der Formel 23, wobei die R3 's unabhängig
    Figure 01580002
    eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe, wie hierin beschrieben, sind, unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Besondere Alkylierungsbedingungen umfassen die Ausführung der Alkylierung unter Verwendung einer starken Base, wie Kalium-t-butoxid, in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel 24, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Ausführen einer Michael-Addition an einem Michael-Akzeptor der Formel 29, wobei deren Variable wie hierin beschrieben ist, mit einem iminischen Glycinimidderivat hergestellt werden.
    Figure 01590001
    Michael-Additions-Bedingungen
    Figure 01590002
  • Michael-Additionen umfassen geeignete aprotische polare Lösemittel, Alkalimethylhydroxidbasen und geeignete Temperaturen. Für Michael-Additionen, siehe Corey, E. J.; Noe, M. C; Xu, F. Tetrahedron Letter 1998, 39, 5347. Für die Synthese chiraler Phasentransferkatalysatoren siehe Corey, E. J.; Noe, M. C.; Xu. F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414. Zu geeigneten Lösemittel zählen DCM, ACN oder THF, abhängig von den Reaktionsbedingungen. Geeignete Basen schließen CsOH, NaOH, KOH und LiOH ein. Geeignete Temperaturen reichen von etwa –78°C bis etwa 0°C, und liegen insbesondere bei etwa –60°C. Iminische Glycinimide, die in der Erfindung nützlich sind, sind hierin beschrieben. Ein bevorzugtes iminisches Glycinimid ist N-(Diphenylmethylen)glycin-tert-butylester. Zusätzlich können Michael-Additions-Bedingungen mit oder ohne Phasenübertransferkatalysator (”phase transfer catalyst” – PTC) (chiral und nicht chiral) ausgeführt werden. Ein bevorzugter PTC ist O-[9]Allyl-N-9-Anthracenylmethylcinchonidium-bromid.
  • Eine Verbindung der Formel 25, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Iminspaltung und Cyclisierung der Verbindung der Formel 24 hergestellt werden.
  • Figure 01600001
  • Für Spaltungs- und Cyclisierungsprozeduren, siehe Javidan, A.; Schfer, K.; Pyne, S. Synlett 1996, 100; Tatsukawa, A.; Dan, M.; Ohbatake, M.; Kawatake, K.; Fukata, T.; Wada, E.; Kanemase, S.; Kakei, S., J. Org. Chem. 1993, 58, 4221. Spaltungs- und Cyclisierungsbedingungen schließen die Verwendung polarer Lösemittel, Säurereagenzien und Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C ein. Bevorzugte Bedingungen schließen die Verwendung von EtOH, AcONa und NH2OH·HCl und eine Temperatur von etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels ein.
  • Eine Verbindung der Formel 26, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Schützen des Amids der Verbindung der Formel 25, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, mit einer geeigneten Amidschutzgruppe, wie BOC, hergestellt werden. Andere geeignete Schutzgruppen schließen Cbz, -CO2-Alkyl ein. Siehe auch Greene, T. W.; P. G. M. in Protective Groups in Organic Sythesis, Wiley, New York, 1991 für andere Aminschutzgruppen. Schutzbedingungen schließen die Verwendung aprotischer polarer Lösemittel, organischer Basen als Katalysatoren, und Temperaturen von etwa 0°C bis 100°C ein. Bevorzugte Bedingungen schließen die Verwendung von ACN, Dimethylaminopyridin und eine Temperatur von etwa Raumtemperatur ein.
  • Figure 01610001
  • Eine Verbindung der Formel 27, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Reduzieren der geschützten Verbindung der Formel 26, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Figure 01620001
  • Tatsächlich werden zwei Reduktionen durchgeführt. Die erste Reduktion ist jene des Amids zu einem Hemiaminal unter Verwendung von DIBALH oder Superhydrid [LiBEt3H]. Die zweite Reduktion ist jene des Hemiaminals zu dem Amin unter Verwendung von Et3SiH und BF3·OEt2. Siehe Collado, I.; Ezquerra, J.; Mateo, A. I.; Rubio, A., J. Org. Chem. 1998 63 1995–2001 und Ezqueera, J.; Pedregal, C.; Yruretagoyena, B.; Rubio, A.; Carreno, M. C.; Escribano, A., Garcia Ruano, J. L. J. Org. Chem. 1995. 60, 2925 bezüglich reduzierender Bedingungen. Andere übliche Bedingungen zum Umsetzen von Pyroglutamaten in Pyrrolidine ist die Verwendung von BH3·SMe2.
  • Eine Verbindung der Formel 28, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, kann durch Entschützen der Verbindung der Formel 27, wobei deren Variablen wie hierin beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Figure 01620002
  • Siehe Gibson, E. G., Bermeier, S. C.; Rapoport, H., J. Org. Chem. 1994, 59, 3216–3218 für die Bedingungen für eine selektive Entfernung der N-BOC Schutzgruppe in Gegenwart von tert-Butylester. Einem Fachmann ist bekannt, dass die Entschützungsbedingungen von der Wahl der Schutzgruppe abhängig sind. Wenn zum Beispiel CBz verwendet wird, können Hydrierungs- oder basische Bedingungen verwendet werden. Wenn BOC verwendet wird, kann vorzugsweise 1 N HCl in Ethylacetat verwendet werden. Siehe Greene, T. W.; P. G. M. in Protective Groups in Organis Synthesis, Wiley, New York, 1991.
  • Für den Durchschnittsfachmann ist offensichtlich, dass eine Verbindung der Formel 3 durch Koppeln einer Verbindung der Formel 5 mit einer Verbindung der Formel 28 unter den zuvor hierin beschriebenen Bedingungen hergestellt werden kann.
  • Verfahren zur Herstellung von R3, R5 oder R7 als gegebenenfalls substituierte Ethandiylanteile schließen jene ein, die dem Fachmann bekannt sind, z. B. jene Methoden, die in "The organic Chemistry of β-Lactams" beschrieben sind, herausgegeben von G. Georg, VCH Publishers Inc. (1993), z. B. Seiten 240–241 und 303–20 305.
  • Die folgenden Schemata 1–11 zeigen beispielhaft verschiedene Methoden zur Herstellung eines gegebenenfalls substituierten multicyclischen Azaheterocyclyls. Die Methoden in den folgenden Schemata sind auch bei anderen gegebenenfalls substituierten multicyclischen Azaheterocyclylen anwendbar, umfassend ähnliche kompatible Substituenten. SCHEMA 1
    Figure 01640001
    SCHEMA 2
    Figure 01640002
    SCHEMA 3
    Figure 01650001
    SCHEMA 4
    Figure 01650002
    SCHEMA 5
    Figure 01650003
    SCHEMA 6
    Figure 01660001
    SCHEMA 7
    Figure 01660002
    SCHEMA 8
    Figure 01660003
    SCHEMA 9
    Figure 01670001
    SCHEMA 10
    Figure 01670002
    SCHEMA 11
    Figure 01680001
  • Eine Verbindung der Formel 1, die eine Gruppe enthält, die ein oder mehrere Stickstoffringatome aufweist, vorzugsweise Imin (=N-), kann in die entsprechende Verbindung umgesetzt werden, wobei ein oder mehrere Stickstoffringatome der Gruppe zu einem N-Oxid oxidiert sind, vorzugsweise durch Reagieren mit einer Persäure, zum Beispiel Peressigsäure in Essigsäure oder m-Chloroperoxybenzoesäure in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
  • In den in der Folge beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktionsfähige funktionelle Gruppen zu schützen, zum Beispiel Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, wenn diese in dem Endprodukt erwünscht sind, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu verhindern. Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß der Standardpraxis verwendet werden, siehe zum Beispiel T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons (1991); J. F. W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973.
  • Eine Verbindung, die wie hierin beschrieben hergestellt wird, kann aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Mittel gewonnen werden. Zum Beispiel können die Verbindungen durch Abdestillieren des Lösemittels aus dem Reaktionsgemisch oder, falls notwendig, nach dem Abdestillieren des Lösemittels aus dem Reaktionsgemisch, Gießen des Rückstandes in Wasser, gefolgt von einer Extraktion mit einem Wasser unmischbaren organischen Lösemittel und Abdestillieren des Lösemittels von dem Extrakt gewonnen werden. Zusätzlich kann das Produkt, nach Wunsch, durch verschiedene Techniken, wie Rekristallisierung, Repräzipitation oder die verschiedenen Chromatographietechniken, vor allem Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Erfindung durch gegenseitige Umwandlung anderer Verbindungen der Erfindung hergestellt werden.
  • Als ein Beispiel für einen gegenseitigen Umwandlungsprozess können Verbindungen der Formel 1, die Sulphoxidkopplungen enthalten, durch die Oxidation der entsprechenden Verbindungen, die -S-Kopplungen enthalten, hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Oxidation einfach durch eine Reaktion mit einer Peroxysäure, z. B. 3-Chloroperbenzoesäure, vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, z. B. Dichlormethan, vorzugsweise bei oder annähernd bei Raumtemperatur, oder als Alternative mit Hilfe von Kaliumwasserstoff-peroxomonosulphat in einem Medium, wie wässerigen Methanol, gepuffert auf etwa pH 5, bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Diese letztgenannte Methode ist für Verbindungen bevorzugt, die eine säurelabile Gruppe enthalten.
  • Als anderes Beispiel des gegenseitigen Umwandlungsprozesses können Verbindungen der Formel 1 die Sulphonkopplungen enthalten, durch die Oxidation der entsprechenden Verbindungen, die -S- oder Sulphoxidkopplungen enthalten, hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Oxidation einfach durch eine Reaktion mit einer Peroxysäure, z. B. 3-Chloroperbenzoesäure, vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, z. B. Dichlormethan, vorzugsweise bei oder annähernd bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Es versteht sich, dass die Bezeichnung Aromatizität in Bezug auf Aryle und Heteroaryle hier jede hoch resonante, ungesättigte Ringstruktur enthält. Als Alternative stellt die Anordnung von Doppelbindungen, falls angegeben, eine mögliche Struktur für die dargestellte Verbindung dar, aber es versteht sich, dass sie andere resonante Zustände der Verbindung wie auch protonierte und geladene Spezies umfasst, von welchen nur eine dargestellt sein kann.
  • Es ist offensichtlich, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrische Zentren enthalten können. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig entweder in der R- oder S-Konfiguration sein. Für den Fachmann ist offensichtlich, dass gewisse Verbindungen der Erfindung auch geometrischen Isomerismen aufweisen können. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung einzelne geometrische Isomere und Stereoisomere und Mischungen davon enthält, einschließlich racemischer Mischungen von Verbindungen gemäß der Erfindung. Solche Isomere können von ihren Mischungen durch die Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden getrennt werden, zum Beispiel chromatographische Techniken und Rekristallisierungstechniken, oder sie werden separat von den geeigneten Isomeren ihrer Zwischenprodukte hergestellt.
  • Für den vorliegenden Zweck ist klar, dass tautomere Formen in der Auflistung einer bestimmten Gruppe, z. B. Thioxo/Mercapto oder Oxo/Hydroxyl, enthalten sind.
  • Säureadditionssalze werden mit den Verbindungen der Erfindung gebildet, in welchen eine Basenfunktion, wie eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, vorhanden ist. Die pharmazeutisch annehmbaren, d. h., nicht toxischen, Säureadditionssalze sind bevorzugt. Die gewählten Salze werden optimal gewählt, um mit den üblichen pharmazeutischen Trägern kompatibel zu sein und für eine orale oder parenterale Verabreichung angepasst. Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung können durch Reaktion der freien Base mit der geeigneten Säure, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel können die Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung entweder durch Auflösen der freien Base in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösemitteln, die die richtige Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung, oder durch Reagieren der freien Base und Säure in einem organischen Lösemittel, hergestellt werden, wobei in diesem Fall das Salz direkt abgetrennt wird oder durch Konzentration der Lösung erhalten werden kann. Einige geeignete Säuren zur Verwendung in der Herstellung solcher Salze sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, verschiedene organische Carbon- und Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Zitronensäuren, Propionsäure, Succinsäure, Benzoesäure, Weinsteinsäure, Fumarinsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Fettsäuren, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzolsulfonat, Benzoat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Bisulfat, Butyrat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Hydrojodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Glycerophosphat, Picrat, Pivalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Thiocyanat, 2-Naphthalinsulfonat, Undecanoat, Nicotinat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Camphorat, Camphersulfonat und andere.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung können von den Salzen durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden regeneriert werden. Zum Beispiel können Stammverbindungen der Erfindung von ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einem Alkali, z. B. wässeriger Natriumbicarbonatlösung oder wässeriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.
  • Verbindungen dieser Erfindung können von ihren Basenadditionssalzen durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden regeneriert werden. Zum Beispiel können Stammverbindungen der Erfindung von ihren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, z. B. Salzsäure, regeneriert werden.
  • Basenadditionssalzen können gebildet werden, wenn die Verbindung der Erfindung eine Carboxygruppe oder ein ausreichend saures Bioisoster enthält. Die Basen, die zur Herstellung der Basenadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die in Kombination mit der freien Säure pharmazeutisch annehmbare Salze erzeugen, das heißt, Salze, deren Kationen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, so dass die günstigen hemmenden Wirkungen in der freien Base nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Kationen zuzuschreiben sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze, einschließlich jener, die von Alkali und Alkalierdmetallsalzen abgeleitet werden, schließen im Umfang der Erfindung jene ein, die von den folgenden Basen abgeleitet werden: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methyl-glucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Tetramethylaminoniumhydroxid und dergleichen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einfach als Solvate (z. B. Hydrate) hergestellt oder während des Verfahrens der Erfindung gebildet werden. Hydrate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einfach durch Rekristallisierung von einem wässerigen/organischen Lösemittelgemisch unter Verwendung organischer Lösemittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel jener Methoden, die in den Referenzbeispielen beschrieben sind oder deren offensichtliche chemische Äquivalente.
  • Die Verbindungen der Erfindung, deren Methoden oder Herstellung und deren biologische Aktivität gehen aus der Überprüfung der folgenden Beispiele deutlicher hervor, die nur als Veranschaulichung dienen und nicht als Einschränkung der Erfindung in ihrem Umfang zu betrachten sind.
  • Proben wurden durch TLC, NMR, RP-HPLC oder EA analysiert.
  • Die Verbindungen der Erfindung, deren Methoden oder Herstellung und deren biologische Aktivität gehen aus der Überprüfung der folgenden Beispiele deutlicher hervor, die nur als Veranschaulichung dienen und nicht als Einschränkung der Erfindung in ihrem Umfang zu betrachten sind.
  • Proben wurden durch TLC, NMR, RP-HPLC oder EA analysiert.
  • Beispiel 1 – Verbindungen A-E:
  • Einer DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung xi (310 mg, 0,39 mmol) wird TFA (4 mL) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. An diesem Punkt wird das Lösemittel in vacuo entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um 195 mg (68%) Verbindung A zu erhalten,
    Figure 01750001
  • Nach dem oben genannten Verfahren und unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien werden die folgenden konsekutiven Verbindungen B-E hergestellt:
    Figure 01760001
  • Beispiel 2 – Verbindungen F-M:
  • Einer DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung xii (350 mg, 0,56 mmol) wird DMP Reagens Reagens (307 mg, 0,73 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 10% Na2SO3 30 Minuten abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit EtOAc (75 mL) extrahiert und mit Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Silicagel-Chromatographie (80–90% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 248 mg (71%) von Verbindung F zu erhalten,
    Figure 01760002
  • Nach der oben genannten Methode und unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien werden die folgenden konsekutiven Verbindungen G-M hergestellt:
    Figure 01770001
  • Beispiel 3 – Verbindungen N-R:
  • Einer DCM-Lösung (4 mL) von Verbindung xix (~0,22 mmol) wird DMP Reagens Reagens (146 mg, 0,34 mmol) zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei etwa Raumtemperatur wird die Reaktion mit 10% Na2SO3 abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit DCM verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit 10% Na2SO3 und Salzlauge gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silicagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt wird, um 78 mg (56%) der gewünschten Verbindung N zu erhalten,
    Figure 01780001
  • Nach der oben genannten Methode und unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien werden die folgenden konsekutiven Verbindungen O-R hergestellt:
    Figure 01790001
  • Beispiel 4 – Verbindungen S-W:
  • Einer DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung xxv (320 mg, 0,5 mmol) wird DMP Reagens Reagens (272 mg, 0,65 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 10% Na2SO3 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Silicagel-Chromatographie (80% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 170 mg (53%) von Verbindung S zu erhalten,
    Figure 01800001
  • Nach dem oben genannten Verfahren und unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien werden die folgenden konsekutiven Verbindungen T-W hergestellt:
    Figure 01800002
  • Beispiel 5 – Verbindungen X-AD:
  • Einer DCM-Lösung (20 mL) von Verbindung xxvi (400 mg, 0,6 mmol) wird DMP Reagens Reagens (329 mg, 0,78 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann mit 10% Na2SO3 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Lauge gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Silicagel-Chromatographie (70–100% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 210 mg (53%) von Verbindung X zu erhalten,
    Figure 01810001
  • Nach dem oben genannten Verfahren und unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien werden die folgenden konsekutiven Verbindungen Y-AD hergestellt:
    Figure 01820001
  • Beispiel 6 – Verbindungen AE-AI:
  • Die Verbindung xxxiii (150 mg; 0,076 mmol) wird in 5 mL TFA aufgelöst und zwei Tage gerührt. Das Produkt wird durch RP-HPLC gereinigt, um 40 mg (33% Ausbeute) von Verbindung AE zu erhalten,
    Figure 01830001
  • Nach der oben genannten Methode und unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien werden die folgenden konsekutiven Verbindungen AF-AI hergestellt:
    Figure 01830002
  • Beispiel 7: Verbindung AJ:
  • Die Verbindung xxxviii (180 mg, 0,21 mmol) wird in unverdünntem TFA (5 mL) aufgelöst und 3 Tage bei etwa Raumtemperatur belassen. An diesem Punkt wird das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wird, um 50 mg (32%) von Verbindung AJ zu erhalten,
    Figure 01840001
  • Beispiel 8 – Verbindungen AK-AM:
  • Die Verbindung xxxxiii (150 mg; 0,16 mmol) wird in 4,5 mL TFA aufgelöst und drei Tage gerührt. Das Produkt wird durch RP-HPLC gereinigt, um 70 mg (54% Ausbeute) von Verbindung AK zu erhalten,
    Figure 01840002
  • Nach dem oben genannten Verfahren und unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien werden die folgenden konsekutiven Verbindungen AL-AM hergestellt:
    Figure 01850001
  • Beispiel 9 – Verbindungen AN:
  • Die Verbindung lii (80 mg) wird in 3 mL TFA und 3 mL DCM aufgelöst. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch HPLC gereinigt, um 62 mg (83%) von Verbindung AN zu erhalten,
    Figure 01850002
  • Beispiel 10: Verbindungen AO:
  • Die Verbindung liii (160 mg, 0,2 mmol) wird in 5 mL DCM aufgelöst und DMP Reagens Reagens (170 mg, 0,4 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wird in 50% Acetonitril/Wasser aufgelöst und durch RP-HPLC gereinigt, um 51 mg (32%) von Verbindung AD zu erhalten,
    Figure 01860001
  • Beispiel 11 – Verbindungen AP:
  • Die Verbindung lix (162 mg, 0,22 mmol) wird in 8 mL DCM aufgelöst und DMP Reagens Reagens (189 mg, 0,44 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt und das Produkt wird durch RP-HPLC gereinigt, um 41 mg (25%) von Verbindung AP zu erhalten,
    Figure 01860002
  • Beispiel 12 – Verbindungen AQ:
  • Die Verbindung lx (70 mg, 0,09 mmol) wird in 5 mL TFA und 5 mL DCM aufgelöst. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 50% Acetonitril/Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um Verbindung AQ als Pulver zu erhalten,
    Figure 01870001
  • Beispiel 13 – Verbindungen AR-BG:
  • Die Verbindung lxvi (223 mg, 0,326 mmol) wird in einer Lösung von TFA (5 mL) und DCM (5 mL) 4 Stunden gerührt. TLC (Silicagel: 2% MeOH/EtOAc) zeigte eine vollständige Umsetzung zu dem langsameren Produkt. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt lyophilisiert, um 198 mg (97%) von Verbindung AR zu erhalten,
    Figure 01870002
  • Nach dem oben genannten Verfahren und unter Verwendung der richtigen Ausgangsmaterialien werden die folgenden konsekutiven Verbindungen AS-BG hergestellt:
    Figure 01880001
    Figure 01890001
    Figure 01900001
  • Beispiel 14 – Verbindungen BH-BS:
  • Die Verbindung lxxiii (150 mg, 0,15 mmol) wird in DCM (3 mL) aufgenommen. Dieser Lösung wird TFA (1,5 mL) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird die Reaktion in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt und lyophilisiert, um 60 mg (50%) von Verbindung BH zu erhalten,
    Figure 01910001
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen BI-BS werden nach dem vorangehenden Verfahren und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 01910002
    Figure 01920001
  • Beispiel 15 – Verbindungen BT-BU:
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen BT-BU werden nach dem Verfahren von Beispiel 12 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 01930001
  • Beispiel 16 – Verbindung BV:
  • Einer Dichlormethanlösung (4,2 mL) von Verbindung lxxvii (143 mg, 0,21 mmol) wird DMP Reagens Reagens (165 mg, 0,39 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 10% Na2SO3 (aq.) 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) ergibt 124 mg (79%) von Verbindung BV,
    Figure 01930002
  • Beispiel 17 – Verbindung BW und Verbindungen BX-CA.:
  • Einer Dichlormethanlösung (20 mL) von Verbindung lxxxix (420 mg, 0,62 mmol) wird DMP Reagens Reagens (342 mg, 0,81 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und mit 10% Na2SO3 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie (80% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 208 mg (50%) von Verbindung BW zu erhalten,
    Figure 01940001
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen BX-CA werden nach dem vorangehenden Verfahren und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 01950001
  • Beispiel 18 – Verbindungen CB-CC:
  • Einer Dichlormethanlösung (6,5 mL) von Verbindung lxxxvii (200 mg, 0,3 mmol) wird DMP Reagens Reagens (227 mg, 0,54 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und mit 10% Na2SO3 (aq.) 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) ergibt 138 mg (70%) von Verbindung CB,
    Figure 01960001
  • Die folgende Verbindung CC wird nach dem vorangehenden Verfahren, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 01960002
  • Beispiel 19 – Verbindung CD:
  • Die Verbindung lxxxxviii (40 mg, 0,05 mmol) wird in TFA (3 mL) aufgenommen. Die Lösung wird über zwei Nächte gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um 25 mg (74%) von Verbindung CD zu erhalten,
    Figure 01960003
  • Beispiel 20 – Verbindung CE:
  • Die folgende Verbindung CE wird nach dem Verfahren von Beispiel 17 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 01970001
  • Beispiel 21 – Verbindungen CF-CG:
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen CF-CG werden nach dem Verfahren von Beispiel 14 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 01970002
  • Beispiel 22 – Verbindung CH:
  • Die folgende Verbindung CH wird nach dem Verfahren von Beispiel 16 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 01980001
  • Beispiel 23 – Verbindungen CI-CM:
  • Verbindung cxi (490 mg, 0,75 mmol) wird in DCM (6 mL) aufgelöst. DMP Reagens Reagens (380 mg, 0,9 mmol) wird dieser Lösung zugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10% Na2SO3 Lösung abgeschreckt und dann wird die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 70% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung CI (325 mg, 66,4%) zu erhalten,
    Figure 01980002
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen CJ-CM werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hierzu beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 01990001
  • Beispiel 24 – Verbindung CN:
  • Einer DCM/THF-Lösung (3 mL/3 mL) von Verbindung cxviii (335 mg, 0,46 mmol) wird DMP Reagens Reagens (300 mg, 0,69 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und mit 10% Na2SO3 (aq.) 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (80% EtOAc/Hexan) ergibt die Verbindung CN (220 mg, 67%),
    Figure 02000001
  • Beispiel 25 – Verbindungen CO-CR:
  • Einer DCM/THF-Lösung (1,5 mL/1,5 mL) von Verbindung cxix (164 mg, 0,25 mmol) wird DMP Reagens Reagens (159 mg, 0,38 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und mit 10% Na2SO3 (aq.) 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (70% EtOAc/Hexan) ergibt Verbindung CO (100 mg, 61%),
    Figure 02000002
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen CP-CR werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hierzu beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02010001
  • Beispiel 26 – Verbindungen CS-CT:
  • Die Verbindung cxx wird in DCM (3 mL) aufgelöst. DMP Reagens Reagens (180 mg, 0,41 mmol) wird der Lösung zugegeben und dann 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10% Na2SO3 abgeschreckt und dann wird die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der Rückstand chromatographisch durch 100% EtOAc gereinigt, um die Verbindung CS (95 mg, 43,7%) zu erhalten,
    Figure 02020001
  • Die folgende Verbindung CT wird nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02020002
  • Beispiel 27 – Verbindung CU und Verbindungen EI, EK-EM, EO-EZ und FA-FG
  • Die Verbindung cxxviii (356 mg, 0,52 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgelöst. DMP Reagens Reagens (270 mg, 0,63 mmol) wird dieser Lösung zugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10% Na2SO3 abgeschreckt und dann wird die organische Phase abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration des organischen Lösemittels wird der Rückstand chromatographisch durch 100% EtOAc gereinigt, um Verbindung CU (200 mg, 56,3%) zu erhalten. Schmelzpunkt 225–235°C.
  • Figure 02030001
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen EI, EK-EM, EO-EZ und FA-FH werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02030002
    Figure 02040001
    Figure 02050001
    Figure 02060001
    Figure 02070001
    Figure 02080001
    Figure 02090001
  • Beispiel 28 – Verbindungen CV-DC:
  • Verbindung cxxx (330 mg, 0,46 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgelöst. DMP Reagens Reagens (240 mg, 0,56 mmol) wird dieser Lösung zugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10% Na2SO3 abgeschreckt und dann wird die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen.
  • Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 100% EtOAc gereinigt, um Verbindung cxxx (280 mg, 85,9%) zu erhalten.
  • Figure 02100001
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen CW-DC werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02110001
    Figure 02120001
  • Beispiel 29 – Verbindungen DD-DE:
  • Einer DCM-Lösung (6 mL) von Verbindung cxxxviii (400 mg, 0,57 mmol) wird DMP Reagens Reagens (362 mg, 0,85 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und mit 10% Na2SO3 (aq.) 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die extrahierte organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Die Reinigung durch Silikagel (70% EtOAc/Hexan) ergibt die Verbindung DD (201 mg, 51%),
    Figure 02120002
  • Die folgende Verbindung DE wird nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hierzu beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02130001
  • Beispiel 30 – Verbindung DF
  • Die Verbindung cxxxxiii (165 mg, 0,24 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgelöst. DMP Reagens Reagens (125 mg, 0,29 mmol) wird der Lösung zugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10% Na2SO3 abgeschreckt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 70% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung DF (108 mg, 65,6%) zu erhalten,
    Figure 02130002
  • Beispiel 31 – Verbindungen DG-DJ
  • Einer Lösung von Verbindung cil (0,350 g, 0,516 mmol) in DCM (15 mL), die durch ein Eisbad gekühlt wird, wird DMP Reagens Reagens (0,281 mg, 0,671 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann mit 10% Na2SO3-Lösung abgeschreckt und 20 Minuten gerührt. Das erhalten Reaktionsgemisch wird mit DCN (3 × 20 mL) extrahiert und das organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration zur Entfernung von MgSO4 wird das Filtrat konzentriert und durch Säulenchromatographie (70% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die endgültige Verbindung DG (0,265 g, 76%) als weißen Feststoff zu erhalten,
    Figure 02140001
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen DH-DJ werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02140002
  • Beispiel 32 – Verbindungen DK-DN
  • Eine DCM-Lösung von Verbindung clx (108 mg, 0,123 mmol) wird mit DMP Reagens Reagens (78 mg, 0,185 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit EtOAc (50 mL) verdünnt und dann mit 10% Na2SO3 abgeschreckt. Nach 30 minütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und mit NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (80% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung DK (84 mg, 78%) zu erhalten,
    Figure 02150001
  • Die folgenden Verbindungen DL-DN werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02160001
  • Beispiel 33 – Verbindungen DO-DS:
  • Eine EtOH-Lösung (10 mL) der Verbindung clxii (174 mg, 0,189 mmol) wird unter Verwendung von Pd/C (30% eq., 60 mg, 10% Palladiumgehalt) 2,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch semi-präparative Umkehrphasenchromatographie gereinigt und lyophilisiert wird, um die Verbindung DO mit einer Ausbeute von 70% zu erhalten.
  • Figure 02170001
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen DP-DS werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02170002
    Figure 02180001
  • Beispiel 34 – Verbindung CW:
  • Die Verbindung clxiii (175 mg, 0,24 mmol) wird in DCM (3 mL) aufgenommen. Dieser Lösung wird DMP Reagens (120 mg, 0,28 mmol) zugegeben und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit 10% Na2SO3 Lösung abgeschreckt und mit gesättigter NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die Reinigung durch 70% EtOAc ergibt die Verbindung CW (134 mg, 75%).
  • Beispiel 35 – Verbindungen CY und DT-DX:
  • Einer DCM-Lösung (15 mL) von clxxii (290 mg, 0,43 mmol) wird DMP Reagens (239 mg, 0,56 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und mit 10% Na2SO3 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie (8–100% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Verbindung CY (151 mg, 52%) zu erhalten.
  • Die folgenden konsekutiven Verbindungen DT-DX werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02190001
  • Beispiel 36 – Verbindungen DY:
  • Die Verbindung lxxxv (1,17 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgenommen. Dieser Lösung wird DMP Reagens (545 mg, 1,3 mmol) zugegeben und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit P-Na2SO3 (1,5 Mmol/g Harz) abgeschreckt und 1 Stunde gerührt. P-TBD Scavenger-Harz (2,5 mmol/g Harz) wird zugegeben und 45 Minuten gerührt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und durch 50% EtOAc gereinigt, um die Verbindung DY zu erhalten (440 mg, 50,2% über zwei Schritte).
  • Figure 02200001
  • Beispiel 37 – Verbindung DZ:
  • Das Ausgangsmaterial clxxxxi (94 mg, 0,14 mmol) wird in einem Gemisch aus THF (10 mL) und DCM (20 mL) gelöst. Das DMP Reagens (118 mg, 0,28 mmol) wird dann zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 2 Stunden wird die Reaktion in einen Trenntrichter geleitet, der Dri Solv THF (120 mL) enthält. Die Reaktion wird mit 10% Na2SO3 (50 mL) und dann Salzlauge (75 mL) gewaschen. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach der Chromatographie (Silikagel: Elution mit 50% DriSolv THF/EtOAc, und dann 4% MeOH/THF). Fraktionen werden durch MS geprüft. Geeignete Fraktionen werden lyophilisiert, um die Verbindung DZ (38,8 mg, 41%) zu erhalten
    Figure 02210001
  • Beispiel 38 – Verbindungen EA-EB:
  • Das Ausgangsmaterial clxxxxv (185 mg, 0,26 mmol) wird in THF (20 mL) gelöst. Das DMP Reagens (219 mg, 0,52 mmol) wird dann zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 1 Stunde zeigt TLC eine vollständige Umsetzung zu Keton (5% MeOH/THF). Die Reaktion wird in einen Trenntrichter geleitet, der Dri Solv THF (120 mL) enthält. Die Reaktion wird mit 10% Na2SO3 (50 mL) und dann Salzlauge (75 mL) gewaschen. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Chromatographie gereinigt wird (Silikagel: Elution mit 50% Dri Solv THF/EtOAc, und dann 4% MeOH/THF) und Fraktionen werden durch UV und MS geprüft. Geeignete Fraktionen werden lyophilisiert, um die Verbindung EA (159 mg, 88%) zu erhalten,
    Figure 02210002
  • Die folgende Verbindung EB wird nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02220001
  • Beispiel 39 – Verbindungen EC-ED:
  • Einer Lösung von Verbindung clxxxxviii (0,341 g, 0,503 mmol) in DCM (15 mL), die in einem Eisbad gekühlt wird, wird DMP Reagens (0,277 mg, 0,654 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann mit 10% Na2SO3-Lösung abgeschreckt und 20 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit DCM (3 × 20 mL) extrahiert und das organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration zur Entfernung von MgSO4 wird das Filtrat konzentriert und durch Säulenchromatographie (70% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Verbindung EC (0,183 g, 54%) als weißen Feststoff zu erhalten,
    Figure 02220002
  • Die folgende Verbindung ED wird nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02230001
  • Beispiel 40 – Verbindungen EE-EG:
  • Die Verbindung ccii (290 mg, 0,37 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgenommen. Dieser Lösung wird DMP Reagens (175 mg, 0,41 mmol) zugegeben und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit P-Na2SO3 Lösung (1,5 mmol/g Harz) abgeschreckt und 1 Stunde gerührt. Abgeschrecktes DMP Reagens wird mit P-TBD (2,5 mmol/g Harz) gereinigt und 1 Stunde gerührt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, mit DCM gespült, bevor es zu einem Rückstand konzentriert wird. Der erhaltene Rückstand wird durch 50% EtOAc/Hex gereinigt, um die Verbindung EE zu erhalten (440 mg, 28%),
    Figure 02230002
  • Die folgenden Verbindungen EF-EG werden nach dem vorangehenden Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung und Verfahren, die sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten hiervon beziehen, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 02240001
  • Beispiel 41 – Verbindung EH:
  • Einer DCM-Lösung (3 mL) von Verbindung cciii (140 mg, 0,2 mmol) wird DMP Reagens (133 mg, 0,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und mit 10% Na2SO3 (aq.) 20 Minuten abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Silikagel (70% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, und danach lyophilisiert, um die Verbindung EH (50 mg, 38%) zu erhalten.
  • Figure 02250001
  • Beispiel 42 – Verbindung EJ:
  • Die Verbindung ixxxiii (520 mg, 1 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgenommen. PyBOP (624 mg, 1,2 mmol) wird der oben genannten Lösung zugegeben und 5 Minuten gerührt. Die Verbindung cdviii (300 mg, 1,2 mmol) in THF (5 mL) wird dieser Lösung tropfenweise zugegeben, gefolgt von DIPEA (0,22 mL, 1,2 mmol). Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. An diesem Punkt wird die Reaktion mit EtOAc verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die rohe, gekoppelte Zwischen-cdix zu erhalten.
  • Figure 02250002
  • Diese Zwischen-cdix (~1 mmol) wird in DCM (10 mL) aufgenommen. Dieser Lösung wird Dess-Martin Periodinan (466 mg, 1,1 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit Polymer-gebundener Na2SO3 (740 mg, 1,5 mmol DMP/g Harz) abgeschreckt und 45 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Polymer-gebundenem TBD-Harz (440 mg, 2,5 mmol DMP/g Harz) gereinigt. Das erhaltene Gemisch wird 45 Minuten gerührt und dann filtriert. Die Reinigung wird in 5% EtOH/EtOAc erreicht, um die Verbindung EJ (245 mg, 32% über 2 Schritte) zu erhalten. Ein Literaturverweis bezüglich des Aufbereitungsverfahrens findet sich in Tetrahedron 55 (1999) 6785–6796.
  • Figure 02260001
  • Beispiel 43 – Verbindung EN:
  • Die Zwischenverbindung cdvii (415 mg, 0,59 mmol) wird in DCM (10 mL) und THF (10 mL) aufgenommen. t-BuOH (300 μl) wird zugegeben, gefolgt von Dess-Martin Periodinan (750 mg, 1,77 mmol). Die Reaktion wird 50 Minuten gerührt und dann mit P-Na2SO3 (1,5 mmol DMP/g Harz) abgeschreckt. Nach dem Rühren über 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit P-TBD (2,5 mmol DMP/g Harz) gereinigt. Nach dem Rühren über 1 Stunde wird das erhaltene Gemisch filtriert und konzentriert. Das Produkt wird durch Silikagel-Chromatographie (50% bis 70% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Verbindung EN (220 mg, 53%) zu erhalten,
    Figure 02270001
  • Massenspektren [M] wurden für die folgenden Verbindungen erhalten, die in nachstehender Tabelle 1 dargestellt sind. TABELLE 1
    LY# Beispiel Ermittelte Masse
    A 733,3
    B 747,2
    C 657,2
    D 769,4
    E 733,4
    F 625,4
    G 639,3
    H 661,4
    I 643,4
    J 707,3
    K 641,3
    L 689,3
    M 639,3
    N 639,4
    O 731,4
    P 687,4
    Q 653,4
    R 701,4
    S 639,3
    T 747,1
    U 655,4
    V 653,4
    W 703,4
    X 661,3
    Y 647,3
    Z 663,3
    AA 667,4
    AB 711,4
    AC 725,4
    AD 647,3
    AE 779,4
    AF 689,3
    AG 671,4
    AK 806,4
    AH 687,5
    AI 735,4
    AJ 736,5
    AM 870,4
    AN 813,3
    AP 724,4
    AQ 653,4
    AR 628,2
    AW 642,2
    AX 614,2
    AY 628,3
    BD 570,3
    BE 520,2
    BF 534,3
    BG 584,3
    BU 890,3
    BV 685,4
    BW 679,3
    BX 695,3
    BY 697,3
    BZ 787,4
    CA 701,3
    CB 669,4
    CC 733,5
    CD 643,3
    CE 653,5
    CH 749,4
    CI 653,3
    CJ 717,5
    CK 683,4
    CL 669,3
    CM 675,2
    CN 717,2
    CO 653,3
    CP 683,3
    CQ 669,3
    CR 675,2
    CT 661,8
    CS 639,3
    CU 679,2
    CV 709,3
    CW 743,3
    CX 695,3
    CY 665,2
    CZ 681,3
    DA 695,3
    DB 701,2
    DC 673,3
    DD 693,3
    DE 757,4
    DF 682,3
    DG 676,3
    DH 676,2
    DI 692,5
    DJ 605,2
    DK 874,4
    DL 924,5
    DM 924,2
    DN 952,7
    DO 830
    DP 842,5
    DT 667,4
    DU 639,2
    DV 740,3
    DW 684,2
    DX 678,5
    DY 749,3
    DZ 685,3
    EA 649,3
    EB 700,3
    EC 702,3
    ED 730,3
    EE 775,3
    EF 749,3
    EG 722,3
    EH 665,2
    EI 796,4
    EJ 744,3
    EK 730,5
    EL 730,5
    EM 757,3
    EN 703,5
    EO 715,5
    EP 679,2
    EQ 651,3
    ER 715,3
    ES 668,5
    ET 732,5
    EU 743,3
    EV 683,3
    EW 750,4
    EX 786,4
    EY 744,5
    EZ 780,4
    FB 693,4
    FC 655,3
    FD 655,3
    FE 774,4
    FF 681,5
    FG 667,5
  • Hochauflösungsmassenspektren (HRMS) der folgenden Verbindungen wurden, wie in Tabelle 2 dargestellt, erhalten. TABELLE 2
    Beispiel Molekularformel Berechnetes MS Ermittelte Masse
    (M + 1) (M + 1) (M + 1)
    L C37H52N706 690,3979 690,3986
    M C33H50N706 640,3822 640,3822
    Z C32H48F2N706 664,3634 664,3627
    AB C36H48F2N706 712,3634 712,3649
    CE C34H52N706 654,3979 654,3967
    EN C35H52N706F2 704,3947 704,3945
    EK C37H63N608S 751,4428 750,4350(M)
    EC C36H59N608 703,4395 703,4382
    CA C35H50N706F2 702,3790 702,3801
    EZ C40H55N806F2 781,4213 781,4196
    EU C36H52N706F2 716,3947 716,3929
    CY C35H52N706 666,3979 666,3966
    BX C37H58N706 696,4448 696,4432
    S C33H50N706 640,3823 640,3831
    BW C36H54N706 680,4136 680,4126
    CU C36H54N706 680,4136 680,4128
    EJ C40H57N806 745,4401 745,4417
    EM C35H54N706 668,4136 668,4139
    Keines C41H58N706 744,4448 744,4691
  • Zwischenproduktbeispiel 1 – Verbindung ii:
  • Einer Ethanollösung (40 mL) von Verbindung i (8,1 g, 24,4 mmol) wird NaBH4
    Figure 02320001
    (924 mg, 24,4 mmol) bei –10°C zugegeben. Die Reaktion wird bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt und dann mit AcOH (3 mL) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (250 mL) verdünnt und mit NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um 7,85 g (97%) von Verbindung ii zu erhalten,
    Figure 02330001
  • Zwischenproduktbeispiel 2 – Verbindung iii:
  • Einer THF-Lösung (70 mL) von Verbindung ii (4,48 g, 13,4 mmol) wird NaH (699 mg, 60%, 17,42 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur über 40 Minuten wird unverdünntes MeI (1,25 mL, 20,1 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird die Reaktion sorgfältig mit gesättigter Lösung von NH4Cl bei 0°C abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit Et2O und EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, Salzlauge gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die derart erhaltene Schicht wird in vacuo konzentriert, um die Xanthatverbindung iii bereitzustellen,
    Figure 02330002
  • Zwischenproduktbeispiel 3 – Verbindung iv:
  • Die Xanthatverbindung iii (~13,4 mmol) wird in Toluol (100 mL) aufgelöst. Dieser Lösung wird AIBN (216 mg, 1,34 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit trockenem Stickstoff entgast und dann mit n-Bu3SnH (5,4 mL, 20,1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 90°C 3 Stunden erwärmt. An diesem Punkt wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Silikagel-Chromatographie (15–25% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2,8 g (66% insgesamt von Verbindung ii) von Verbindung iv bereitzustellen,
    Figure 02340001
  • Zwischenproduktbeispiel 4 – Verbindung v:
  • Einer Ethanollösung (21 mL) von Verbindung iv (1 g, 315 mmol) wird Pd(OH)2/C (655 mg, 20%, 0,95 mmol) unter einem Stickstoffstrom zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird einer Standardhydrierung (1,5 atm) unterzogen. Nach 5 Stunden wird die Wasserstoffquelle entfernt und die Reaktion filtriert. Die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um die freie Aminverbindung v bereitzustellen,
    Figure 02350001
  • Zwischenproduktbeispiel 5 – Verbindung vi:
  • Einer DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung vii (629 mg, 195 mmol) wird
    Figure 02350002
    bei etwa Raumtemperatur HOAt (265 mg, 1,95 mmol) zugegeben, gefolgt von 1 M DCC-Lösung in DCM (1,95 15 mL, 1,95 mmol). Nach dem Rühren über 30 Minuten wird eine DCM-Lösung (3 mL) von Verbindung v (1,5 mmol) zu der oben genannten HOAt-aktivierten Säure zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird die Reaktion durch Celite filtriert. Die Filtrate werden mit EtOAc (75 mL) verdünnt und mit Wasser und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie (70–80% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 620 mg (85%) von Verbindung vi zu erhalten,
    Figure 02360001
  • Zwischenproduktbeispiel 6 – Verbindung viii:
  • Einer Ethanollösung (10 mL) von Verbindung vi (615 mg, 1,26 mmol) werden 2N wässerige NaOH-Lösung (1,26 mL, 2,52 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei etwa Raumtemperatur gerührt und dann mit Hilfe von sauren Dowex-Harzen auf pH 3 angesäuert. Die Feststoffe werden abfiltriert und die Filtrate in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der in 1:1 CH3CN/H2O erneut gelöst wird. Diese Lösung wird einer Lyophilisierung unterzogen, um 495 mg (85%) von Verbindung viii bereitzustellen,
    Figure 02360002
  • Zwischenproduktbeispiel 7 – Verbindung ix:
  • Einer DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung viii (230 mg, 0,5 mmol) wird PyBOP (417 mg, 0,8 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dieser Lösung wird dann eine THF-Lösung (5,25 mL) von Verbindung x (263 mg, 0,75 mmol) zugegeben, gefolgt von
    Figure 02370001
    DIPEA (0,174 mL, 1 mmol). Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser (30 mL) 30 Minuten abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (100 mL) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt wird, um ~400 mg (100%) von Verbindung ix zu erhalten,
    Figure 02370002
  • Zwischenproduktbeispiel 8 – Verbindung xi:
  • Einer DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung ix (396 mg, 0,5 mmol) wird DMP Reagens Reagens (278 mg, 0,65 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann mit 10% Na2SO3 30 Minuten abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit EtOAc (75 mL) extrahiert und mit Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Silikagel- Chromatographie (70% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um 320 mg (81%) von Verbindung xi zu erhalten
    Figure 02380001
  • Zwischenproduktbeispiel 9 – Verbindung xii:
  • Einer DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung viii (230 mg, 0,5 mmol) wird PyBOP (417 mg, 0,8 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dieser Lösung wird dann eine THF-Lösung (3,5 mL) von Verbindung xiii (140 mg, 0,75 mmol) zugegeben,
    Figure 02380002
    gefolgt von DIPEA (0,174 mL, 1 mmol). Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser (30 mL) 30 Minuten abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (75 mL) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der mit Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt wird, um eine quantitative Ausbeute von Verbindung xii zu erhalten,
    Figure 02390001
  • Zwischenproduktbeispiel 10 – Verbindung i':
  • Einer Methanollösung (30 mL) von Verbindung i (5 g, 15,1 mmol) wird (BOC)2O (3,3 g, 15,1 mmol) und H2Pd(OH)2/C (1,6 g, 10% Pd-Gehalt) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zweimal durch Celite filtriert. Das Celite-Bett wird mit DCM gespült. Die kombinierten Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um 3,8 g (85%) von Verbindung i' zu erhalten,
    Figure 02390002
  • Zwischenproduktbeispiel 11 – Verbindung ii':
  • Einer Methanollösung (111 mL) von Verbindung i' (3,7 g, 12,5 mmol) wird NaBH4 (0,805 g, 21 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach dem Rühren bei 0°C über 2,5 Stunden wird das Reaktionslösemittel langsam in vacuo verdampft, um einen Rückstand zu erhalten, der mit EtOAc verdünnt wird.
  • Diese Lösung wird dann zweimal mit Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit MgSO4 getrocknet und filtriert und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der mit Chromatographie gereinigt wird, um 3,76 g (99%) von Verbindung ii' zu erhalten,
    Figure 02400001
  • Zwischenproduktbeispiel 12 – Verbindung xiv:
  • Einer DCM-Lösung (180 mL) von Verbindung ii' (3,76 g, 12,3 mmol) wird bei 0°C DMAP (5 g, 40,1 mmol) zugegeben, gefolgt von Tf2O (4 mL, 23,7 mmol). Die Reaktion wird bei 0°C 1 Stunde und bei etwa Raumtemperatur weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit 5% NaHCO3 gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Die derart erhaltene organische Schicht wird in vacuo konzentriert, um das rohe Triflat bereitzustellen. Das erhaltene Triflat (2,7 g, 6 mmol) wird in DCM (120 mL) aufgelöst. Dieser Lösung wird DMAP (2,5 g, 20,5 mmol) zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bis zum Rückfluss über Nacht erwärmt.
  • An diesem Punkt wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und zweimal mit 5% NaHCO3 gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird mit MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen bräunlichen Ölrückstand zu erhalten, der gereinigt wird (1% MeOH/DCM), um 500 mg, (30%) Verbindung xiv zu erhalten,
    Figure 02410001
  • Zwischenproduktbeispiel 13 – Verbindung xv:
  • Verbindung xiv (500 mg, 1,8 mmol) wird in 4 N HCl in Dioxan (6,75 mL) aufgelöst. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur – 4 Stunden gerührt. An diesem Punkt wird das Lösemittel in vacuo entfernt. Der erhaltene Rückstand wird zweimal mit Diethylether titriert, um eine annähernd quantitative Ausbeute des HCl-Salzes von Verbindung xv zu erhalten,
    Figure 02410002
  • Zwischenproduktbeispiel 14 – Verbindung xvi:
  • Einer THF-Lösung (7 mL) von Verbindung vii (579 mg, 1,8 mmol) wird HOAt (245 mg, 1,8 mmol) und DCC (1,8 mL, 1 M in DCM) zugegeben. Es entsteht eine Suspension. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 15 Minuten wird eine THF-Lösung (6 mL) von Verbindung xv (1,8 mmol) und DIPEA (0,63 mL, 3,6 mmol) zu der oben genannten Suspension zugegeben Zusätzliches DIPEA (0,8 mL) wird später zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei etwa Raumtemperatur gerührt. An diesem Punkt werden die derart gebildeten weißen Feststoffe abfiltriert. Die weißen Feststoffe werden mit THF gespült. Die kombinierten Filtrate und Waschlösungen werden in vacuo konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Silikagel-Chromatographie (100% EtOAc) gereinigt wird, um 665 mg (76%) von Verbindung xvi zu erhalten,
    Figure 02420001
  • Zwischenproduktbeispiel 15 – Verbindung xvii:
  • Einer Ethanollösung (8 mL) von 7 (665 mg, 137 mmol) wird 1 N wässeriges NaOH (2,4 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei etwa Raumtemperatur gerührt und dann unter Verwendung von sauren Dowex-Harzen auf pH 3 angesäuert. Die Feststoffe werden filtriert. Die erhaltenen Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen hellgelben Rückstand zu erhalten, der erneut in 1:1 CH3CN/H2O aufgelöst und lyophilisiert wird, um 467 mg (74%) von Verbindung xvii zu erhalten
    Figure 02420002
  • Zwischenproduktbeispiel 16 – Verbindung xix:
  • Eine DCM-Lösung (4 mL) von Verbindung xvii (100 mg, 0,22 mmol) wird mit PyBOP 5 (207 mg, 0,4 mmol) bei etwa Raumtemperatur 20 Minuten behandelt. An diesem Punkt wird die oben genannte Lösung mit einer THF-Lösung (2,6 mL) von Verbindung xviii (65 mg, 0,32 mmol) behandelt, gefolgt von DIPEA
    Figure 02430001
    (0,076 mL). Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 7 Stunden wird die Reaktion mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM (60 mL) verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Salzlauge gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration, Konzentration und Silikagel-Chromatographie (5% EtQH/EtOAc), werden 148 mg (~100%) von Verbindung xix erhalten.
  • Figure 02430002
  • Zwischenproduktbeispiel 17 – Verbindung xx:
  • Einer THF-Lösung (100 mL) von N-CBz-L-Valin (14,4 g, 57,2 mmol) wird HOBT (7,72 g, 57,2 mmol) und EDCI (10,98 g, 57,2 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 20 Minuten wird eine THF-Lösung (50 mL), die tert-L-Leucin-methylester-hydrochlorid (10,4 g 57,2 mmmol) und DIPEA (11,9 mL, 68,7 mmol) enthält, der oben genannten Lösung zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach einer wässerigen Standardaufbereitung und Silikagel-Chromatographie (30% EtOAc/Hexan) werden 14 g (64%) von Verbindung xx erhalten.
  • Figure 02440001
  • Zwischenproduktbeispiel 18 – Verbindung xxi:
  • Einer Methanollösung (80 mL) von xx (6,71 g, 17,7 mmol) wird (unter einem Strom von N2) Pd/C (1,88 g, 10% Pd-Gehalt) zugegeben. Das Reaktionsgefäß wird einer Hydrierung (1 atm H2) über Nacht bei etwa Raumtemperatur unterzogen. An diesem Punkt wird das Reaktionsgemisch durch ein Celite-Pad filtriert und in vacuo konzentriert, um das entsprechende rohe freie Amin für den nächsten Schritt bereitzustellen. Eine THF-Lösung dieses Amins (~17,7 mmol) wird einer THF-(46 mL) und DMF-(5 mL)Lösung zugegeben, die 2-Pyrazincarbonsäure (2,85 g, 23 mmol), Hobbit (3,12 g, 23 mmol) und EDCl (4,41 g 23 mmol) enthält. Dem erhaltenen Gemisch wird dann DIPEA (3,08 g, 17,7 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei etwa Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand bereitzustellen, der durch Silikagel-Chromatographie (40–50% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um 3,9 g (63%) von Verbindung xxi zu erhalten,
    Figure 02450001
  • Zwischenproduktbeispiel 19 – Verbindung xxii:
  • Einer Methanollösung (40 mL) von Verbindung xxi (4,67 g, 13,34 mmol) werden 2 N NaOH (10 mL, 20 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird eine zusätzliche Menge an 2 N NaOH (3,3 mL, 6,67 mol) dem Reaktionsgemisch zugegeben. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über Nacht wird die Reaktion unter Verwendung von saurem Harz auf pH 3 angesäuert. Die Reaktion wird dann filtriert und die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der in 1:1 CH3CN/H2O zur Lyophilisierung aufgelöst wird. 4,15 g (93%) von Verbindung xxii werden erhalten.
  • Figure 02450002
  • Zwischenproduktbeispiel 20 – Verbindung xxiii:
  • Eine DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung xxii (917 mg, 2,73 mmol) wird mit HOAt (371 mg, 2,73 mmol) und DCC (2,73 mL, 1 M, 273 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer THF-Lösung (10 mL) von Verbindung v (500 mg, 2,73 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über Nacht werden die weißen Feststoffe (Harnstoff) filtriert. Die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (60–70% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um 1,06 g (77%) von Verbindung xxiii bereitzustellen,
    Figure 02460001
  • Zwischenproduktbeispiel 21 – Verbindung xxiv:
  • Eine Ethanollösung (20 mL) von Verbindung xxiii (1,06 g, 2,11 mmol) wird mit 2 N NaOH (2,11 mL, 4,23 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit saurem Harz auf pH 3 angesäuert. Die Feststoffe werden abfiltriert. Die erhaltenen Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der lyophilisiert wird, um ~1 g (100%) von Verbindung xxiv zu erhalten,
    Figure 02470001
  • Zwischenproduktbeispiel 22 – Verbindung xxv:
  • Eine DCM-Lösung (10 mL) von Verbindung xxiv (236,7 mg, 0,5 mmol) wird mit PyBoP (417 mg, 0,8 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer DMF-Lösung (5,6 mL) von Verbindung xiii (139,5 mg, 0,75 mmol), gefolgt von DIPEA (0,174 mL, 1 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 8 Stunden wird die Reaktion mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt wird, um ~320 mg (100%) von Verbindung xxv zu erhalten,
    Figure 02470002
  • Zwischenproduktbeispiel 23 – Verbindung xxvi:
  • Eine DCM-Lösung (15 mL) von Verbindung xxiv (355 mg, 0,75 mmol) wird mit PyBoP (622 mg, 1,2 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer THF-Lösung (10 mL) von Verbindung xxvii' (156 mg, 0,75 mmol),
    Figure 02480001
    gefolgt von DIPEA (0,26 mL, 1,5 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über Nacht wird die Reaktion mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (2% EtOH/EtOAc) gereinigt wird, um ~400 mg (80%) von Verbindung xxvi zu erhalten,
    Figure 02480002
  • Zwischenproduktbeispiel 24 – Methyl-5-cyanopentanoat:
  • Kaliumcyanid (4 g, 61,44 mmol) wird in 70 mL Wasser und 200 mL Methanol aufgelöst. Der Lösung werden 10 g (51,2 mmol) Methyl-5-bromopentanoat zugegeben und das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne konzentriert. Dem Rückstand werden 100 mL EtOAc zugegeben, um das Produkt zu extrahieren. Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 5,37 g (74%) Methyl-5-cyanopentanoat als Öl zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 25 – Methyl-5-tetrazol-5-ylpentanoat:
  • Methyl-5-cyanopentanoat (4,8 g, 34 mmol) wird aufgelöst in Toluol, Triethylammoniumchlorid (14 g, 102 mmol) und Natriumazid (6,63, 102 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser wird zugegeben, um (3 × 100 mL) Methyl-5-tetrazol-5-ylpentanoat von der organischen Substanz zu extrahieren. Der wässerigen Phase wird konzentrierte HCl zur Einstellung des pH auf 2 zugegeben. Das Produkt wird von der wässerigen Lösung mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die organische Substanz wird vereint, getrocknet und konzentriert, um 4,25 g (68%) Methyl-5-tetrazol-5-ylpentanoat zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 26 – Methyl 5-[N-(1,1-dimethylbenzyl)tetrazol-5-yl]pentanoat:
  • Methyl 5-Tetrazol-5-ylpentanoat (4,23 g, 23 mmol) und Trichloressigsäure (8,69 g, 53 mmol) werden in 50 mL CHCl3 aufgelöst, α-Methylstyrol (2,72, 23 mmol) wird der Lösung tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc auf 200 mL verdünnt und die organische Schicht wird mit 10% wässrigem KOH und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um 6,6 g (95%) Methyl 5- [N-(1,1-dimethylbenzyl)tetrazol-5-yl]pentanoat zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 27 – 5[N-(1,1-Dimethylbenzyl)tetrazol-5-yl]pentanoesäure:
  • Methyl 5-[N-(1,1-dimethylbenzyl)tetrazol-5-yl]pentanoat (6,6 g, 21,8 mmol) wird in Methanol (100 mL) aufgelöst und 23 ml 1 N wässerige NaOH wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und konzentriert, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird in Wasser (100 mL) aufgelöst und die Lösung wird durch Zugabe desselben Aquivalents von 1 N wässeriger HCl neutralisiert. Das Produkt wird mit EtOAc (3 × 50 mL) exrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und konzentriert, um 4,75 g (75%) 5-[N-(1,1- Dimethylbenzyl)tetrazol-5-yl]pentanoesäure zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 28 – Verbindung xxviii:
  • 5-N-(1,1-Dimethylbenzyl)tetrazol-5-yl]pentanoesure (4,75 g, 16,5 mmol) wird in DCM (100 mL) aufgelöst, 4,8 g (24,8 mmol) EDCl und 6 mL DIPEA werden zugegeben. Dem Gemisch wird N-Hydroxylsuccinimid (3,8 g, 33 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei etwa Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit DCM auf 200 mL verdünnt und die Lösung wird mit Wasser dreimal gewaschen. Die organische Substanz wird getrocknet und konzentriert, um 4,79 g (75%) Verbindung xxviii zu erhalten,
    Figure 02510001
  • Zwischenproduktbeispiel 29 – Verbindung xxix:
  • Das Dipeptid H-Val-Val-OH (3,22 g, 14,9 mmol) wird in 50 mL N,N-Dimethylformamid (DMF) suspendiert und 4,75 g (12,42 mmol) Verbindung xxviii werden zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 3,4 mL (18,63 mmol) Diisopropylethylamin (DIPEA). Das Gemisch wird auf 40°C erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird unter hohem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in EtOAc aufgelöst und mit 1 N HCl und Salzlauge gewaschen, um 5,52 g (91%) Verbindung xxix zu erhalten,
    Figure 02510002
  • Zwischenproduktbeispiel 30 – Verbindung xxx:
  • 1,6 g (3,29 mmol) Verbindung xxix werden in 20 mL DCM aufgelöst, 3,3 mL 1 M Lösung von DCC in TFH werden zugegeben. Dem Gemisch werden 500 mg (2,73 mmol) von Verbindung v zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc auf 100 mL verdünnt und mit 1 N HCl, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Gereinigt durch Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexan), um 1,02 g (58%) Verbindung xxx zu erhalten,
    Figure 02520001
  • Zwischenproduktbeispiel 31 – Verbindung xxxi:
  • Verbindung xxx (1,02 g, 1,57 mmol) wird in 10 mL MeOH aufgelöst und 2 mL 1 N wässeriges NaOH wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Methanol wird durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit 2 mL HCl neutralisiert. Nach der Extraktion mit EtOAc wird 1,00 g (~100%) von Verbindung xxxi erhalten,
    Figure 02520002
  • Zwischenproduktbeispiel 32 – Verbindung xxxii:
  • Verbindung xxxi (300 mg, 0,48 mmol) und PyBOP (300 mg, 0,58 mmol) werden in 10 mL DCM aufgelöst. Der Lösung wird Verbindung x (201 mg, 0,58 mmol) zugegeben und dann wird DIPEA (104 μl) zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit EtOAc auf 100 mL verdünnt und zweimal mit 1 N HCl, zweimal mit NaHCO3 und dreimal mit Salzlauge gewaschen. Die organische Substanz wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (100% EtOAc) gereinigt, um 450 mg (98%) Verbindung xxxii zu erhalten,
    Figure 02530001
  • Zwischenproduktbeispiel 33 – Verbindung xxxiii:
  • Verbindung xxxii 360 mg (0,38 mmol) wird in 8 mL DCM aufgelöst und 240 mg (0,57 mmoL) DMP Reagens Reagens werden zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur etwa 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc auf 50 mL verdünnt und dreimal mit Salzlauge gewaschen. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (25% Ethanol/EtOAc) gereinigt, um 300 mg (83%) Verbindung xxxiii zu erhalten,
    Figure 02540001
  • Zwischenproduktbeispiel 34 – Verbindung xxxiv:
  • Einer DCM-Lösung (10 mL) von xxxv (790 mg, 2,80 mmol) wird PyBOP (1,7 g
    Figure 02540002
    3,36 mmol) und Hobbit (450 mg, 3,36 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit einer DCM Lösung (3 mL) aus (s)-α-(4-Pyridyl)ethylamin (410 mg, 3,36 mmol) behandelt. Darauf folgt die Zugabe von DIPEA (0,5 mL, 3,36 mmol). Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt. Das Ganze wird mit gesättigter NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die derart erhaltene organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt, um 630 mg (58%) von Verbindung xxxiv bereitzustellen,
    Figure 02550001
    • Hinweis: (s)-α-(4-Pyridyl)ethylamin wird von seinem D-Tartratsalz durch Basenwaschung (1 N NaOH) und anschließende EtOAc Extraktion erhalten. Die Gewinnungsrate ist 89%.
  • Zwischenproduktbeispiel 35 – Verbindung xxxvi:
  • Einer Methanollösung (15 mL) von Verbindung xxxiv (630 mg, 1,64 mmol) wird unter N2 Pd/C (150 mg, 10% Palladiumgehalt) zugegeben. Die Reaktion wird unter H2 über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celite® 521-Pad filtriert. Die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um 420 mg (~100%) Verbindung xxxvi zu erhalten,
    Figure 02550002
  • Zwischenproduktbeispiel 36 – Verbindung xxxvii:
  • Einer DCM Lösung (3 mL) von Verbindung xxxi (270 mg, 0,43 mmol) wird PyBOP (270 mg, 0,52 mmol) zugegeben. Darauf folgt die Zugabe von Verbindung xxxvi (160 mg, 0,64 mmol) und DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol). Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird die Reaktion mit EtOAc verdünnt und mit 0,1 N HCl gewaschen, gefolgt von gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge. Die erhaltene organische Schicht wird getrocknet und konzentriert, um Verbindung xxxvii (430 mg Gesamtmasse) für den nächsten Schritt zu erhalten,
    Figure 02560001
  • Zwischenproduktbeispiel 37 – Verbindung xxxviii:
  • Einer DCM Lösung (3 mL) von Verbindung xxxvii (370 mg, 0,43 mmol) wird DMP Reagens Reagens (280 mg, 0,65 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 10% Na2SO3 abgeschreckt. Nach dem Rühren über 30 Minuten wird die Reaktion mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt wird, um 180 mg (49% für 2-Schritte) von Verbindung xxxviii zu erhalten,
    Figure 02570001
  • Zwischenproduktbeispiel 38 – Verbindung xxxx:
  • Verbindung xxix (2,5 g, 5 mmol) wird in 40 mL DCM gelöst, 5,1 mL 1 M Lösung DCC in THF wird der Lösung zugegeben. Dem Gemisch werden 1,08 g (3,53 mmol) Verbindung xxxix zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt,
    Figure 02570002
  • Das Gemisch wird mit EtOAc auf 100 mL verdünnt, der Reihe nach mit 1 N HCl, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen und dann durch Säulenchromatographie (80% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2,59 g (95%) Verbindung xxxx zu erhalten,
    Figure 02570003
  • Zwischenproduktbeispiel 39 – Verbindung xxxxi:
  • Verbindung xxxx (2,59 g, 3,35 mmol) wird in 20 mL MeOH gelöst und 4 mL 1 N wässeriges NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann rotationsverdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit 2 mL HCl neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wird dann mit EtOAc extrahiert, um 2,49 g (~100%) von Verbindung xxxxi zu erhalten,
    Figure 02580001
  • Zwischenproduktbeispiel 40 – Verbindung xxxxii:
  • Verbindung xxxxi (847 mg, 1,16 mmol) und 724 mg (1,39 mmol) PyBOP werden in 10 mL DCM gelöst. Der Lösung wird Verbindung xiii (260 mg, 1,39 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von DIPEA (209 μ). Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit EtOAc auf 100 mL verdünnt und zweimal mit 1 N HCl, zweimal mit NaHCO3 und dreimal mit Salzlauge gewaschen. Die organische Substanz wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (5% Ethanol/EtOAc) gereinigt, um 930 mg (86%) von Verbindung xxxxii zu erhalten,
    Figure 02590001
  • Zwischenproduktbeispiel 41 – Verbindung xxxxiii:
  • Verbindung xxxxii (350 mg, 0,38 mmol) wird in 10 mL DCM gelöst und 242 mg (0,57 mmol) DMP Reagens Reagens werden zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc auf 50 mL verdünnt und dreimal mit Salzlauge gewaschen. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (100% EtOAc) gereinigt, um 180 mg (51%) von Verbindung xxxxiii zu erhalten,
    Figure 02590002
  • Zwischenproduktbeispiel 42 – Verbindung xxxxv:
  • H-Val-Val-OH (5 g, 23 mmol) wird in 100 mL DMF suspendiert, Verbindung xxxxiv
    Figure 02590003
    (8,3 g, 27,6 mmol) wird zugegeben und dann werden 6,2 mL (35,5 mmol) DIPEA zugegeben. Das Gemisch wird bei 40°C zwei Tage gerührt. Das Lösemittel wird unter hohem Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 mL EtOAc aufgelöst und dreimal mit 1 N HCl und zweimal mit Salzlauge gewaschen. Es werden 9,14 g (99%) von Verbindung xxxxv erhalten,
    Figure 02600001
  • Zwischenproduktbeispiel 43 – Verbindung xxxxvi:
  • Verbindung xxxxv (2,8 g, 7 mmol) und 954 mg (7 mmol) HOAt werden in 100 mL DCM gelöst. 7 mL 1 M DCC/DCM werden zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird Verbindung xxxix (2,15 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird in EtOAC aufgelöst und durch Säulenchromatographie (100% EtOAc) gereinigt, um 4,57 g (95%) von Verbindung xxxxvi zu erhalten,
    Figure 02610001
  • Zwischenproduktbeispiel 44 – Verbindung xxxxvii:
  • Verbindung xxxxvi (4,57 g, 6,65 mmol) wird in 10 mL TFA und 10 mL DCM aufgelöst. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Vakuum entfernt und der Rückstand in 50:50 Acetonitril/Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um Verbindung xxxxvii als Pulver zu erhalten,
    Figure 02610002
  • Zwischenproduktbeispiel 45 – Verbindung xxxxviii:
  • Verbindung xxxxvii (1 g, 1,59 mmol) und 990 mg (2,28 mmol) PyBOP wird in 20 mL DCM aufgelöst und 1,6 mL 1 M Methylamin in TFH zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc auf 100 mL verdünnt und mit 1 N HCl, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOH/EtOAc) gereinigt, um 1 g (98%) von Verbindung xxxxviii zu erhalten,
    Figure 02620001
  • Zwischenproduktbeispiel 46 – Verbindung xxxxix:
  • Verbindung xxxxviii (1 g, 1,55 mmol) wird in 10 mL MeOH aufgelöst und 2 mL 1 N NaOH wird zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, neutralisiert und mit EtOAc extrahiert, um 960 mg (98%) von Verbindung xxxxix zu erhalten,
    Figure 02620002
  • Zwischenproduktbeispiel 47 – Verbindung li:
  • Verbindung xxxxix (315 mg, 0,5 mmol) und 312 mg (0,6 mmol) von PyBOP werden in 10 mL DCM aufgelöst.
  • Verbindung 1 (56 mg, 0,6 mmol) und 108 μl DIPEA werden zugegeben. Das Gemisch
    Figure 02630001
    wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt und auf 100 mL mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Gereinigt durch Säulenchromatographie (15%, EtOH/EtOAc), um 400 mg (92%) von Verbindung li zu erhalten,
    Figure 02630002
  • Zwischenproduktbeispiel 48 – Verbindung lii:
  • Verbindung li (400 mg, 0,46 mmol) wird in 10 mL DCM aufgelöst und 292 mg (0,69 mmol) DMP Reagens Reagens wird zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt und das Produkt durch RP-HPLC gereinigt, um 130 mg (32%) von Verbindung lii zu erhalten,
    Figure 02640001
  • Zwischenproduktbeispiel 49 – Verbindung liii:
  • Verbindung xxxxix (210 mg, 0,33 mmol) und 208 mg (0,4 mmol) PyBOP werden in 10 mL DCM aufgelöst. Verbindung xiii (154 mg, 0,83 mmol) werden der Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von DIPEA (72 μl, 0,4 mmol). Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 mL mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen und dann durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOH/EtOAc) gereinigt, um 250 mg (95%) von Verbindung liii zu erhalten,
    Figure 02640002
  • Zwischenproduktbeispiel 50 – Verbindung liv:
  • Verbindung xxxxv (755 mg, 1,88 mmol) und 255 mg (1,88 mmol) HOAt werden in 20 mL DCM aufgelöst. 1,88 mL 1 M DCC/DCM werden zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird Verbindung v (288 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei etwa Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird in EtOAc aufgelöst und durch Säulenchromatographie (80% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 800 mg (90%) von Verbindung liv zu erhalten,
    Figure 02650001
  • Zwischenproduktbeispiel 51 – Verbindung lv:
  • Verbindung liv (800 mg, 1,41 mmol) wird in 10 mL MeOH aufgelöst und 2 mL NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird durch Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit 2 mL 1 N HCl neutralisiert. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Die Verdampfung des Extraktionslösemittels ergibt 760 mg (~100%) lv,
    Figure 02650002
  • Zwischenproduktbeispiel 52 – Verbindung lvii:
  • Verbindung lv (760 mg, 1,41 mmol) und 880 mg (1,69 mmol) PyBoP werden in 5 mL DCM aufgelöst. Verbindung lvi (530 mg, 2,12 mmol) wird der Lösung zugegeben und dann werden 0,31
    Figure 02660001
    DIPEA zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 mL mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen und dann durch Flash-Säulenchromatographie (100% ETOAc) gereinigt, um 870 mg (80%) von Verbindung lvii zu erhalten,
    Figure 02660002
  • Zwischenproduktbeispiel 53 – Verbindung lviii:
  • Verbindung lvii (350 mg, 0,45 mmol) wird in 5 mL TFA und 5 mL DCM aufgelöst und das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt und das Produkt durch RP-HPLC gereinigt, um 220 mg (69%) von Verbindung lviii zu erhalten,
    Figure 02670001
  • Zwischenproduktbeispiel 54 – Verbindung lix:
  • Verbindung lviii (200 mg, 0,28 mmol) und 218 mg (0,42 mmol) PyBoP werden in 5 mL DCM gelöst. Methylamin (0,28 mL 2 M in THF) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc auf 100 mL verdünnt, mit 1 N HCl, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen und dann durch Säulenchromatographie (15% EtOH/EtOAc) gereinigt, um 168 mg (79%) lix zu erhalten,
    Figure 02670002
  • Zwischenproduktbeispiel 55 – Verbindung lx:
  • Verbindung lviii (200 mg, 0,26 mmol) wird in 4 mL DCM aufgelöst und 165 mg (0,39 mmol) DMP Reagens Reagens werden zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wird in 50% Acetonitril/Wasser aufgelöst und filtriert und durch RP-HPLC gereinigt, um 140 mg (70%) von Verbindung lx zu erhalten,
    Figure 02680001
  • Zwischenproduktbeispiel 56 – Verbindung ii
  • Eine DCM (30 mL) und EtOH (30 mL) Lösung von Verbindung i (4 g, 12,1 mmol) unter N2 wird auf –10°C gekühlt. NaBH4 (458 mg, 12,1 mmol) wird zugegeben und die Lösung bei –10°C 50 Minuten gerührt. TLC (50% EtOAc/Hexan) zeigte eine Totalumsetzung zu einem langsamer laufenden Punkt. Die Reaktion wird sorgfältig mit Eis abgeschreckt und dann mit einer kalten gesättigten Lösung von NH4Cl (10 mL). Das Gemisch wird in DOM (300 mL) geleert. Die organische Schicht wird einmal mit gesättigter Lösung von NH4Cl (60 mL) und zweimal mit Salzlauge (60 mL) gewaschen. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 3,5 g von Verbindung ii (87%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 57 – Verbindung lxi:
  • In einem 250 mL Rundbodenkolben, der mit einem H2-Ballon ausgestattet ist, wird eine ethanolische Lösung (50 mL) von Verbindung ii (3,5 g, 10,5 mmol) Standardhydrierungsbedingungen [20% Pd(OH)2/C (147 g, 2,1 mmol)] 5 Stunden bei etwa Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wird durch Celite filtriert und mit DCM gewaschen. Das Lösemittel wird dann unter verringertem Druck entfernt, um 2 g (96%) von Verbindung lxi zu erhalten,
    Figure 02690001
  • Zwischenproduktbeispiel 58 – Verbindung lxii:
  • Unter inerter Atmosphäre wird eine Lösung von Verbindung lxi (200 mg, 1 mmol), Verbindung lxiii
    Figure 02690002
    (233 mg, 1,1 mmol), HOAt (1-Hydroxy-7-Azabenzotriazol) (156 mg, 1,15 mmol) in wasserfreiem DMF (6 mL) 20 Minuten gerührt. Die Temperatur wird dann auf 0°C gesenkt, gefolgt von der Zugabe von DIC (0,18 mL, 1,15 mmol). Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit EtOAc verdünnt und dann zweimal mit 1 N HCl, zweimal mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Silikagel: 70% EtOAc/DCM), um Verbindung lxii mit einer Ausbeute von 45% zu erhalten,
    Figure 02700001
  • Zwischenproduktbeispiel 59 – Verbindung lxiv:
  • Eine Lösung von Verbindung lxii (777 mg, 2 mmol) in Dioxan (6 mL) und 0,5 M NaOH (6 mL) wird 5 Stunden bei etwa Raumtemperatur gerührt. Die Untersuchung durch TLC (100% EtOAc) zeigt eine vollständige Umsetzung zu einem Punkt am Ursprung. Die Reaktion wird mit einem Eisbad abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 1 N HCl (4 mL). Festes NaCl wird dann zugegeben und das gesamte Gemisch wird zweimal mit EtOAc (2 × 150 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte werden dann kombiniert, über MgSo4 getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung lxiv mit 92% Ausbeute zu erhalten,
    Figure 02700002
  • Zwischenproduktbeispiel 60 – Verbindung lxv
  • Unter einer inerten Atmosphäre wird eine Lösung von Verbindung x (203 mg, 0,58 mmol), Verbindung lxiv (276 mg, 0,775 mmol), HOAt (1-Hydroxy-7-azabenzotriazol) (126 mg, 0,93 mmol) in wasserfreiem DMF (6 mL) 20 Minuten gerührt. Die Temperatur wird dann auf 0°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von DIC (0,14 mL, 0,93 mmol). Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit EtOAc verdünnt und dann zweimal mit 1 N HCl, zweimal mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Silikagel: 50% EtOAc/DCM zu 80:19:1 EtOAc/DCM/MeOH)), um Verbindung lxv mit einer Ausbeute von 62% zu erhalten,
    Figure 02710001
  • Zwischenproduktbeispiel 61 – Verbindung lxvi:
  • Unter einer inerten Atmosphäre wird einer Lösung von Verbindung lxv (287 mg, 0,42 mmol) in wasserfreiem DCM (15 mL) das DMP Reagens Reagens (605 mg, 1,43 mmoL) zugegeben. Die Reaktion wird 2 Stunden bei etwa Raumtemperatur gerührt. (Hinweis – die Verdopplung der Menge des DMP Reagens Reagens und die Reaktionszeit sollen garantieren, dass beide Alkoholgruppen vollständig zu den entsprechenden Ketogruppen oxidiert werden). Die Untersuchung durch TLC (Silikagel: 2% MeOH/EtOAc) zeigt die vollständige Umsetzung zu dem schnelleren Produkt. Die Reaktion wird mit DCM (150 mL) verdünnt und dann zweimal mit 10% wässeriger Natriumsulfitlösung (2 × 50 mL), zweimal mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 und mit Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Silikagel: 50% EtOAc/DCM zu 80:19:1 EtOAc/DCM/MeOH)), um die Verbindung lxvi mit einer Ausbeute von 77% zu erhalten,
    Figure 02720001
  • Zwischenproduktbeispiel 62 – Verbindung lxvii:
  • Einer DCM Lösung (60 mL) von L-3 Phenylmilchsäure (2 g, 12 mmol) wird PyBOP (7,5 g, 14,4 mmol) zugegeben. Dieser Lösung wird eine DCM Lösung (20 mL) zugegeben, die L-Valin-Methylester HCl (2,4 g, 14,4 mmol) und DIPEA (2,6 mL, 14,4 mmol) enthält. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird die Reaktion mit EtOAC (30 mL) verdünnt, mit NaHCO3 (30 mL) und Salzlauge (15 mL) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung wird in 50% EtOAc/Hex auf Silikagel erreicht, um 2,97 g (89%) Verbindung lxvii zu erhalten,
    Figure 02730001
  • Zwischenproduktbeispiel 63 – Verbindung lxviii:
  • Die Verbindung lxvii (2,97 g, 10,6 mmol) wird in DCM (50 mL) aufgenommen und mit einem Eisbad gekühlt. TBSCI (2,1 g, 13,8 mmol) wird dieser Lösung zugegeben, gefolgt von Imidazol (0,94 g, 13,8 mmoL). Die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird dann mit EtOAc (50 mL) verdünnt, mit NaHCO4 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung wird in 20% EtOAc/Hexan auf Siligal erreicht, um 3,79 g (90%) Verbindung lxviii zu erhalten,
    Figure 02730002
  • Zwischenproduktbeispiel 64 – Verbindung lxix:
  • Einer Methanollösung (50 mL) von Verbindung lxviii (3,78 g, 9,6 mmol) wird 1 N wässeriges NaOH (14,4 mL, 14,4 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird teilweise in vacuo entfernt. Der pH des Reaktionsgemisches wird dann unter Verwendung einer 1 N HCl wässerigen Lösung auf 3 gesenkt. Die Lösung wird mit EtOAc und Salzlauge verdünnt. Das gewünschte Produkt wird mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 3,5 g (96%) von Verbindung lxix zu erhalten,
    Figure 02740001
  • Zwischenproduktbeispiel 65 – Verbindung lxx
  • Einer DCM (15 mL) Lösung, die Verbindung lxix (1,1 g, 2,9 mmol) enthält, wird HOAt 20 (0,44 g, 3,2 mmol) zugegeben, gefolgt von einer 1 M Lösung von DCC (3,2 mL, 3,2 mmoL) in DCM. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 20 Minuten wird eine DCM-Lösung (15 mL) von Verbindung xxxix (970 mg, 3,2 mmol) zugegeben. Diese Reaktion wird über Nacht unter N2 gerührt. Die Reaktion wird dann mit EtOAc (30 mL) verdünnt, durch ein Silikagel-Pad filtriert, mit 0,1 N HCl, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung wird in 50% EtOAc/Hex auf Silikagel erreicht, um 1,5 g (77%) Verbindung lxx zu erhalten,
    Figure 02740002
  • Zwischenproduktbeispiel 66 – Verbindung lxxi
  • Einer Methanollösung (30 mL) von Verbindung xx (1,5 g, 2,4 mmol) wird 1 N wässeriges NaOH (3,6 mL, 3,6 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird das Lösemittel teilweise entfernt und der pH des Reaktionsgemisches wird unter Verwendung von 1 N wässeriger HCl auf 3 eingestellt. Die Reaktion wird dann mit EtOAc (50 mL) und Salzlauge (20 mL) verdünnt. Die wässerige Schicht wird mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereint, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,3 g (92%) von Verbindung lxxi zu erhalten,
    Figure 02750001
  • Zwischenproduktbeispiel 67 – Verbindung lxxii:
  • Einer Lösung von DCM (2 mL), die Verbindung lxxi (180 mg, 0,28 mmol) enthält, wird PyBOP (175 mg, 0,34 mmol) und DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) zugegeben, gefolgt von einer DCM Lösung (3 mL) von Verbindung x (150 mg, 0,41 mmol). Die erhaltene Lösung wird über Nacht unter N2 gerührt. Die Reaktion wird dann mit EtOAc (30 mL) verdünnt, mit NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung wird in 100% EtOAc auf Silikalgel erreicht, um 270 mg (98%) von Verbindung lxxii zu erhalten,
    Figure 02760001
  • Zwischenproduktbeispiel 68 – Verbindung lxxiii:
  • Einer DCM (3 mL) Lösung von Verbindung lxxii (270 mg, 0,27 mmol) wird DMP Reagens Reagens (140 mg, 0,33 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 1,5 Stunden wird die Reaktion mit 10% Na2SO3 (10 mL) abgeschreckt. Die Reaktion wird mit EtOAc (30 mL) verdünnt und 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird mit NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung wird in 60% EtOAc/Hex erreicht, um 150 mg (56%) von Verbindung lxxiii zu erhalten,
    Figure 02760002
  • Zwischenproduktbeispiel 69 – Verbindung lxi:
  • Einer Ethanollösung (50 mL) von Verbindung ii (3,5 g, 10,5 mmol) wird unter einem Stickstoffstrom Pd(OH)2/C (1,47 g, 20% Pd-Gehalt, 2,1 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird einer Hydrierung unter 1 atm Druck ausgesetzt. Nach Vollendung werden die Katalysatoren durch ein Celite-Pad filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um 2 g (96%) von Verbindung lxi zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 70 – Verbindung lxxiv:
  • Einer DMF Lösung (60 mL) von Verbindung vii (9,1 g, 28,2 mmol) wird HOAt (4 g, 29,4 mmol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (3,7 g, 29,4 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 30 Minuten wird eine DMF Lösung (10 mL) von Verbindung lxi (5,1 g, 25,6 mmol) zu der oben genannten Lösung zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt werden die weißen Feststoffe abfiltriert. Die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie gereinigt wird, um 9,5 g (67%) der Verbindung lxxiv zu erhalten,
    Figure 02770001
  • Zwischenproduktbeispiel 71 – Verbindung lxxv:
  • Einer Lösung von Verbindung lxxiv (1,5 g, 3 mmol) in wasserfreiem THF (25 mL) wird EtiPr2N (0,78 mL, 4,5 mmol) bei etwa Raumtemperatur zugeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und MOMCl (1,5 mL 19,7 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird dann mit Ether verdünnt und mit Wasser (dreimal) gewaschen. Die wässerigen Schichten werden mit Ether weiter extrahiert und alle organischen Schichten werden über MgSO4 getrocknet, bevor sie konzentriert werden, um ein gelbes Öl zu erhalten. Das gewünschte Isomer von Verbindung lxxv wird durch Silikagel-Chromatographie (EtOAc/Hexan)
    Figure 02780001
    (5/2) mit 40% Ausbeute mit klarer Trennung von Diastereomeren isoliert.
  • Zwischenproduktbeispiel 72 – Verbindung lxxvi:
  • Einer Lösung von Verbindung lxxv (502 mg, 0,9 mmol) in EtOH (5 mL) wird 2 N wässeriges NaOH (0,9 mL, 1,8 mmol) tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Vollendung der Verseifung wird die Lösung auf pH 3 mit saurem Dowex 50W8X-200 Harz angesäuert. Die Feststoffe werden abfiltriert und das erhaltene Filtrat wird in vacuo konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten, der lyophilisiert wird, um 370 mg (80%) Verbindung lxxvi zu erhalten,
    Figure 02790001
  • Zwischenproduktbeispiel 73 – Verbindung lxxvii:
  • Eine Dichlormethanlösung (4 mL) von Verbindung lxxvi (100 mg, 0,21 mmol) wird mit PyBOP (200 mg, 0,38 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer THF-Lösung (3,2 mL) von Verbindung xiii (60 mg, 0,32 mmol) beladen, gefolgt von EtiPr2N. Nach dem Rühren über Nacht bei etwa Raumtemperatur wird die Reaktion mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, bevor sie zu einem gelben Öl konzentriert wird. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) ergibt 143 mg (100%) von Verbindung lxxvii,
    Figure 02790002
  • Zwischenproduktbeispiel 74 – Verbindung lxxviii
  • Einer THF Lösung (50 mL) H-Chg-OH 2 (5 g, 19,4 mmol) wird HOBt (2,63 g, 19,4 mmol) und EDCl (3,72 g, 19,4 mmol ) zugegeben. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 20 Minunten wird eine THF (9 mL) und DMF (10 mL) Lösung, die tert-L-Leucin-methylester-hydrochlorid (19,4 mmol) und DIPEA (6,75 mL, 38,8 mmol) enthält zu der oben genannten Lösung zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine standardmäßige Aufbereitung und Silikagel-Chromatographie (15–20% EtOAc/Hexan) liefert 2,27 g (30%) von Verbindung lxxviii,
    Figure 02800001
  • Zwischenproduktbeispiel 75 – Verbindung lxxix:
  • Einer THF Lösung (12 mL) von Verbindung lxxviii (2,27 g, 5,91 mmol) wird eine 4 N HCl Lösung in Dioxan (7,38 mL, 29,5 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Verbindung lxxix zu erhalten, die direkt für die nächste Reaktion verwendet wird,
    Figure 02800002
  • Zwischenproduktbeispiel 76 – Verbindung lxxx:
  • Einer THF Lösung von Verbindung lxxix (5,9 mmoL) wird eine THF (20 mL) Lösung zugegeben, die 2-Pyrazincarbonsäure (878 mg, 7,08 mmol), HOBt (957 mg, 7,08 mmol) und EDCl (1,36 g, 7,08 mmol) enthält. Dem erhaltenen Gemisch wird dann DIPEA (2,05 mL, 11,8 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (40–50% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um 1 g (36%) von Verbindung lxxx zu erhalten,
    Figure 02810001
  • Zwischenproduktbeispiel 77 – Verbindung lxxxi:
  • Einer Methanollösung (20 mL) von Verbindung lxxx (1 g, 256 mmol) wird 2 N NaOH (3,2 mL, 6,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird die Reaktion unter Verwendung von 5 N HCl auf pH 3 angesäuert. Die Reaktion wird mit EtOAc (75 mL) verdünnt und mit Wasser und Salzlauge gewaschen. Die derart erhaltene organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der in 1:1 CH3CN/H2O zur Lyophilisierung aufgelöst wird. Insgesamt wird ~1 g (100%) Verbindung lxxxi erhalten,
    Figure 02820001
  • Zwischenproduktbeispiel 78 – Verbindung lxxxii:
  • Eine Dichlormethanlösung (10 mL von Verbindung lxxxi (2,56 mmol) wird mit HOAt (348 mg, 2,56 mmol) und DCC (2,56 mL, 1 M, 2,56 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer THF Lösung (5 mL) von Verbindung v (2,56 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über Nacht werden die weißen Feststoffe (Harnstoff) durch Filtration entfernt. Die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie gereinigt wird, um 1,4 g (100%) der Verbindung lxxxii bereitzustellen,
    Figure 02820002
  • Zwischenproduktbeispiel 79 – Verbindung lxxxiii
  • Eine Ethanollösung (15 mL) von Verbindung lxxxii (1,4 g, 2,58 mmol) wird mit 2 N NaOH (2,58 mL, 5,17 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit saurem Harz auf pH 3 angesäuert. Die Feststoffe werden abfiltriert. Die erhaltenen Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der lyophilisiert wird, um 1,32 g (~100%) von Verbindung lxxxiii zu erhalten,
    Figure 02830001
  • Zwischenproduktbeispiel 80 – Verbindung lxxxiv
  • Eine Dichlormethanlösung (15 mL) von Verbindung lxxxiii (360 mg, 0,7 mmol) wird mit PyBOP (582 mg, 1,12 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei etwa Raumtemperatur über 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer THF Lösung (10 mL) von Verbindung xiii (195,6 mg, 1,05 mmol), gefolgt von DIPEA (0,25 mL, 1,40 mmoL) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei etwa Raumtemperatur wird die Reaktion mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (3% EtOH/EtOAc) gereinigt wird, um 420 mg (88%) von Verbindung lxxxiv zu erhalten.
  • Figure 02840001
  • Zwischenproduktbeispiel 81 – Verbindung ii''':
  • Ein Gemisch aus wasserfreiem Dichlormethan und Ether (20 mL:20 mL) wird auf –78°C unter N2 (g) gekühlt. Der Lösung wird TiCl4 (1 M Dichlormethan, 10 mL, 10 mmol) zugegeben und dann wird anschließend MeLi (1,4 M in Ether, 7,1 mL, 10 mmol) unter Rühren für weitere 30 Minuten bei –78°C zugegeben. Eine Lösung von Verbindung i (2 g, 6 mmol) in 10 mL Dichlormethan wird dem Gemisch tropfenweise bei derselben Temperatur über 15 Minuten zugegeben. Die Lösung wird langsam auf –40°C über 10 Minuten erwärmt und dann bei 0°C 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch Gießen des Gemisches in ein Wasser/Ether-Gemisch (1:1) abgeschreckt und dann werden die Schichten trennen gelassen. Die wässerige Schicht wird zweimal durch Ether weiter extrahiert. Alle organischen Schichten werden mit Wasser, Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, bevor sie zu einem gelben Öl konzentriert werden. Die gewünschte Verbindung ii''' wird durch Silikagel-Chromatographie (EtOAc/Hexan 2/1) zu 83% isoliert,
    Figure 02840002
  • Zwischenproduktbeispiel 82 – Verbindung lxi':
  • Der Verbindung ii''' (1,7 g, 5 mmol) wird 10 Gew% Pd auf C (0,53 g, 05 mmol), gefolgt von der Zugabe von MeOH (17 mL) zugegeben. Wasserstoffgas wird durch das Reaktionsgemisch gespült und Wasserstoffgas wird für die Reaktion über Nacht bei 1 atm gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und konzentriert, um 929 mg (87%) von Verbindung lxi' als farbloses Öl zu erhalten,
    Figure 02850001
  • Zwischenproduktbeispiel 83 – Verbindung lxxxv:
  • Einer THF Lösung (16 mL) von Verbindung xxii (1 g, 3 mmol) wird bei etwa Raumtemperatur HOAt (0,41 g, 3 mmol) zugegeben, gefolgt von 1 M DCC Lösung von Dichlormethan (3 mL, 3 mmol). Nach dem Rühren über 30 Minuten bei etwa Raumtemperatur wird eine Dichlormethanlösung (6 mL) von Verbindung lxi' zu der oben genannten HOAt-aktivierten Säure zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird die Reaktion durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit EtOAc (120 mL) verdünnt und mit Wasser und dann Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Silikagel-Chromatographie (100% EtOAc) gereinigt wird, um 1 g (65%) von Verbindung lxxxv zu erhalten,
    Figure 02860001
  • Zwischenproduktbeispiel 84 – Verbindung lxxxvi:
  • Einer Ethanollösung (8 mL) von Verbindung lxxxv (920 mg, 1,7 mmol) wird 2 N NaOH wässerige Lösung (1,7 mL, 3,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann durch saures Dowex-Harz auf pH 3 angesäuert. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat konzentriert, um ein farbloses Öl zu erhalten, das in 1:1 CH3CN/H2O erneut gelöst und lyophilisiert wird, um 800 mg (93%) von Verbindung lxxxvi bereitzustellen. HPLC zeigt eine einzige Produktspitze,
    Figure 02860002
  • Zwischenproduktbeispiel 85 – Verbindung lxxxvii:
  • Einer Dichlormethanlösung (4 mL) von Verbindung lxxxvi (150 mg, 0,3 mmol) wird PyBOP (250 mg, 0,47 mmol) zugegeben. Die Lösung wird bei etwa Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dieser Lösung wird dann eine THF (4,5 mL) Lösung von Verbindung xiii (84 mg, 0,45 mmol) zugegeben, gefolgt von EtiPr2N (0,1 mL, 0,6 mmol). Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser (25 mL) 30 Minuten abgeschreckt. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, bevor sie zu einem gelben Öl konzentriert wird. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) ergibt 200 mg (100%) von Verbindung lxxxvii,
    Figure 02870001
  • Zwischenproduktbeispiel 86 – Verbindung lxxxix:
  • Die Verbindung lxxxviii, N-Cbz-L-Valin (2,5 g 9,9 mmol) wird in THF (30 mL) aufgenommen.
  • Figure 02870002
  • EDCl (2,29 g, 11,9 mmol) und HOBT (1,62 g, 11,9 mmol) werden zugegeben und das Gemisch fünf Minunten gerührt. L-tert-Leucin-methylester-hydrochlorid (2,17 g, 11,9 mmol) wird in THF (23,9 mL), gefolgt von DIPEA (2,1 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Konzentratrückstand wird in 25% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 1,1 g (29%) Verbindung lxxxix zu erhalten,
    Figure 02880001
  • Zwischenproduktbeispiel 87 – Verbindung lxxxx:
  • Die Verbindung lxxxix wird unter Standardbedingungen unter Verwendung von Methylalkohol (0,3 M) und 1 N NaOH (1,5 eq.) hydrolysiert, um 1,03 g (95) von Verbindung lxxxx zu erhalten,
    Figure 02880002
  • Zwischenproduktbeispiel 88 – Verbindung lxxxxi:
  • Die Verbindung lxxxx (385 mg, 1,06 mmol) wird in Dichlormethan (3 mL), aufgenommen, DCC (1,4 mmol) wird zugegeben, gefolgt von HOAt (190 mg, 1,4 mmol). Die Verbindung v (260 mg, 1,4 mmol) wird dann in Dichlormethan (3 mL) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wird mit Ethylacetat verdünnt, durch Silikagel filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in 50% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 440 mg (80%) von Verbindung lxxxxi zu erhalten,
    Figure 02890001
  • Zwischenproduktbeispiel 89 – Verbindung lxxxxii:
  • Die Verbindung lxxxxi wird unter Standardbedingungen unter Verwendung von Ethylalkohol (0,3 M) und 1 N NaOH (1,5 eq.) hydrolysiert, um 390 mg von Verbindung lxxxxii zu erhalten,
    Figure 02890002
  • Zwischenproduktbeispiel 90 – Verbindung lxxxxiii:
  • Die Verbindung lxxxxii (350 mg, 0,7 mmol) wird in Dichlormethan (3 mL) aufgenommen, PyBOP 15 (480 mg, 0,91 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Verbindung xiii (170 mg, 0,91 mmol). DIPEA (0,16 mL, 0,91 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und in 100% Ethylacetat gereinigt, um 420 mg (90%) von Verbindung lxxxxiii zu erhalten,
    Figure 02900001
  • Zwischenproduktbeispiel 91 – Verbindung lxxxxiv:
  • Die Verbindung lxxxxiii wird unter Verwendung von 10% Pd/C (1% mol) in Methylalkohol unter Wasserstoff hydriert, um 335 mg (100%) Verbindung lxxxxiv zu erhalten,
    Figure 02900002
  • Zwischenproduktbeispiel 92 – Verbindung lxxxxv:
  • Ethyl 1H-Tetrazol-5-acetat (5 g, 32 mmol) wird in Chloroform (80 mL) aufgenommen. Trichloressigsäure (12,03 g, 73,65 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Alpha-Methylstyrol (3,78 g, 32 mmol). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Am nächsten Tag wird die Lösung mit Ethylacetat verdünnt, mit 10% KOH und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 8 g (96%) des entsprechenden N-geschützten Ethyltetrazol-5-acetats zu erhalten. Dieses Material wird Standardhydrolysebedingungen unter Verwendung von Ethylalkohol (0,3 M) und 1 N NaOH (3 eq.) ausgesetzt, um 7 g (99%) von Verbindung lxxxxv zu erhalten,
    Figure 02910001
  • Zwischenproduktbeispiel 93 – Verbindung lxxxxvi:
  • Die Verbindung lxxxxv (3,62 g, 14,7 mmol) wird in Dichlormethan (50 mL) aufgenommen. EDCl (4,32 g, 22,1 mmol) und DIPEA (5,1 mL, 29,4 mmol) werden zugegeben und fünf Minuten gerührt. N-Hydroxysuccinimid (3,38 g, 29,4 mmol) werden zugegeben und drei Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 3,66 g (73%) von Verbindung lxxxxvi zu erhalten,
    Figure 02910002
  • Zwischenproduktbeispiel 94 – Verbindung lxxxxvii:
  • Die Verbindung lxxxxiv (335 mg, 0,62 mmol) und die Verbindung lxxxxvi (343 mg, 1 mmol) werden in Dichlormethan (6 mL) aufgenommen. DIPEA (0,17 mL, 1 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlauge gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird in 5% Ethylalkohol/Ethylacetat gereinigt, um 80 mg (16%) von Verbindung lxxxxvii zu erhalten,
    Figure 02920001
  • Zwischenproduktbeispiel 95 – Verbindung lxxxxviii:
  • Die Verbindung lxxxxvii (80 mg, 11 mmol) wird in Dichlormethan (3 mL) aufgenommen. DMP Reagens Reagens (55 mg, 0,13 mmol) wird zugegeben und eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 10% Lösung aus Natriumsulfit abgeschreckt. Die organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird konzentriert und der erhaltene Rückstand in 100% Ethylacetat gereinigt, um 40 mg (48%) von Verbindung lxxxxviii zu erhalten,
    Figure 02920002
  • Zwischenproduktbeispiel 96 – Verbindung xxxix:
  • Die Verbindung ic, N-Cbz-5-Hydroxy Pro Methylester (2,1 g 7,9 mmol werden in
    Figure 02930001
    quantitativer Ausbeute von Verbindung c, N-CBz-4-Hydroxy Pro hergestellt) wird in DCM
    Figure 02930002
    (25 mL) aufgelöst, CDl (1,54 g, 9,5 mmol) und DIPEA (1,7 mL, 9,5 mmol) werden der Lösung zugegeben und 10 Minuten gerührt. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (TIQ) (1,2 mL, 9,5 mmol) werden dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugegeben und fünf Stunden gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, 1 N HCl und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 40% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung ci, N-Cbz-4-TIQcarbonyloxy-Pro methylester (2,5 g, 75%) zu erhalten,
    Figure 02930003
  • Die Verbindung ci (2,5 g, 5,9 mmol) wird in MeOH (75 mL) aufgelöst. Die Lösung wird mit N2 gespült und Pd/C (10%, 300 mg) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit H2 gespült und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und konzentriert, um die Verbindung xxxix, 4-(TIQ-Carbonyloxy)-Pro, Methylester (1,49 g, 83%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 97 – Verbindung vii:
  • Die Verbindung cii, N-Pyrazin-2-ylcarbonyl-Val-Val-Methylester (10,9 g, 32,4 mmol) wird
    Figure 02940001
    in THF (80 mL) aufgelöst und dann wird wässeriges NaOH (48,6 mL, 48,6 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 48 Stunden gerührt und dann wird zusätzliches NaOH (16,3 mL, 16,3 mmol) zugegeben und das Gemisch drei Stunden auf 40°C erwärmt. Der pH des Reaktionsgemisches wird dann auf 3 gesenkt und die wässerige Phase mit EtOAc extrahiert und dann konzentriert, um die rohe Verbindung vii, N-Pyrazin-2-ylcarbonyl-Val-Val-Säure (106 g, 100%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 98 – Verbindung ciii:
  • Die Verbindung cii (4,1 g, 12,7 mmol) wird in DCM (20 mL) aufgelöst. HOAt (1,73 g, 12,7 mmol) und DCC (12,7 mmol) werden dieser Lösung zugegeben und die Lösung wird eine Stunde gerührt. Die Verbindung xxxix (3,22 g, 10,6 mmol) wird dem Reaktionsgemisch in DCM (10 mL) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Silikagel filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie (50% bis 80%, EtOAc/Hexan Gradient) gereinigt, um die Verbindung ciii, N-Pyrazin-2-ylcarbonyl-Val-Val-4-(TIQ carbonyloxy)-Pro-Methylester (5,27 g, 81,7%) zu erhalten,
    Figure 02950001
  • Zwischenproduktbeispiel 99 – Verbindung civ:
  • Die Verbindung ciii (650 mg, 1,29 mmol) wird in THF (5 mL) aufgelöst. Wässeriges NaOH (1,42 mL, 1,42 mmol) wird der Lösung zugegeben und dann über Nacht gerührt. Der pH der Lösung wird auf 3 gesenkt und die organische Phase wird isoliert und konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird unter Verwendung der Umkehrphasen-HPLC in Acetonitril/Wasser gereinigt, um die Verbindung civ, N-Pyrazin-2-ylcarbonyl-Val-Val-4-(TIQ carbonyloxy)-Pro-Säure (600 mg, 95%) zu erhalten,
    Figure 02960001
  • Zwischenproduktbeispiel 100 – Verbindung cv:
  • N-Boc-L-tert-Leucin (2,3 g, 10 mmol) und 1-tert-Leucin-methylester-hydrochlorid (2 g, 11 mmol) werden in DMF (30 mL) vereint. HOAt (1,6 g, 11,5 mmol) wird dann der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten unter N2 gerührt und dann auf 0°C gekühlt, wonach DIC (1,8 mL, 11,5 mmol) und 2,4,6-Collidin (1,45 mL, 11 mmol) zugegeben werden. Die erhaltene Lösung wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 20%–30% EtOAc/Hexan-Gradienten gereinigt, um die Verbindung cv (3,3 g, 92%) zu erhalten,
    Figure 02960002
  • Zwischenproduktbeispiel 101 – Verbindung cvi:
  • Die Verbindung cv (3,3 g, 9,2 mmol) wird unter Verwendung von Dioxan (40 mL) und 0,5 N NaOH (37 mL, 18,4 mmol) hydrolysiert, um Verbindung cvi (2,9 g, 92%) zu erhalten,
    Figure 02970001
  • Zwischenproduktbeispiel 102 – Verbindung cvii:
  • Die Verbindung cvi (2 g, 5,8 mmol) und die Verbindung v (1 g, 5,5 mmol) werden in DMF (20 mL) aufgelöst. HOAt (832 mg, 6,6 mmol) und DIC (1,1 mL, 6,6 mmol) werden dann der Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 20%–30% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung cvii (2,4 g, 81%) zu erhalten,
    Figure 02970002
  • Zwischenproduktbeispiel 103 – Verbindung cviii:
  • Die Verbindung cvii (2,4 g, 4,72 mmol) wird in DCM (10 mL) aufgelöst. TFA (10 mL) wird der Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, in EtOAc aufgelöst und dann wird die organische Phase mit 1 N NaOH und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird konzentriert, um die Verbindung cviii (1,084 g, 56,1%) zu erhalten,
    Figure 02980001
  • Zwischenproduktbeispiel 104 – Verbindung cix:
  • 2-Pyrazincarbonsäure (181 mg, 146 mmol) und die Verbindung cviii 541 mg, 1,325 mmol) werden in DMF (15 mL) aufgelöst. HOAt (207 mg, 1,52 mmol) und DIC (0,24 mL, 1,52 mmol) werden der Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 20%–30%–35% EtOAc/Hexan-Gradienten gereinigt, um die Verbindung cix (430 mg, 63%) zu erhalten,
    Figure 02980002
  • Zwischenproduktbeispiel 105 – Verbindung cx:
  • Die Verbindung cix wird unter Verwendung von EtOH (7 mL) und 1 N NaOH (4,7 mL, 4,7 mmol) hydrolysiert, um die Verbindung cx (700 mg, 91,6%) zu erhalten,
    Figure 02990001
  • Zwischenproduktbeispiel 106 – Verbindung cxi:
  • Die Verbindung cx (690 mg, 1,42 mmol) wird in DCM (9 mL) aufgelöst. PyBOP (890 mg, 1,7 mmol) wird dann der Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Verbindung xiii' (320 mg, 1,7 mmol),
    Figure 02990002
  • Dem erhaltenen Gemisch wird DIPEA (0,3 mL, 1,7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit EtoAc verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 100% EtOAc gereinigt, um die Verbindung cxi (490 mg, 52,7%) zu erhalten,
    Figure 03000001
  • Zwischenproduktbeispiel 107 – Verbindung cxiv:
  • Die Verbindung cxii (1,2 g, 3,06 mmol) wird in MeOH (12 mL) aufgelöst. Nach gründlichem
    Figure 03000002
    Spülen mit N2, werden 10 Gew% Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (0,6 g) zugegeben und das Gemisch wird über Nacht hydriert, woraufhin ein vollständiges Reaktionsgemisch durch TLC (30% EtOAc/Hexan) gezeigt wird. Die Lösung wird von festem Material durch Filtration isoliert und zu der entsprechenden, entschützten Verbindung cxiiias als farbloses Öl (100%) konzentriert,
    Figure 03000003
    das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • 2-Pyrazincarbonsäure (400 mg, 3,2 mmol, 1,1 eq.) wird in DCM/THF (4 mL/4 mL) aufgelöst und dann wird HOAt (440 mg, 3,2 mmol) und DCC (343 mL, 1 M in DCM) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 20 Minuten wird die Verbindung cxiii (0,96 g, 3,2 mmol), die zuvor erhalten wurde, in DCM (6,4 mL) aufgelöst und dem aktivierten Gemisch zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und die Verbindung cxiv wird durch Säulenchromatographie gereinigt (30% EtOAc/Hexan),
    Figure 03010001
    um einen weißen Feststoff (0,8 g, 80%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 108 – Verbindung cxv:
  • Die Verbindung cxiv (0,8 g, 2,2 mmol) wird in MeOH (10 mL) aufgelöst und dann werden 2 N NaOH (aq) (3,3 mL, 6,6 mmol) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wonach die Vollendung des Reaktionsgemisches durch TLC (50% EtOAc/Hexan) gezeigt wird. Auf die Ansäuerung auf pH 3 durch 5 N HCl und Verdünnung mit EtOAc folgt eine Extraktion der organischen Phase. Die extrahierte organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, um die Verbindung cxv (0,74, 95%) nach Konzentration zu erhalten,
    Figure 03020001
  • Zwischenproduktverbindung 109 – Verbindung cxvi:
  • Einer DCM Lösung (6 mL) von Verbindung cxv (0,74 g, 2,1 mmol) wird bei Raumtemperatur HOAt (290 mg, 2,1 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 1 M DCC Lösung in DCM (2,2 ml, 2,2 mmol). Nach dem Rühren über 30 Minuten bei Raumtemperatur wird eine THF Lösung (10,5 mL, 0,2 M) von Verbindung v (2,1 mmol) zu der oben genannten, HOAt-aktivierten Säure zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit EtOAc (120 mL) verdünnt und mit Wasser und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Silikagel-Chromatographie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um Verbindung cxvi (0,714 g, 66%) zu erhalten,
    Figure 03020002
  • Zwischenproduktverbindung 110 – Verbindung cxvii:
  • Einer EtOH Lösung von Verbindung cxvi (0,7 g, 1,4 mmol) wird 2 N NaOH wässerige Lösung (2 mL, 4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 5 N HCl auf pH 3 angesäuert und mit EtOAc verdünnt, gefolgt von der Extraktion der organischen Phase. Die extrahierte organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, um Verbindung cxvii (95%) nach der Konzentration zu erhalten,
    Figure 03030001
  • Zwischenproduktverbindung 111 – Verbindung cxviii:
  • Einer DCM/THF Lösung (10 mL, 2 mL) von Verbindung cvii (300 mg, 0,6 mmol) wird PyBOP (416 mg, 0,8 mmol ) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dieser Lösung wird dann Verbindung xxxvi' (200 mg, 0,8 mmol) zugegeben, gefolgt von DIPEA
    Figure 03030002
    (0,22 ml, 1,2 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser (25 mL) 30 Minuten abgeschreckt. Das Gemisch wird dann mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, bevor sie konzentriert wird, um ein gelbes Öl zu erhalten. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (3–5% EtOH/EtOAc) ergibt Verbindung cxviii (335 mg, 76%),
    Figure 03040001
  • Zwischenproduktverbindung 112 – Verbindung cxix:
  • Einer DCM Lösung (10 mL) von Verbindung cxvii (340 mg, 0,6 mmol) wird PyBOP (470 mg, 0,9 mmol) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dieser Lösung wird dann Verbindung xiii' (170 mg, 0,9 mmol) zugegeben, gefolgt von DIPEA (0,24 mL, 1,2 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser (25 mL) 30 Minuten abgeschreckt. Das Gemisch wird dann mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, bevor sie zu einem gelben Öl konzentriert wird. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (3–5% EtOH/EtOAc) ergibt Verbindung cxix (164 mg, 36%),
    Figure 03040002
  • Zwischenproduktverbindung 113 – Verbindung xx:
  • N-CBz-L-Valin (6,28 g, 25 mmol) wird in DCM (30 mL) aufgelöst. HOBT (3,38 g, 25 mmol) und DCC (25 mL, 1 M Lösung) werden dieser Lösung zugegeben und fünf Minuten gerührt. L-tert Leucin-methylester-hydrochlorid (25 mL, 1 M Lösung) werden diesem Gemisch zugegeben und über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtoAc verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch durch 20%–30% EtOAc/Hexan gereinigt, um Verbindung xx (2,96 g, 31%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktverbindung 114 – Verbindung xxi
  • Verbindung xx (2,95 g, 7,8 mmol) wird unter Verwendung von 10% Pd/C (800 mg) in MeOH (40 mL) unter H2 hydriert, um das folgende, entsprechende freie Amin (1,9 g, 100%) zu erhalten
    Figure 03050001
  • 2-Pyrazin-carbonsäure (970 mg, 7,8 mmol) wird in DCM (20 mL) aufgelöst. PyBOP (4,06 g, 7,8 mmol) wird dieser Lösung zugegeben. Das freie Amin (1,9 g, 7,8 mmol) in DCM (15 mL) wird der Lösung zugegeben und dann wird DIPEA (1,36 ml, 7,8 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der Rückstand chromatographisch durch 30%–40% EtOAc/Hexan gereinigt, um Verbindung xxi (2,07 g, 75,8%) zu erhalten,
    Figure 03060001
  • Zwischenproduktverbindung 115 – Verbindung xxii:
  • Die Verbindung xxi wird unter Verwendung von MeOH (20 mL) und 1 N NaOH (3 eq.) hydrolisiert, um Verbindung xxii (1,82 g, 93,9%) zu erhalten,
    Figure 03060002
  • Zwischenproduktverbindung 116 – Verbindung xxiii:
  • Die Verbindung xxii (895 mg, 2,66 mmol) wird in DCM (10 mL) aufgelöst. DCC (3,2 mmol) wird der Lösung zugegeben und dann wird HOAt (435 mg, 3,2 mmol) zugegeben. Die Verbindung v (3,2 mmol) in THF (16 mL) wird dann zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt, durch Silikagel filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch durch 50% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung xxiii (730 mg, 54,8%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktverbindung 117 – Verbindung xxiv:
  • Die Verbindung xxiii wird unter Verwendung von EtOH (5 mL) und 1 N NaOH (1,5 eq.) hydrolysiert, um die Verbindung xxiv (690 mg, 100%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktverbindung 118 – Verbindung cxx:
  • Die Verbindung xxiv (245 mg, 0,52 mmol) wird in DCM (3 mL) aufgelöst, PyBOP (330 mg, 0,62 mmol) wird der Lösung zugegeben, und dann wird die Verbindung xiii' (120 mg, 0,62 mmol) zugegeben. Dem erhaltenen Gemisch wird DIPEA (0,11 mL, 0,62 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAC verdünnt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der Rückstand durch 5% EtOH/EtOAc chromatographisch gereinigt, um die Verbindung cxx (220 mg, 60%) zu erhalten,
    Figure 03070001
  • Zwischenproduktverbindung 119 – Verbindung xiii':
  • Boc-NVA-OH (24, 96 g, 114,9 mmol) wird in THF (200 mL) aufgelöst. CDI (22,35
    Figure 03080001
    (137,8 mmol) wird portionsweise der Lösung zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten gerührt. N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (12,33 g, 126,4 mmol) wird in DMF (50 mL) aufgelöst und dann wird DIPEA (22 mL, 126,4 mmol) der Lösung zugegeben. Die DMF-Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und dann einer THF Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über ein Wochenende unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in vacuo zu einem Gesamtvolumen von 100 mL konzentriert. Die organische Phase wird mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird konzentriert, um die rohe Verbindung cxxi (25,3 g) zu erhalten,
    Figure 03080002
  • LAH (107,3 mmol) wird einem trockenen 1-L Rundbodenkolben unter N2 in einer 1 M Et2O Lösung zugegeben. Diese Lösung wird auf 0°C gekühlt und dann wird die Verbindung cxxi (97,5 mmol) tropfenweise in Et2O (100 mL) zugegeben. Nach Vollendung der Zugabe, wird das erhaltene Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C durch langsame Zugabe von EtOAc (50 mL) abgeschreckt, gefolgt von der langsamen Zugabe einer 5% KHSO (50 mL) Lösung. Dieses Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird konzentriert, um die rohe Verbindung cxxii (22,28 g) zu erhalten
    Figure 03090001
  • Die Verbindung cxxii wird in MeOH (100 mL) aufgelöst. Na2S2O4 (16,82 g, 96,6 mmol) wird in Wasser (100 mL) aufgelöst und dann der Lösung von Verbindung cxxii bei 0°C zugegeben. Dieses Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank (5°C) gelagert. KCN (7,53 g, 115,9 mmol) in Wasser (100 mL) wird dem Reaktionsgemisch zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Verbindung wird mit EtOAc (3 × 100 mL) extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlauge (3 × 50 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die rohe Verbindung cxxiii (15,86 g) zu erhalten.
  • Figure 03090002
  • Die Verbindung cxxiii (15,86 g) wird in Dioxan (100 mL) aufgelöst. Konzentrierte HCl (37%, 100 mL) wird dieser Lösung zugegeben, gefolgt von Anisol (10 mL) und es wird ein Rückfluss eingerichtet (110°C). Die Reaktion wird 1,5 Stunden gerührt. Wenn das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt ist, wird das Lösemittel in vacuo entfernt, um eine trockene Paste zu erhalten. Der Rückstand wird über Nacht unter Hochvakuum getrocknet, um die rohe Verbindung cxxiv zu erhalten.
  • Figure 03100001
  • Die Verbindung cxxiv (69,6 mmol) wird in DMF (60 mL) und THF (60 mL) aufgelöst. N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (17,33 g, 69,6 mmol) wird dem Gemisch zugegeben, gefolgt von der Zugabe von DIPEA (12,1 mL, 69,6 mmol). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Gemisch wird auf ein reduziertes Volumen (50 mL) konzentriert und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit 0,1 N HCl (2 × 100 mL) und Salzlauge gewaschen, um Verbindung cxxv (17,5 g, 54,2% in fünf Schritten) zu erhalten.
  • Figure 03100002
  • Die Verbindung cxxv (5,66 g, 20,14 mmol) wird in DCM (60 mL) aufgelöst. PyBOP (12,57 g, 24,2 mmol) und HOBT (3,27 g, 24,2 mol) werden dieser Lösung zugegeben und fünf Minuten gerührt. Das erhaltene Gemisch wird auf 0°C gekühlt und dann werden Cyclopropylamin (1,67 mL, 24,2 mmol) und DIPA (4,2 mL, 24,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird dann konzentriert und chromatographisch unter Verwendung von 70% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung cxxvi (3,18 g, 49,3%) zu erhalten.
  • Figure 03110001
  • Die Verbindung cxxvi (3,18 g, 9,94 mmol) wird unter Verwendung von 10% Pd/C (600 mg) in MeOH (70 mL) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter H2 gerührt, durch Celite filtriert und konzentriert, um die rohe Verbindung xiii' (2,1 g, 100%) zu erhalten.
  • Figure 03110002
  • Zwischenproduktbeispiel 120 – Verbindung cxxvii:
  • N-Cbz-L-Cyclohexylglycin (3 g, 10,3 mmol) wird in DCM (36 mL) aufgelöst. HOAt (1,5 g, 11,28 mmol) und DCC (11,28 mL, 11,28 mmol) werden dieser Lösung zugegeben und fünf Minuten gerührt. L-tert-Leucin-methylester-hydrochlorid (103 mL, 1 M Lösung, 10,3 mmol) wird diesem Gemisch zugegeben und über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert, mit EtOAc gespült und auf einen Rückstand konzentriert, der chromatographisch mit 20%–30% EtOAc/Hexan gereinigt wird, um die Verbindung cxxvii (2,2 g, 52%) zu erhalten,
    Figure 03120001
  • Zwischenproduktbeispiel 121 – Verbindung lxxix':
  • Die Verbindung cxxvii (2,2 g, 5,2 mmol) wird unter Verwendung von 20% Pd(OH)2/C (1 g) in MeOH (15 mL) unter H2 hydriert, um die Verbindung lxxix' (1,4 g, 98%) zu erhalten,
    Figure 03120002
  • Zwischenproduktbeispiel 122 – Verbindung lxxx:
  • 2-Pyrazincarbonsäure (360 mg, 2,9 mmol) wird in DCM (10 mL) aufgelöst. PyBOP (1,81 g, 3,5 mmol) wird der Lösung zugegeben. Die Verbindung lxxix' (825 mg, 2,9 mmol) in THF (10 mL) wird dann der Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von DIPEA (0,5 mL, 2,9 mmol). Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit gesättigtem HaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Der Rückstand, der aus der Konzentration der organischen Phase erhalten wird, wird chromatographisch durch 30% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung lxxx (780 mg, 69%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 123 – Verbindung lxxxi:
  • Die Verbindung lxxx wird unter Verwendung von MeoH (10 mL) und 1 N NaOH (3 eq.) hydrolysiert, um die Verbindung lxxxi (615 mg, 81,8%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 124 – Verbindung lxxxii:
  • Die Verbindung lxxxi (610 mg, 1,6 mmol) wird in DCM (10 mL) aufgelöst. DCC (1,94 mL, 1,94 mmol) wird dann der Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von HOAt (270 mg, 1,94 mmol). Die Verbindung v (1,94 mmol) in THF (19,4 mL) wird dann der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über zwei Nächte unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt, durch Silikagel filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch mit 40% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung lxxxii (450 mg, 83,4%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 125 – Verbindung lxxxiii:
  • Die Verbindung lxxxi wird unter Verwendung von EtOH (10 mL) und 1 N NaOH (3 eq.) hydrolysiert, um die Verbindung lxxxiii (650 mg, 99%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 126 – Verbindung cxxviii:
  • Die Verbindung lxxxiii (400 mg, 0,78 mmol) wird in DOM (5 mL) aufgelöst. PyBOP (610 mg, 1,2 mmol) wird der Lösung zugegeben, gefolgt von Verbindung xiii' (230 mg, 1,2 mmol). Dem erhaltenen Gemisch wird DIPEA (0,2 ml, 1,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der Rückstand chromatographisch durch 100% EtOAc bis 5% EtOH/EtOAc Gradient gereinigt, um die Verbindung cxxviii (365 mg, 68,7%) zu erhalten,
    Figure 03140001
  • Zwischenproduktbeispiel 127 – Verbindung cxxx:
  • Die Verbindung lxxxiii (365 mg, 0,7 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgelöst. PyBOP (440 mg, 0,84 mmol) wird der Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Verbindung cxxix
    Figure 03140002
    (0,84 mmol) in THF (8,4 mL). Dem erhaltenen Gemisch wird DIPEA (0,1 mL, 0,84 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 100% EtOAc gereinigt, um die Verbindung cxxx (350 mg, 70%) zu erhalten
    Figure 03150001
  • Zwischenproduktbeispiel 128 – Verbindung cxxxi:
  • Die Verbindung cxxv (2,54 g, 9,05 mmol) wird in DCM (30 mL) aufgelöst. PyBOP (5,65 g, 10,9 mmol) und HOBT (1,47 g, 10,9 mmol) werden der Lösung zugegeben und fünf Minuten gerührt. Das erhaltene Gemisch wird auf 0°C gekühlt, wonach (S)-(+)-3-Methyl-2-butylamin (1,27 mL, 10,9 mmol) und DIPEA (1,9 mL, 10,9 mmol) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit 0,1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 30% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung cxxxi (1,44 g, 45,5%) zu erhalten,
    Figure 03160001
  • Zwischenproduktbeispiel 129 – Verbindung cxxix:
  • Die Verbindung cxxxi (1,3 g, 3,7 mmol) wird unter Verwendung von 10% Pd/C (500 mg) in MeOH (40 mL) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter H2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und die organische Phase konzentriert, um die rohe Verbindung cxxix (800 mg, 100%) zu erhalten,
    Figure 03160002
  • Zwischenproduktbeispiel 130 – Verbindung cxxiv:
  • Die Verbindung cxxxii (1,6 g, 3,7 mmol) wird in MeOH (12 mL) aufgelöst. Nach gründlichem
    Figure 03160003
  • Spülen mit N2 werden 10 Gew% Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (0,74 g) zugegeben und das Gemisch wird über Nacht hydriert, wonach ein vollständiges Reaktionsgemisch durch TLC (30% EtOAc/Hexan) gezeigt wird. Die Lösung wird von festem Material durch Filtration isoliert und konzentriert, um die Verbindung cxxxiii als farbloses Öl (100%) zu erhalten, das in dem nächsten
    Figure 03170001
    Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird. 2-Pyrazincarbonsäure (400 mg, 3,2 mmol, 1,1 eq.) wird in DCM/THF (4 mL/4 mL) aufgelöst und dann wird HOAt (440 mg, 3,2 mmol) und DCC (3,3 mL, 1 M in DCM) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 20 Minuten wird die zuvor erhaltene Verbindung cxxxiii (0,96 g, 3,2 mmol) in DCM (6,4 mL) aufgelöst und der aktivierten Mischung zugegeben. Nach dem Rühren über 2 Tage bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und zu einem Rückstand konzentriert, der durch Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung cxxxiv als weißen Feststoff (1,06 g, 83%) zu erhalten.
  • Figure 03170002
  • Zwischenproduktbeispiel 131 – Verbindung cxxxv:
  • Die Verbindung cxxxiv (1,06 g, 2,6 mmol) wird in MeOH (10 mL) aufgelöst und dann werden 2 N NaOH (aq.) (4 mL, 8 mmol) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wonach die Vollendung der Hydrolyse durch TLC (50% EtOAc/Hexan) gezeigt wird. Die Lösung wird durch 5 N HCl auf pH 3 angesäuert, mit EtOAc verdünnt und dann wird die organische Phase extrahiert. Die extrahierte organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, um die Verbindung cxxxv (100%) nach der Konzentration zu erhalten
    Figure 03180001
  • Zwischenproduktbeispiel 132 – Verbindung cxxxvi:
  • Einer DCM Lösung (8 mL) von Verbindung cxxxv (1,44 g, 3,7 mmol) bei Raumtemperatur wird HOAt (500 mg, 3,7 mmol) zugegeben und dann werden 1 M DCC Lösung in DCM (3,7 mL, 3,7 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über 30 Minuten bei Raumtemperatur wird eine THF Lösung (18,5 mL, 0,2 M) von Verbindung v (3,7 mmol) zu der oben genannten HOAt-aktivierten Säure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert. Die Filtrate werden mit EtOAC (120 mL) verdünnt und mit Wasser und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten, das durch Silikagel-Chromatographie (70% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung cxxxvi (1 g, 71%) zu erhalten,
    Figure 03190001
  • Zwischenproduktbeispiel 133 – Verbindung cxxxvii:
  • Einer EtOH Lösung (8 mL) von Verbindung cxxxvi (1 g, 1,8 mmol) wird 2 N NaOH wässerige Lösung (2,7 mL, 5,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann durch 5 N HCl auf pH 3 angesäuert, mit EtOAc verdünnt und dann wird die organische Phase extrahiert. Die extrahierte organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, um die Verbindung cxxxvii (88%) nach der Konzentration zu erhalten,
    Figure 03190002
  • Zwischenproduktbeispiel 133 – Verbindung cxxxviii:
  • Einer DCM Lösung (10 mL) von Verbindung cxxxvii (350 mg, 0,06 mmol) wird PyBOP (450 mg, 0,86 mmol) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dieser Lösung wird dann Verbindung xiii' (160 mg, 0,86 mmol) zugegeben, gefolgt von DIPEA (0,23 mL, 1,3 mmol). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (25 mL) 30 Minuten abgeschreckt. Das Gemisch wird dann mit EtOAc extrahiert. Die extrahierte organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, bevor sie konzentriert wird, um ein gelbes Öl zu erhalten. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAC) ergibt die Verbindung cxxxviii (407 mg, 88%),
    Figure 03200001
  • Zwischenproduktbeispiel 134 – Verbindung cxxxix:
  • 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (200 mg, 2,05 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgelöst. PyBOP (1,07 g, 2,05 mmol) wird der Lösung zugegeben. Die Verbindung lxxix' (582 mg; 2,05 mmol) in DCM (5 mL) wird der Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von DIPEA (0,36 mL, 2,05 mmol). Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird konzentriert und der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 30% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung cxxxix (495 mg, 61,4%) zu erhalten.
  • Figure 03210001
  • Zwischenproduktbeispiel 135 – Verbindung cxxxx:
  • Die Verbindung cxxxix wird unter Verwendung von MeOH (10 mL) und 1 N NaOH (3 eq.) hydrolysiert, um die Verbindung cxxxx (430 mg, 90%) zu erhalten,
    Figure 03210002
  • Zwischenproduktbeispiel 136 – Verbindung cxxxxi:
  • Die Verbindung cxxxx (380 mg, 1 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgelöst. DCC (1,2 mmol) wird dann der Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von HOAt (165 mg, 1,2 mmol). Die Verbindung v (1,2 mmol) wird dann in THF (12 mL) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt, durch Silikagel filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch durch 35% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung cxxxxi (320 mg, 58%) zu erhalten.
  • Figure 03220001
  • Zwischenproduktbeispiel 137 – Verbindung cxxxxii:
  • Die Verbindung cxxxxi wird unter Verwendung von EtOH (10 mL) und 1 N NaOH (3 eq.) hydrolysiert, um die Verbindung cxxxxii (730 mg, 94,3%) zu erhalten,
    Figure 03220002
  • Zwischenproduktbeispiel 138 – Verbindung cxxxxiii:
  • Die Verbindung cxxxxii (240 mg, 0,46 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgelöst. Dann wird der Lösung PyBOP (295 mg, 0,56 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Verbindung xiii' (110 mg, 0,56 mmol). Dem erhaltenen Gemisch wird DIPEA (0,1 mL, 0,56 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über zwei Nächte unter N2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAC verdünnt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Nach der Konzentration der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch durch 90% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung cxxxxiii (168 mg, 53%) zu erhalten,
    Figure 03230001
  • Zwischenproduktbeispiel 139 – Verbindung cxxxxiv:
  • Einer Lösung von NaOH (2 N, 42,1 ml, 84,2 mmol) bei 5°C wird L-Alanin (5,00 g, 56,1 15 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über 10 Minuten werden Methylchloroformat (6,5 mL, 84,2 mmol) und NaOH (2 N, 42,1 mL, 84,2 mmol) gleichzeitig tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad 2 Stunden gerührt, dann bei Raumtemperatur über 1 Stunde. Das Gemisch wird mit Et2O (2 × 50 mL) gewaschen, die wässerige Schicht wird mit 5 N HCl auf pH ~2 neutralisiert und mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die extrahierte organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen, durch MgSO4 getrocknet und konzentriert, um
    Figure 03230002
    Verbindung cxxxxiv, N-Carboxymethoxy-L-alanin (4,54 g, 54%) als farbloses Öl zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 140 – Verbindung cxxxxvi:
  • Eine Lösung von Verbindung cxxxxv (3,57 g, 9,44 mmol) in TFH wird bei 5°C mit HOAt
    Figure 03240001
    (1,28 g, 9,44 mmol) behandelt und dann wird DCC (9,50 ml, 9,50 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren in einem Eisbad über 45 Minuten wird eine Lösung von Verbindung v (104 ml, 104 mmol) in THF zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt und mit gesättigtem NaHCO3 abgeschreckt. Nach der Filtration zur Entfernung des ausgefällten DCU wird das Gemisch in EtOAC (100 mL) aufgelöst, mit gesättigtem NaHCO3, Salzlauge gewaschen und dann durch MgSO4 getrocknet und auf einen Rückstand konzentriert, der durch Silikakolonnen-Chromatographie (25% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung cxxxxvi (2,91 g, 57%) als klebrigen Schaum zu erhalten,
    Figure 03240002
  • Zwischenproduktbeispiel 141 – Verbindung cviii:
  • Einer Lösung von Verbindung cxxxxvi in MeOH (25 mL), die durch ein Eisbad unter einem Strom von N2 gekühlt wird, wird langsam Pd/C zugegeben. Das Gemisch wird bei 1 atm über Nacht hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat mit 5 mL DMF kombiniert und unter Vakuum getrocknet, um die Verbindung cviii zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 142 – Verbindung cxxxxvii:
  • Einer Lösung von Verbindung cxxxxiv (0,298 g, 2,03 mmol) und HOAt (0,276 g, 2,03 mmol) in THF, die in einem Eisbad gekühlt wird, wird mit DCC (2,05 mL, 2,05 mmol) behandelt. Nach dem Rühren in einem Eisbad über 0,5 Stunden wird eine Lösung von Verbindung cviii in THF zugegeben, und dann wird DIPEA (0,39 mL, 2,2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und mit gesättigtem NaHCO3 abgeschreckt. Das ausgefällte DCU wird filtriert und das Filtrat in EtOAc (100 mL) aufgelöst. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO3, Salzlauge gewaschen und dann durch MgSO4 getrocknet. Nach der Entfernung des organischen Lösemittels wird der Rückstand durch Silikakolonnen-Chromatographie (60% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Verbindung cxxxxvii (0,47 g, 48%) als klebrigen Schaum zu erhalten,
    Figure 03250001
  • Zwischenproduktbeispiel 143 – Verbindung cxxxxviii:
  • Einer Lösung von Verbindung cxxxxvii (0,47 g, 0,847 mmol) in EtOH (5 mL) bei 5°C wird NaOH (2 N, 1,31 mL, 2,62 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit HCl (1 N) auf pH ~2 angesäuert und EtOH wird durch Rotationsverdampfung entfernt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 30 mL) extrahiert und das kombinierte Extrakt wird mit Salzlauge gewaschen und dann durch MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand unter Vakuum getrocknet, um die Verbindung cxxxxviii (0,366 g, 82%) als klebrigen Schaum zu erhalten,
    Figure 03260001
  • Zwischenproduktbeispiel 144 – Verbindung cil:
  • Eine Lösung von Verbindung cxxxxviii (0,366 g, 0,718 mmol) in DCM wird in einem Eisbad gekühlt und mit PyBOP (0,599 g, 1,15 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 0,5 Stunden wird das Gemisch durch ein Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von Verbindung xiii' (0,200 g, 1,08 mmol) in THF und DIPEA (0,250 mL, 1,44 mmol) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit NH4Cl Lösung abgeschreckt. Das Lösemittel wird konzentriert und das Gemisch in EtOAc (100 mL) aufgelöst. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO3, Salzlauge gewaschen und dann durch MgSO4 getrocknet. Nach der Entfernung des organischen Lösemittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt, um die Verbindung cil (035 g, 72%) zu erhalten,
    Figure 03270001
  • Zwischenproduktbeispiel 145 – Verbindung cxxi:
  • Einer THF Lösung (85 mL) von N-Boc-Nva-OH (Verbindung 1) (8,68 g, 40 mmol) wird CDI (7,79 g, 48 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 30 Minuten wird die oben genannte Lösung mit einer DMF Lösung (25 mL) behandelt, die N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (4,25 g, 44 mmol) und DIPEA (7,66 mL, 44 mmol) enthält. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit EtOAc (300 mL) verdünnt. Diese Lösung wird der Reihe nach mit 0,1 N HCl (50 mL), gesättigtem NaHCO3 (3 × 50 mL) und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der mit Silikagel-Chromatographie (40% EtOAc/Hexan) zu Verbindung cxxi (9,38 g, 94%) gereinigt wird.
  • Zwischenproduktbeispiel 146 – Verbindung cxxii:
  • Einer Diethyl-Et2O-Lösung (50 mL) von Verbindung cxxi (9,38 g, 31,9 mmol), die auf 0°C gekühlt ist, wird (langsam) LAH (34,7 ml, 1 M, 34,7 mmol) zugegeben. Die Temperatur des Reaktionskolbens wird während der LAH Zugabe unter 5°C gehalten. Nach Vollendung der Zugabe wird EtOAc (20 mL) der Reaktion zugegeben, um überschüssiges LAH abzuschrecken. Wässeriges KHSO4 (5%, 20 mL) wird dann tropfenweise zugegeben, um die Temperatur unter 5°C zu halten. Die organische Phase wird abgetrennt und der Reihe nach mit 1 N HCl (3 × 30 mL), gesättigtem NaHCO3 (3 × 30 mL) und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert und getrocknet, um die rohe Verbindung cxxii (5,18 g, 69%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 147 – Verbindung cl:
  • Einer THF (25 mL) Suspension von Zn (2,75 g, 42 mmol) werden unter Rückfluss 0,2 mL EtOC(O)CF2Br zugegeben. Darauf folgt eine langsame Zugabe einer THF Lösung (25 mL) von Verbindung cxxii (3,05 g, 15,0 mmol) und EtOC(O)CF2Br (4,84 mL, 37,5 mmol). Nach Vollendung der Zugabe beider Reagenzien wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit DCM (200 mL) verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N KHSO4 gewaschen. Die organische Phase wird konzentriert und in vacuo getrocknet, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung cl (2,78 g, 57%) zu erhalten.
  • Figure 03290001
  • Diese Zubereitung ist im Wesentlichen dieselbe wie jene, die von Thaisrivongs et al., J. Med. Chem. 29, 2080–2087 (1986) offenbart ist.
  • Zwischenproduktbeispiel 148 – Verbindung cli:
  • Eine THF Lösung (40 mL) von Verbindung cl (2,78 g, 8,53 mmol) wird mit 1 N NaOH (12,8 ml, 12,8 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Lösemittel teilweise in vacuo entfernt. Das verbleibende Reaktionsgemisch wird mit Wasser (50 mL) verdünnt und lyophilisiert, um die rohe Verbindung cli (2,82 g, > 100%) als Natriumsalz zu erhalten,
    Figure 03290002
  • Diese Zubereitung ist im Wesentlichen dieselbe wie jene, die von Thaisrivongs et al., J. Med. Chem. 29, 2080–2087 (1986) offenbart ist.
  • Zwischenproduktbeispiel 149 – Verbindung clii:
  • Eine DCM Lösung (10 mL) der rohen Verbindung cli (516 mg, 161 mmol) wird mit HOBT (436 mg, 3 mmol) und DIC (0,328 mL, 2,09 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer DCM Lösung (5 mL) behandelt, die Glycinbenzylester-TsOH-Salz (815 mg, 2,42 mmol) und DIPEA (0,422 mL, 2,42 mmol) enthält. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und mit EtoAC extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und in vacuo konzentriert und durch Silikagel-Chromatographie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Verbindung clii (495 mg, 69%) zu erhalten. 1H NMR von Verbindung clii (400 MHz, CDCl3: δ 7,29–7,21 (m, 5H), 5,16 (bs, 2H), 4,89 (bs, 1H), 4,20–3,90 (m, 4H), 3,80 (bs, 1H), 1,75–1,42 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 0,87 (m, 3H),
    Figure 03300001
  • Ausgehend von der rohen Verbindung cli werden die Verbindungen cliii (83%) und cliv (50%) mit einer identischen Methode wie jener, die für Verbindung clii beschrieben ist, hergestellt.
    1H NMR von Verbindung cliii (400 MHz, CDCl3: δ 7,49 (bs, 1H), 7,34–7,24 (m, 5H), 5,13 (AB q, J = 12,2 Hz, J = 23,9 Hz, 2H), 4,88 (bd, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,98–3,91 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 1,65–120 [m, 16H, einschließlich eines Singletts bei 1,37 (9H)], 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
    Figure 03310001
    • 1H NMR von Verbindung cliv (400 MHz, CDCl3: δ 7,60–7,0 (m, 10H), 5,30–5,00 (m, 2H), 5,00–4,75 (m, 2H), 4,15–3,7 (m, 3H), 3,30–3,00 (m, 2H), 1,75–1,20 ([m, 13H, einschließlich eines Singletts bei 1,36 (9H)], 0,86 (bs, 3H).
  • Figure 03310002
  • Zwischenproduktbeispiel 150 – Verbindung clv:
  • Einer DCM (10 mL) und THF (5 mL) Lösung der rohen Verbindung cli (1 g, 3,13 mmol) werden HOBT (634 mg, 4,69 mmol) und EDCl (781 mg, 4,07 mmol) und dann (s)-α-Methylbenzylamin (0,604 mL, 4,69 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlauge gewaschen und durch Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung clv (459 mg, 37%) zu erhalten.
    1H NMR von Verbindung clv (400 MHz, CDCl3: δ 7,32–7,21 (m, 6H), 5,00 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 1,65–1,15 [m, 16H, einschließlich eines Dubletts bei 1,51 (J = 6,8 Hz, 3H), und Singulett bei 1,39 (9H)], 0,82 (m, 3H).
  • Figure 03320001
  • Zwischenproduktbeispiel 151 – Verbindung clvi:
  • Die Verbindung clv (220 mg, 0,55 mmol) wird in 4 N HCl in Dioxan (10 mL) aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann in vacuo konzentriert, um die rohe Verbindung clvi (~100%) als deren HCl-Salz zu erhalten,
    Figure 03320002
  • Die Verbindungen clvii, clviii und clix werden nach der Prozedur, die zur Herstellung von Verbindung clvi beschrieben ist, in annähernd quantitativer Ausbeute aus der rohen Verbindung cli hergestellt.
  • Figure 03330001
  • Zwischenproduktbeispiel 152 – Verbindung clx:
  • Eine DCM Lösung (4 mL) des HCl Salzes von Verbindung vii (96 mg, 0,144 mmol) wird mit PyBOP (120 mg, 0,23 mmol) und DIPEA (0,1 mL, 0,576 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 30 Minuten wird die Lösung mit einer THF Lösung (4 mL) behandelt, die Verbindung clv (0,288 mmol) und DIPEA (0,2 mL, 1,152 mmol) enthält. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit EtOAc (50 mL) verdünnt und die organische Phase wird dann mit NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert und der Rückstand durch Silikagel-Chromatographie (80% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Verbindung clx (113 mg, 89%) zu erhalten.
  • Figure 03340001
  • Zwischenproduktbeispiel 153 – Verbindung clxi:
  • Eine DCM Lösung (6 mL) von Verbindung vii (140 mg, 0,235 mmol) wird mit PyBOP (196 mg, 0,376 mmol) 30 Minuten behandelt. Eine THF Lösung (6 mL) von Verbindung clvii (~0,47 mmol) und DIPEA (0,327 mL, 1,88 mmol) wird der oben genannten Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser (30 Minuten) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (50 mL) extrahiert. Die organische Phase wird mit NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die vereinten wässerigen Schichten werden mit EtOAc (50 mL) zurück extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie (80–100 EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Verbindung clxi (104 mg, 48%) zu erhalten
    Figure 03340002
  • Zwischenproduktbeispiel 154 – Verbindung clxii:
  • Einer DCM Lösung (10 mL) von Verbindung clxi (280 mg, 0,304 mmol) wird DMP Reagens Reagens (193 mg, 0,456 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und mit 10% Na2SO3 abgeschreckt. Die organische Phase wird mit NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der mit Silikagel-Chromatographie (80–100% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung clxii (271 mg, 97%) zu erhalten,
    Figure 03350001
  • Zwischenproduktbeispiel 155 – Verbindung clxiii:
  • Die Verbindung lxxxiii (220 mg, 0,43 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgenommen. PyBOP (270 mg, 0,51 mmol) wird der DCM Lösung zugegeben und 5 Minuten gerührt. Die Verbindung xxxvi' (0,51 mmol) in THF (5,1 mL) wird dieser Lösung tropfenweise zugegeben. DIPEA (0,09 mL, 0,51 mmol) wird dem Reaktionsgemisch zugegeben und über Nacht unter N2 gerührt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, mit Salzlauge gewaschen. Die Reinigung durch einen 70% bis 90% EtOAc EtOAc/Hexan-Gradienten ergibt die Verbindung clxiii (180 mg, 56%).
  • Figure 03360001
  • Zwischenproduktbeispiel 156 – Verbindung clxiv:
  • Die Verbindung cxxv (2,09 g, 7,4 mmol) wird in DCM (20 mL) aufgenommen. PyBOP (4,64 g, 8,9 mmol) und HOBt (1,2 g, 8,9 mmol) werden dieser Lösung zugegeben und fünf Minuten gerührt. Das erhaltene Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, wo S(–)-α-Methylbenzylamin (1,15 mL, 8,9 mmol) und DIPEA (1,55 mL, 8,9 mmol) zugegeben werden. Die Reaktion wird unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die Reinigung durch 30% EtOAc/Hexan ergibt die Verbindung clxiv (1,6 g, 56,3%,
    Figure 03360002
  • Zwischenproduktbeispiel 157 – Verbindung xxxvi':
  • Die Verbindung clxiv (1,48 g, 3,8 mmol) wird unter Verwendung von 10% Pd/C (300 mg) in MeOH (50 mL) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter H2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und konzentriert, um die Verbindung cxxxvi' (895 mg, 94,2%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 158 – Verbindung clxvi:
  • Einer DCM Lösung (15 mL) von Verbindung clxv (2 g, 8,2 mmol) wird HOAt (1,34 g, 9,84 mmol)
    Figure 03370001
    und DCC (9,84 ml, 1 M, 9,84 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 20 Minuten wird eine THF Lösung (9,84 mL), die tert-L-Leucin-Methylester-hydrochlorid (9,84 mmol) und DIPEA (1,72 mL, 9,84 mmol) enthält, der oben genannten Lösung zugegeben. Dann wird DMAP 1 g, 8,2 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der standardmäßigen wässerigen Aufbereitung und Silikagel-Chromatographie (20% EtOAc/Hexan) wird die Verbindung clxvi (1,75 g, 58%) erhalten,
    Figure 03370002
  • Zwischenproduktbeispiel 159 – Verbindung clxvii:
  • Einer THF Lösung (35 mL) von Verbindung clxvi (1,75 g, 4,73 mmol) wird 4 N HCl Lösung in Dioxan (11,8 mL, 47,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wird das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, um die rohe clxvii (~100%) zu erhalten, die in DMF wieder aufgelöst und direkt in der nächsten Reaktion verwendet wird,
    Figure 03380001
  • Zwischenproduktbeispiel 160 – Verbindung clxviii:
  • Einer DCM Lösung (15 mL), die 2-Pyrazincarbonsäure (447 mg, 3,6 mmol), PyBOP (1,87 g, 3,6 mmol) enthält, wird eine DMF Lösung (15 mL) von Verbindung clvxvii (811 mg, 3 mmol) zugegeben. Dem erhaltenen Gemisch wird dann DIPEA (0,63 ml, 3,6 mol) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand bereitzustellen, der durch Silikagel-Chromatographie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung clxviii (0,93 g, 82%) zu erhalten.
  • Figure 03390001
  • Zwischenproduktbeispiel 161 – Verbindung clxix:
  • Einer MeOH Lösung (10 mL) von Verbindung clxviii (0,93 g, 2,47 mmol) wird 2 N NaOH (3,71 mL, 7,41 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird die Reaktion unter Verwendung von 1 N HCl auf pH 3 angesäuert. Die Reaktion wird mit EtOAc (75 mL) verdünnt und mit Wasser und Salzlauge gewaschen. Die derart erhaltene organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert, um die Verbindung clxix (~100%) zu erhalten.
  • Figure 03390002
  • Zwischenproduktbeispiel 162 – Verbindung clxx:
  • Eine DCM Lösung (10 mL) von Verbindung clxix (2,47 mmol) wird mit HOAt (436 mg, 3,21 mmol) und DCC (3,2 mL, 1 M, 3,2 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer THF Lösung (13,6 mL) von Verbindung v (499 mg, 2,72 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht werden weiße Feststoffe (Harnstoff) filtriert. Die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Silikagel-Chromatographie gereinigt wird, um Verbindung clxx (0,99 g, 76%) zu erhalten.
  • Figure 03400001
  • Zwischenproduktbeispiel 163 – Verbindung clxxi:
  • Eine EtOH Lösung (20 mL) von Verbindung clxx (0,99 g, 1,88 mmol) wird mit 2 N NaOH (2,81 mL, 5,63 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl auf pH 3 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (75 mL) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und in vacuo konzentriert, um die Verbindung clxxi (772 mg, 82%) zu erhalten,
    Figure 03400002
  • Zwischenproduktbeispiel 164 – Verbindung clxxi:
  • Eine DCM Lösung (10 mL) von Verbindung clxxi (290 mg, 0,58 mmol) wird mit PyBOP (484 mg, 0,93 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer TFH Lösung (7,5 mL) von Verbindung xiii' (140 mg, 0,75 mmol) behandelt, gefolgt von DIPEA (0,13 mL, 0,75 mmol). Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und getrocknet und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt, um die Verbindung clxxii, 290 mg (75%) zu erhalten,
    Figure 03410001
  • Zwischenproduktbeispiel 165 – Verbindung clxxiv:
  • Die Verbindung lxxxiii (600 mg, 1,17 mmol) wird in DCM (4 mL) aufgenommen. PyBOP (670 mg, 1,3 mmol) wird zugegeben, fünf Minuten gerührt und auf 0°C gekühlt. Die Verbindung clxxiii (333 mg, 1,3 mmol)
    Figure 03410002
    in THF (13 mL) wird dieser Lösung tropfenweise zugegeben. DIPEA (0,23 mL, 1,3 mmol) wird dem Reaktionsgemisch zugegeben und auf Umgebungstemperatur erwärmt, wobei zwei Nächte gerührt wird. Am nächsten Tag wird die Reaktion konzentriert und durch 2% EtOH/EtOAc gereinigt, um die rohe Verbindung clxxiv (900 mg, mehr als 100%) zu erhalten
    Figure 03420001
  • Zwischenproduktbeispiel 166 – Verbindung clxxxv:
  • Die Verbindung cxxv (3,01 g, 10,7 mmol) wird in DCM (30 mL) aufgenommen und die Temperatur auf ~78°C gesenkt. PyBOP (6,1 g, 11,7 mmol) und HOBT (1,58 g, 11,7 mmol) werden dieser Lösung zugegeben, gefolgt von (S)-(+)-1-Cyclohexylethylamin, Verbindung clxxv (1,74 mL, 11,7 mmol) und DIPEA (2,1 mL, 11,7 mmol). Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt, mit 0,1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Das Produkt wird in 40% EtOAc/Hex gereinigt, um 2 g (47,8%) von Verbindung clxxvi zu erhalten,
    Figure 03420002
  • Zwischenproduktbeispiel 167 – Verbindung clxxiii:
  • Die Verbindung clxxvi (2 g, 513 mmol) wird unter Verwendung von 10% Pd/C (500 mg) in MeOH (40 mL) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter H2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und konzentriert, um die Verbindung clxxiii (1,31 g, 99,8%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 168 – Verbindung clxxix:
  • In einem Rundbodenkolben wird unter inerter Atmosphäre die Verbindung clxxvii [(S)-(–)-2-oxo
    Figure 03430001
    Imidazolin-dicarbonsäure-1-Benzylester] (290 mg, 1,1 mmol) in wasserfreiem DMF (6 mL) aufgelöst. HOAt (151 mg, 1,2 mmol) wird zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Die Reaktion wird dann in einem Eisbad abgekühlt. DIC (0,2 mL, 0,16 g, 1,2 mmol) wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Verbindung clxxviii (1 mmol, 435 mg) in wasserfreiem DMF (4 mL). Die Reaktion wird langsam auf Raumtemperatur steigen gelassen und 2 Tage gerührt. Die Reaktion wird dann in einen Trenntrichter geleitet, der 120 mL EtOAc enthält und 2× mit 1 N HCl (50 mL) und 1X Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Silikagel (lade in DCM und eluiere mit 30% dann 50% EtOAC/DCM, dann 2% MeOH/EtOAc) gereinigt, um das Produkt clxxix (434 mg, 64%) zu erhalten,
    Figure 03440001
  • Zwischenproduktbeispiel 169 – Verbindung clxxx:
  • Das Ausgangsmaterial clxxix (434 mg, 0,64 mmol) wird in Dioxan (6 mL) und 0,5 M wässeriger NaOH Lösung (4 mL, 3 eq.) aufgelöst. Die Reaktion wird über Nacht laufen gelassen. TLC in 100% EtOAc (unter Verwendung einer PMA Färbung) zeigt zusätzlich zu dem erwarteten Säureprodukt am Ursprung ein schneller laufendes Produkt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und dann 2× mit EtOAc extrahiert. Festes NaCL wird der wässerigen Lösung zugegeben, um die Extraktion zu erleichtern. Die organischen Extrakte werden dann vereint, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. MS zeigt, dass die CBZ Gruppe durch Hydrolyse entfernt wird. Die erhaltene Verbindung clxxx (quantitative Ausbeute) wird als solche im nächsten Schritt verwendet,
    Figure 03450001
  • Zwischenproduktbeispiel 170 – Verbindung clxxxi:
  • In einem Rundbodenkolben unter interter Atmosphäre wird die Verbindung clxxx (279 mg, 0,54 mmol) in wasserfreiem DMF (6 mL) aufgelöst. HOAt (82 mg, 0,65 mmol) wird zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Die Reaktion wird dann in einem Eisbad abgekühlt. DIC (0,11 mL, 0,65 mmol) wird dann zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Verbindung xiii' (0,7 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL). Die Reaktion wird langsam auf Raumtemperatur steigen gelassen und 21 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann in einen Trenntrichter geleitet, der 120 mL EtOAc enthält, und 2X mit 1 N HCl (50 mL) und 1X Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrennt, über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel durch verminderten Druck verdampft und das Produkt durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt (lade in DCM und eluiere mit 50% EtOAC/Hexan, dann 3% MeOH/EtOAc, dann 20% EtOH/EtOAc). Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in Dri Solv THF wieder aufgelöst und filtriert, um Silikagel zu entfernen. Die Entfernung des Lösemittels ergibt dann die Verbindung clxxxi (434 mg, 64% Ausbeute),
    Figure 03460001
  • Zwischenproduktbeispiel 171 – Verbindung clxxxiii:
  • In einem Rundbodenkolben wird unter inerter Atmosphäre 6-Hydroxypicolin
    Figure 03460002
    (153 mg, 1,1 mmol) in wasserfreiem DMF (6 mL) aufgelöst. HOAt (151 mg, 1,2 mmol) wird zugegeben und dann wird die Reaktion bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Die Reaktion wird dann in einem Eisbad gekühlt. DIC (0,2 mL, 0,16 g, 1,2 mmol) wird dann zugegeben, gefolgt von der Zugabe der Verbindung clxxxii (1,0 mmol, 435 mg) in wasserfreiem DMF (4 mL).
  • Figure 03460003
  • Die Reaktion wird langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und 2 Tage gerührt. Die Reaktion wird dann in einen Trenntrichter geleitet, der 120 mL EtOAc enthält, und 2X mit 1 N HCl (50 mL) und 1X mit Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck verdampft und das Produkt durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt (lade in DCM und eluiere mit 30%, dann 50% EtOAC/DCM, und dann 2% MeOH/EtOAc), um die gesammelte Verbindung clxxxiii (314 mg, 56%) zu erhalten,
    Figure 03470001
  • Zwischenproduktbeispiel 172 – Verbindung clxxxiv:
  • Das Ausgangsmaterial clxxxiii (314 mg, 0,56 mmol) wird in Dioxan (5 mL) und 0,5 M NaOH (3,4 mL, 3 eq.) aufgelöst. Die Reaktion wird über Nacht laufen gelassen. TLC in 100% EtOAc (unter Verwendung von UV) zeigt die vollständige Umsetzung zu dem langsam laufenden Säureprodukt am Ursprung. Die Reaktion wird mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und dann 2X mit EtOAC extrahiert. Festes NaCL wird der wässerigen zugegeben, um die Extraktion zu erleichtern. Die organischen Extrakte werden dann vereint, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, um die Verbindung clxxxiv (0,5 mmol, 89%) zu erhalten, die als solche im nächsten Schritt verwendet wird,
    Figure 03480001
  • Zwischenproduktbeispiel 173 – Verbindung clxxxv:
  • In einem Rundbodenkolben unter inerter Atmosphäre wird eine Säureverbindung clxxxiv (265 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem DMF (6 mL) aufgelöst, HORT (75,6 mg, 0,6 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Die Reaktion wird dann in einem Eisbad abgekühlt. DIC (0,1 mL, 0,6 mmol) wird dann zugegeben, gefolgt von der Zugabe der Verbindung xiii' (0,65 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL). Die Reaktion wird langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und 21 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann in einen Trenntrichter geleitet, der EtOAc (120 mL) enthält, und 2X mit 1 N HCl (50 mL) und 1X mit Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck verdampft und das Produkt durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt (lade in DCM und eluiere mit 50% EtOAC/Hexan, dann reinem EtOAc und dann 4% MeOH/EtOAc), um die Produktverbindung clxxxv (185 mg, 52%) zu erhalten,
    Figure 03490001
  • Zwischenproduktbeispiel 174 – Verbindung cxxxxiv':
  • Einer Lösung von D-Alanin (5 g, 56,1 mmol) in 1 N NaOH (152 ml, 152 mmol) bei 0°C wird eine Lösung von MeOC(O)Cl (6,5 mL, 84,2 mmol) in Diethylether (30 mL) zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad 3 Stunden gerührt und dann mit 1 N NaOH auf pH 9 eingestellt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 1 Stunde wird das Gemisch mit Ether (3 × 50 mL) gewaschen, mit 5 N HCl auf pH ~2 angesäuert, mit EtOAc (5 × 50 mL) extrahiert. Das organische Extrakt wird mit Wasser, Salzlauge gewaschen und dann getrocknet (MGSO4). Das Lösemittel wird entfernt, um die Verbindung cxxxiv, N-Methoxycarbonyl-D-Alanin als farbloses Öl (6,48 g, 79%) zu erhalten,
    Figure 03490002
  • Zwischenproduktbeispiel 175 – Verbindung clxxxvi:
  • Eine Lösung von N-Methoxycarbonyl-D-Alanin (0,193 g, 1,31 mmol) und HOAt (0,177 g, 131 mmol) in DCM (10 mL), gekühlt in einem Eisbad, wird mit DCC (1,31 mL, 1,31 mmol) behandelt. Nach dem Rühren in einem Eisbad über 0,5 Stunden wird eine Lösung der hergestellten Verbindung clxxxii (0,88 mmol) in THF (8,8 mL) zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung abgeschreckt. Die Präzipitate werde filtriert und das Präzipitat in EtOAc (100 mL) aufgenommen. Die organische Schicht wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlauge gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand durch Silikakolonnen-Chromatographie (60% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Verbindung clxxxvi als klebrigen Schaum (0,321 g, 68%) zu erhalten,
    Figure 03500001
  • Zwischenproduktbeispiel 176 – Verbindung clxxxvii:
  • Einer Lösung von Verbindung clxxxvi (0,321 g, 0,597 mmol) in EtOH (5 mL) bei 5°C wird 2 N NaOH (1,05 mL, 2,1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl auf pH ~2 angesäuert und EtOH wird durch Rotationsverdampfen entfernt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 30 mL) extrahiert und das vereinte Extrakt wird mit Salzlauge gewaschen und dann getrocknet, MgSO4. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand unter Vakuum getrocknet, um die Verbindung clxxxvii als klebrigen Schaum (0,235 g, 77%) zu erhalten,
    Figure 03510001
  • Zwischenproduktbeispiel 177 – Verbindung clxxxviii:
  • Eine Lösung von Verbindung clxxxvii (0,363 g, 0,712 mmol) in DCM (10 mL) wird in einem Eisbad gekühlt und mit PyBOP (0,594 g, 1,14 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 0,5 Stunden wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von Verbindung xiii' (1,1 mmol) in THF (11 mL) und DIPEA (0,249 mL, 1,42 mmol) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit NH4Cl Lösung abgeschreckt. Das Lösemittel wird konzentriert und das Gemisch in EtOAc (100 mL) aufgenommen. Die organische Schicht wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlauge gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (5% EtOH/EtOAc) gereinigt, um clxxxviii (0,341 g, 71%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 178 – Verbindung clxxxix:
  • Diaminopropionsäure (3 g, 28,7 mmol) wird in 1 M NaOH (86,2 mL, 86,2 mmol) aufgenommen und auf 0°C gekühlt und dann wird MeOC(O)Cl) (5,54 mL, 71,75 mmol) in Et2O (25 mL) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wird auf 2 gesenkt und die wässerige Schicht wird 3× mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden vereint und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Verbindung clxxxix (3,09 g, 48,9%) zu erhalten,
    Figure 03520001
  • Zwischenproduktbeispiel 179 – Verbindung cc:
  • Die Verbindung clxxxix (340 mg, 1,55 mmol) wird in DCM (4 mL) aufgenommen. DCC (1,7 mmol) und HOAt (235 mg, 1,7 mmol) werden zugegeben, gefolgt von der Verbindung clxxxii (1,7 mmol) in DCM (3,4 mL). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch durch ein Silika-Pad filtriert und konzentriert. Die Reinigung wird in 75% EtOAc/Hex erreicht, um die Verbindung clxxxx (715 mg, 72,4%) zu erhalten,
    Figure 03520002
  • Zwischenproduktbeispiel 180 – Verbindung clxxxxi:
  • Die Verbindung clxxxx (715 mg, 1,12 mmol) wird unter Standardbedingungen unter Verwendung von EtOH (4 mL) und 1 N NaOH (3 eq.) hydrolysiert, um die Verbindung clxxxxi (600 mg, 88,0%) zu erhalten,
    Figure 03530001
  • Zwischenproduktbeispiel 181 – Verbindung clxxxxii:
  • Die Verbindung clxxxx (550 mg, 0,9 mmol) wird in DCM (8 mL) aufgenommen. PyBOP (675 mg, 1,3 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Verbindung xiii' (1,3 mmol) in THF (1,3 mL). DIPEA (0,23 mL, 1,3 mmol) wird zugegeben und die erhaltene Lösung über Nacht gerührt. Am nächsten Tag wird die Reaktion mit EtOAc verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 und dann Salzlauge gewaschen, bevor sie konzentriert wird, um einen Rückstand zu erhalten. Der erhaltene Rückstand wird durch 5% EtOH/EtOAc gereinigt, um die Verbindung clxxxxii (290 mg, 41,5%) zu erhalten,
    Figure 03530002
  • Zwischenproduktbeispiel 182 – Verbindung clxxxxiii:
  • CBz-Cyclohexylglycin-tert-Leucinmethylester (7,36 g, 17,6 mmol) wird unter Standardbedingungen unter Verwendung von MeOH (60 mL) und 1 N NaOH (52,8 mL, 3 eq.) hydrolysiert, um das Zwischenprodukt clxxxxiii (92%) zu erhalten,
    Figure 03540001
  • Zwischenproduktbeispiel 183 – Verbindung clxxxxiv:
  • Die Verbindung clxxxxiii (3,82 g, 9,46 mmol) wird in DCM (30 mL) aufgenommen. DCC (11,35 mmol) in DCM (11,35 mL) wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von HOAt (1,54 g, 11,35 mmol). Das erhaltene Gemisch wird fünf Minuten gerührt und die Verbindung v (9,46 mmol) in THF (40 mL) wird zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und dann Salzlauge gewaschen, bevor es konzentriert wird, um einen Rückstand zu erhalten. Der erhaltene Rückstand wird durch 20% bis 30% Gradienten auf Silikagel gereinigt, um die Verbindung clxxxxiv (3,03 g, 56,3%) zu erhalten,
    Figure 03550001
  • Zwischenproduktbeispiel 183 – Verbindung clxxxii:
  • Die Verbindung clxxxxiv (3,03 g, 5,33 mmol) wird unter Verwendung von 10% Pd/C (500 mg,) in MeOH (30 mL) unter H2 4 Stunden hydriert, um die Verbindung clxxxii (2,3 g, 99%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 184 – Verbindung clxxxxv:
  • Einer Lösung von 1-Amino-cyclohexancarbonsäure (2,86 g, 20 mmol) in MeOH (40 mL) wird tropfenweise SOCl2 (3 mL) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird langsam bis zu Raumtemperatur erwärmt und dann 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Et20 wird dann der klaren Lösung zugegeben und das Präzipitat wird isoliert. Der Feststoff wird über Vakuum weiter getrocknet, um die Verbindung clxxxxv (95%) als weißes Pulver zu erhalten,
    Figure 03550002
  • Zwischenproduktbeispiel 185 – Verbindung clxxxxvi:
  • 2-Pyrazincarbonsäure (1 g, 8 mmol, 1 eq.) wird in DCM (15 mL) zugegeben mit einer Zugabe von HOAt (1,1 g, 8 mmol) und DCC (8 mL, 1 M) in DCM. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 20 Minuten wird die Verbindung clxxxxv (1,3 g, 8 mmol) dem aktivierten Gemisch zugegeben. DIPEA (2 mL, 12 mmol) wird anschließend zugegeben, gefolgt von DMAP (1,5 g, 12 mmol). Nach dem Rühren über 3 Tage bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, konzentriert und das gewünschte Produkt clxxxxvi wird durch Säulenchromatographie (50% EtOAc/Heax) als gelbes Öl (2,1 g, 100%) gereinigt.
  • Figure 03560001
  • Zwischenproduktbeispiel 186 – Verbindung clxxxxvii:
  • Die Verbindung clxxxxvi (1,06 g, 2,6 mmol) wird in MeOH (30 mL) mit Zugabe von 2 N NaOH (aq.) (12 mol, 24 mmol) aufgelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor TLC (50% EtOAc/Hexan) eine vollständige Hydrolyse anzeigt. Die Lösung wird dann auf pH 3 durch 5 N HCl angesäuert und mit EtOAc verdünnt, gefolgt von der Extraktion der organischen Schicht. Die organische Schicht wird anschließend mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet, um die Verbindung clxxxxvii (84%) nach Konzentration zu erhalten,
    Figure 03570001
  • Zwischenproduktbeispiel 187 – Verbindung clxxxxviii:
  • Die Verbindung clxxxvii (1,6 g, 6,4 mmol) wird in DCM (18 mL) aufgelöst und dann sind HOAt (0,96 g, 7 mmol) und DCC (7 mL, 1 M in DCM) anschließend bei Raumtemperatur. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 20 Minuten wird L-tert-Leucin-methylester-hydrochlorid (7 mL, 1 M in THF) dem aktivierten Gemisch zugegeben. DIPEA (1,2 mL, 7 mmol) wird anschließend zugegeben, gefolgt von DMAP (1,2 g, 9,8 mmol). Nach dem Rühren über 3 Tage bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, durch Säulenchromatographie gereinigt und konzentriert, um die Verbindung clxxxxviii (60% EtOAc/Hexan) als weißen Feststoff (1,74 g, 72%) zu erhalten,
    Figure 03570002
  • Zwischenproduktbeispiel 188 – Verbindung cic:
  • Die Verbindung clxxxxviii (1,74 g, 4,6 mmol) wird in MeOH (22 mL) mit Zugabe von 2 N NaOH (aq.) (7 mL, 14 mmol) aufgelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor TLC (50% EtOAc/Hexan) die vollständige Hydrolyse anzeigt. Die Lösung wird durch 5 N HCl angesäuert und mit EtOAc verdünnt und dann wird die organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet und dann konzentriert, um die Verbindung cic (100%) zu erhalten,
    Figure 03580001
  • Zwischenproduktbeispiel 189 – Verbindung cc:
  • Einer DCM Lösung (15 mL) von Verbindung cic (1,5 g, 4,1 mmol) bei Raumtemperatur wird HOAt (610 mg, 4,5 mmol) zugegeben, gefolgt von 1 M DCC Lösung in DCM (4,5 mL, 4,5 mmol). Nach dem Rühren über 30 Minuten bei Raumtemperatur wird dann eine THF Lösung (20 mL, 0,2 M) von Verbindung v (4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird die Reaktion durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Silikagel-Chromatographie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um die Verbindung cci (660 mg, 32%) zu erhalten,
    Figure 03580002
  • Zwischenproduktbeispiel 190 – Verbindung cci:
  • Einer EtOH Lösung (6 mL) von Verbindung cc (600 mg, 1,13 mmol) wird 2 N NaOH (1,7 mL, 3,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann durch 5 N HCl auf pH 3 angesäuert. Das Gemisch wird dann mit EtOAc verdünnt, gefolgt von einer Extraktion der organischen Schicht. Anschließend wird die organische Schicht mit Salzlauge gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, um die Verbindung cci (92%) nach Konzentration zu erhalten,
    Figure 03590001
  • Zwischenproduktbeispiel 191 – Verbindung ccii:
  • Einer DCM Lösung (8 mL) von ccii (310 mg, 0,62 mmol) wird PyBOP (420 mg, 0,8 mmol) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dieser Lösung wird dann Verbindung xiii' (8 mL, 0,1 M) in THF zugegeben, gefolgt von der Zugabe von DIPEA (0,23 mL, 1,3 mmol). Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser (25 mL) 30 Minuten abgeschreckt. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, bevor sie konzentriert wird, um ein gelbes Öl zu erhalten. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (3% EtOH, EtOAc) ergibt die Verbindung ccii (140 mg, 33%),
    Figure 03600001
  • Zwischenproduktbeispiel 192 – Verbindung ccxiv:
  • Einer Lösung von Verbindung cciii, tert-Butyl-(N-diphenylmethylen)-glycinester (6 g, 0,0206 mmol) und chirales PTC (1,08 g, 0,00206 mmol) in trockenem DCM (48 mL) wird unter N2-Atmosphäre bei –60°C CsOH·H2O (6,9 g, 0,0412 mmol) zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird tropfenweise 1-Carboxy-1-cyclopenten-methylester (5,2 mL, 0,0412 mmol) in 10 mL DCM zugegeben. Das Gemisch wird 4 Tage bei –60°C gerührt, dann mit 200 mL Et2O verdünnt und es wird 15 mL gesättigte wässerige NH4Cl Lösung zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit 15 mL Wasser und 15 mL Salzlauge gewaschen. Die wässerigen Phasen werden mit 100 mL Et2O extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Entfernung des Lösemittels erhalten, in 100 mL EtOH gelöst, und dann werden NH2OH·HCl (1,43 g, 0,026 mmol) und NaOAc (1,68 g, 0,0206 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann wird das Lösemittel entfernt und der erhaltene rohe Rückstand wird direkt durch Flash-Chromatographie mit Eluieren mit 30%–50% EtOAc/Hexan gereinigt, um die Verbindung cciv (65%) als weißen Feststoff zu erhalten. C12H19NO3 (MW = 225,29); MS: m/z (M+ + 1) = 226,5. Enantiomerenüberschuss: 18% ee, bestimmt durch chirale HPLC.
  • Figure 03610001
  • Zwischenproduktbeispiel 193 – Verbindung ccv:
  • Einer Lösung von Verbindung cciv (2 g, 0,0088 mmol) in 60 mL ACN wird eine katalytische Menge an DMAP (0,216 g, 0,0017 mmol) und eine Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat (2,49 g, 0,011 mmol) in 30 mL ACN zugegeben. Das Gemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 mL DCM verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (10 mL) und mit Salzlauge (10 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergibt ein Rohprodukt das auf einer Silikagelsäule durch Elution mit 15% EtOAc/Hexan gereinigt wird, um die Verbindung ccv (86%) als weißen Feststoff zu erhalten. C17H27NO5, MG = 325,40, MS: m/z (M+ + 1) = 326,2.
  • Figure 03610002
  • Zwischenproduktbeispiel 194 – Verbindung ccvi:
  • Einer Lösung von Verbindung ccv (1,7 g, 0,0052 mmol) in 50 mL THF (0,14 M) bei –78°C wird DIBAL-H (7,8 mL, 0,0078 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, dann werden 10 mL MeOH zugegeben. Das Gemisch wird mit 25 mL EtOAc und 25 mL gesättigter wässeriger Lösung von Natriumtartrat verdünnt und dann bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässerige Phase wird einmal mit 50 mL EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und über Na2SO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergibt einen rohen Rückstand, der ohne Reinigung verwendet wird. Die Rohsubstanz wird in 25 mL DCM aufgelöst, Et3SI (0,84 mL, 0,0052 mmol) wird zugegeben und dann wird das Gemisch auf –78°C gekühlt, vor der tropfenweisen Zugabe von BF3OEt2 (0,71 mL, 0,0061 mmol). Nach 30 Minuten werden Et3Si (0,84 mL) und BF3OEt2 (0,71 mL) zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden auf –78°C gerührt. Die Reaktion wird dann mit gesättigtem wässerigem NaHCO3 (10 mL) abgeschreckt und mit DCM (2 × 20 mL) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und über Na2SO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergibt einen rohen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie durch Eluieren mit 13% EtOAc/Hexan gereinigt wird, um die Verbindung ccvi (87%) zu erhalten. C17H29NO4, MG = 311,42, MS: m/z (M+ + 1) = 312,6.
  • Figure 03620001
  • Zwischenproduktbeispiel 195 – Verbindung ccvii:
  • Die Verbindung ccvi (0,5 g, 0,0016 mmol) wird in 8 mL 1 N HCl in EtOAc (hergestellt durch Einperlen von trockener HCl in trockenes EtOAc, dann Verdünnen auf 1 N mit zusätzlichem EtOAc). Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird in vacuo entfernt und das erhaltene Präzipitat wird in Et2O aufgelöst. Nach dem Rühren des Gemisches über 15 Minuten wird das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wird mit Et2O gewaschen und die Verbindung ccvii (0,27 g, 80% Ausbeute) wird durch Filtration isoliert. C12H21NO2, MG 211,15, MS: m/z (M+ + 1) = 212,6.
  • Figure 03630001
  • Zwischenproduktbeispiel 196 – Verbindung v:
  • Einer Lösung von Verbindung ccxvi (0,230 g, 0,74 mmol) in DCM (3,7 mL) wird TFA (2,85 mL) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann wird das Lösemittel in vacuo bis zur Trockne entfernt und der Rückstand in EtOH (7,5 mL) aufgelöst. Das Gemisch wird bei 0°C gekühlt und SOCl2 (0,22 mL, 2,96 mmol) wird tropfenweise zugegeben und dann 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. EtOH wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in DCM (10 mL) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO3 (5 mL) gewaschen. Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel in vacuo entfernt, um die Verbindung v (80%) als Öl zu erhalten. C10H17NO2, MG = 183,25, MS: m/z (M+ + 1) 184,2.
  • Zwischenproduktbeispiel 197 – Verbindung cd:
  • 1-Benzylimidazol (6 g, 37,9 mmol) wird in Et2O (180 mL) aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird auf –60°C gekühlt und mit n-BuLi (1,6 M, 24 mL) behandelt. Die Reaktion wird 30 Minuten gerührt und dann wird CO2 15 Minuten durch das Gemisch geperlt. Das Präzipitat wird filtriert, mit Et2O gespült und dann in H2O aufgenommen. Diese wässerige Lösung wird mit 5 N HCl auf pH 3 angesäuert. Das gewünschte Produkt, cd, wird nach der Lyophilisierung als weißer Feststoff isoliert.
  • Figure 03640001
  • Zwischenproduktbeispiel 198 – Verbindung cdi:
  • Eine DCM Lösung (100 mL) von Verbindung i (9,25 g, 27,9 mmol) wird bei 0°C mit DAST (9,2 mL, 69,8 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Reaktion mit Eis abgeschreckt und mit DCM (200 mL) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Silikagel-Chromatographie (30% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 8,5 g (86%) des gewünschten fluorinierten Zwischenprodukts zu erhalten. Ein Teil dieses Zwischenprodukts (4,5 g, 14,2 mmol) wird in EtOH (75 mL) aufgelöst. Diese Lösung wird Standardhydrierungsbedingungen unter Verwendung von Pd(OH)2/C (2,98 g, 20% Pd-Gehalt, 4,26 mmol) unterzogen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Die Filtrate werden in vacuo konzentriert, um die Verbindung cdi (2,5 g, 96%) zu erhalten.
  • Figure 03650001
  • Zwischenproduktbeispiel 199 – Verbindung cdii:
  • Einer Lösung von Verbindung cd (890 mg, 4,4 mmol), die in DCM (15 mL) aufgenommen ist, werden HOBT (595 mg, 4,4 mmol) und DCC (4,4 mmol, 1 M in DCM) zugegeben und 20 Minuten gerührt. Diesem Gemisch wird eine DCM Lösung (15 mL) von lxxix' (990 mg, 3,5 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wird in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der in 30% EtOAc/Hexan gereinigt wird, um die Verbindung cdii (666 mg, 41%) zu erhalten,
    Figure 03660001
  • Zwischenproduktbeispiel 200 – Verbindung cdiii:
  • Die Verbindung cdiii wird aus Verbindung cdii unter Standardhydrolysebedingungen unter Verwendung von Methylalkohol (10 mL) und 1 N NaOH (3 eq.) hergestellt. Es werden 565 mg von Verbindung cdiii gewonnen (88%),
    Figure 03660002
  • Zwischenproduktbeispiel 201 – Verbindung cdiv:
  • Die Verbindung cdiii (124 mmol) wird in DCM (5 mL) aufgenommen. DCC (1,6 mmol, 1 M DCM) wird zugegeben, gefolgt von HORT (1,6 mmol). Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten gerührt und
    Figure 03670001
    Verbindung cdi (1,6 mmol) wird tropfenweise in THF (8 mL) zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird filtriert und mit EtOAc gespült. Die kombinierte organische Schicht wird mit gesättigtem NaHCO3, Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung wird in 30% EtOAc/Hexan erreicht, um die Verbindung cdiv (565 mg, 70%) zu erhalten.
  • Zwischenproduktbeispiel 202 – Verbindung cdv:
  • Die Verbindung cdv (565 mg, 0,86 mmol) wird aus Verbindung cdiv unter Standardhydrolysebedingungen unter Verwendung von Ethylalkohol (10 mL) und 1 N NaOH (3 eq.) hergestellt, 490 mg (91%) von Verbindung cdv werden gewonnen,
    Figure 03670002
  • Zwischenproduktbeispiel 203 – Verbindung cdvi:
  • Die Verbindung cdv (490 mg, 0,78 mmol) wird in DCM (10 mL) aufgenommen. PyBOP (520 mg, 1 mmol) wird der DCM Lösung zugegeben, gefolgt von einer THF Lösung (10 mL xiii (186 mg, 1 mmol). DIEA (0,18 mL, 1 mmol) wird dem Reaktionsgemisch zugegeben und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Am nächsten Tag wird die Reaktion mit EtOAC verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die Reinigung wird in 100% EtOAc erreicht, um die Verbindung cdvi (478 mg, 77%) zu erhalten,
    Figure 03680001
  • Zwischenproduktbeispiel 204 – Verbindung cdvii:
  • Die Verbindung cdvi (478 mg, 0,6 mmol) wird unter Verwendung von Pd(OH2)/C (20% Trockenbasis, 100 mg) in MeOH (40 mL) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Wasserstoff gerührt. An diesem Punkt wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und konzentriert, um die Verbindung cdvii (417 mg, 98%) zu erhalten,
    Figure 03690001
  • Zwischenproduktbeispiel 205 – Verbindung cdx:
  • Die Verbindung cxxv (gekauft von Albany Molecular Research Inc., 15 g, 5,2 mmol) wird in DCM (15 mL) aufgenommen. PyBOP (2,7 g, 5,2 mmol) und HOBT (700 mg, 5,2 mmol) werden dieser Lösung zugegeben. Eine THF-Lösng (15 mL) von (–)-Alpha-(4-pyridyl)ethylamin (640 mg, 5,2 mmol) wird der oben genannten Lösung zugegeben, gefolgt von DIEA (0,93 mL, 5,2 mmol). [Das (–)-Alpha-(4-pyridyl)ethylamin wird von dem Tartratsalz von (–)-Alpha-(4-pyridyl)ethylamin (Aldrich) durch Rühren mit 1 N NaOH (2 eq.) über 1 Stunde, gefolgt von einer Extraktion mit EtOAc (3×) 70% Wiedergewinnung] erhalten. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Das Produkt wird in 5% EtOH/EtOAC gereinigt, um 2 g (99%) der Zwischenproduktverbindung cdx zu erhalten,
    Figure 03690002
  • Zwischenproduktbeispiel 206 – Verbindung cdviii:
  • Die Verbindung cdx (2 g, 5,2 mmol) wird unter Verwendung von 10% Pd/C (500 mg) in MeOH (50 mL) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Das Produkt wird durch Celite filtriert und konzentriert, um die Verbindung cdviii (1,3 g, 98%) zu erhalten,
    Figure 03700001
  • Pharmakologie
  • Verbindungen gemäß der Erfindung, wie hierin als nützlich zum Inhibieren der HCV-Protease beschrieben, sind somit auch zum Inhibieren der HCV-Replikation nützlich.
  • Daher betrifft eine Erfindung hierin ein Verfahren zum Inhibieren der HCV-Protease, umfassend das In-Kontakt-Bringen einer Anti-HCV-Protease inhibitorischen Menge einer Verbindung der Formel 1 mit einer Zusammensetzung, die HCV-Protease umfasst.
  • Eine weitere Erfindung hierin betrifft ein Verfahren zum Inhibieren der Replikation von HCV, umfassend das In-Kontakt-Bringen von HCV mit einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel 1. Ferner betrifft eine weitere Erfindung hierin ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten, der an einer HCV-Infektion leidet oder dieser ausgesetzt ist, umfassend das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge von Verbindung der Formel 1 an den Patienten. Die vorliegenden Verweise auf die Behandlung einer HCV-Infektion sollten so verstanden werden, dass sie eine prophylaktische Therapie beinhalten, um die Infektion zu verhüten oder zu inhibieren, wie auch die Behandlung einer etablierten akuten oder chronischen HCV-Infektion oder physiologischer Zustände, die mit einer HCV-Infektion in Zusammenhang stehen, um im Wesentlichen die Infektion des Patienten zu heilen, den Grad (das Ausmaß) der Infektion zu hemmen oder die physiologischen Zustände, die damit verbunden sind, zu verbessern. ”Wirksame Menge” soll eine Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung beschreiben, die im Umfang einer vernünftigen biologischen Beurteilung wirksam ist, zur Verwendung in Kontakt mit den Zellen von Menschen und anderen Säugetieren ohne ungebührliche Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder dergleichen geeignet ist, und mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis in der Behandlung einer HCV-Infektion einhergeht und somit mit der Erzeugung der gewünschten therapeutischen Wirkung.
  • Physiologische Zustände, die hierin besprochen werden, enthalten einige, aber nicht alle, der möglichen klinischen Situationen, in welchen eine Anti-HCV-Behandlung erwünscht ist. Fachleute in diesem Gebiet kennen die Umstände sehr gut, die einer Anti-HCV-Behandlung bedürfen.
  • Ein besonderer Aspekt der Erfindung stellt eine Verbindung gemäß der Erfindung bereit, die in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen ist, obwohl die Verbindung alleine verabreicht werden kann. ”Pharmazeutische Zusammensetzung” bezeichnet eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel 1 und mindestens eine Komponente umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel, Überzugsmittel, Adjuvantien, Hilfsstoffe oder Träger, wie Konservierungsmittel Füllmittel, Zersetzungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Suspendierungsmittel, isotonische Mittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, parfümierende Mittel, Färbungsmittel, antibakterielle Mittel, antifungale Mittel, andere therapeutische Mittel, Schmiermittel, Adsorptionsverzögerungs- oder förderungsmittel, und Abgabemittel, abhängig von der Art des Verabreichungsmodus und der Dosierungsformen. Die Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Pillen, Granula, Pulver, wässerigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirups vorhanden sein. Beispielhafte Suspensionsmittel enthalten ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiumetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragakanth, oder Mischungen dieser Substanzen. Beispielhafte antibakterielle und antifungale Mittel zur Verhütung der Wirkung von Mikroorganismen enthalten Parabene, Chlorobutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen.
  • Beispielhafte isotonische Mittel enthalten Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Beispielhafte Adsorptionsverzögerungsmittel zur Verlängerung der Absorption enthalten Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Beispielhafte Adsorptionsförderungsmittel zur Verstärkung der Absorption enthalten Dimethylsulphoxid und verwandte Analoge. Beispielhafte Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel, Vehikel, Löslichmacher, Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren enthalten Wasser, Chloroform, Sucrose, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Benzylbenzoatpolyole, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Glycerol, Polyethylenglycole, Dimethylformamid, Tween® 60, Span® 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat, Fettsäureester von Sorbitan, pflanzliche Öle (wie Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat und dergleichen, oder geeignete Mischungen dieser Substanzen. Beispielhafte Hilfsstoffe enthalten Lactose, Milchzucker, Natriumcitrat, Kalziumcarbonat, Dikalziumphosphatphosphat. Beispielhafte Zersetzungsmittel enthalten Stärke, Algininsäuren und gewisse komplexe Silikate. Beispielhafte Schmiermittel enthalten Magnesiumsstearat, Natriumlaurylsulphat, Talk, wie auch Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht.
  • Andere therapeutische Mittel können in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich anderer Anti-HCV-Mittel. Einige beispielhafte bekannte Anti-HCV-Mittel enthalten immunmodulatorische Mittel, wie α-, β, oder γ-Interferone; PEGylierte derivatisierte Interferon-α-Verbindungen, andere antivirale Mittel, wie Ribavirin und Amantadin; andere Inhibitoren von Hepatitis C-Protease; Inhibitoren von anderen Zielen in dem HCV-Lebenszyklus, einschließlich Helicase, Polymerase, Metalloprotease, interner Ribosom-Eintritt, oder antivirale Breitspektrum-Verbindungen, wie VX 497, ein Inhibitor der zellulären Inosinmonophosphatdehydrogenase, IMPDH, abgedeckt durch das US Patent Nr. 5,807,876 ; oder Kombinationen davon. Therapeutische Mittel, die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können separat, gleichzeitig oder der Reihe nach verabreicht werden.
  • Die Wahl des Materials in der pharmazeutischen Zusammensetzung, das nicht die Verbindung der Formel 1 ist, wird im Allgemeinen in Übereinstimmung mit den chemischen Eigenschaften der aktiven Verbindung, wie Löslichkeit, dem besonderen Verabreichungsmodus und der Vorschriften, die in der pharmazeutischen Praxis zu beachten sind, bestimmt. Zum Beispiel können Hilfsstoffe, wie Lactose, Natriumcitrat, Kalziumcarbonat, Dikalziumphosphat und Zersetzungsmittel, wie Stärke, Algininsäuren und gewisse komplexe Silicate, kombiniert mit Schmiermittel, wie Magnesiumsstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen, wie Tabletten, Pillen, Granula, Pulvern, wässerigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirups dargeboten werden.
  • ”Flüssige Dosierungsform” bedeutet, dass die Dosis der aktiven Verbindung, die an den Patienten verabreicht wird, in flüssiger Form ist, zum Beispiel pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die allgemein in der Technik verwendet werden, wie Lösemittel, Löslichmacher und Emulgatoren.
  • Feste Zusammensetzungen können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Hilfsstoffe, wie Lactose oder Milchzucker, wie auch Polyethylenglycole hohen Molekulargewichts und dergleichen verwendet werden.
  • Wenn wässerige Suspensionen verwendet werden, können sie Emulgatoren oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern.
  • Die ölige Phase der pharmazeutischen Emulsionszusammensetzung kann aus bekannten Inhaltsstoffen in bekannter Weise gebildet werden. Während die Phase nur einen Emulgator (auch bekannt als ”Emulgens”) umfassen kann, umfasst sie wunschgemäß ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett wie auch einem Öl. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator gemeinsam mit einem lipophilen Emulgator enthalten, der als Stabilisator dient. Es ist auch bevorzugt, dass sowohl ein Öl wie auch ein Fett enthalten sind. Gemeinsam bilden der (die) Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das Emulgatorwachs und das Wachs bildet gemeinsam mit dem Öl und Fett die emulgierende Salbenbasis, die die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet.
  • Nach Wunsch kann die wässerige Phase der Cremebasis zum Beispiel mindestens 30% w/w mehrwertigen Alkohol enthalten, d. h., einen Alkohol mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbitol, Glycerol und Polyethylenglycol (einschließlich PEG 400) und Gemische davon. Die topischen Formulierungen können wunschgemäß eine Verbindung enthalten, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Flächen verbessert.
  • Die Wahl geeigneter Öle oder Fette für eine Formulierung beruht auf dem Erreichen der gewünschten kosmetischen Eigenschaften. So sollte die Creme vorzugsweise ein nicht fettes, nicht abfärbendes und waschbare Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, um ein Ausrinnen aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Gerad- oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung aus verzweigtkettigen Estern, die als Crodamol CAP bekannt ist, können verwendet werden. Diese können alleine oder in Kombination verwendet werden, abhängig von den erforderlichen Eigenschaften. Als Alternative können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
  • In der Praxis können eine Verbindung/pharmazeutische Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer geeigneten Formulierung an Menschen und Tiere durch topische oder systematische Verabreichung verabreicht werden, einschließlich oral, zur Inhalation, rektal, nasal, bukkal, sublingual, vaginal, über den Dickdarm, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös, intradermal, intrathekal und epidural), intracisternal und intraperitoneal. Es ist offensichtlich, dass die bevorzugte Weise zum Beispiel mit dem Zustand des Empfängers variieren kann.
  • ”Pharmazeutisch annehmbare Dosierungsformen” bezieht sich auf Dosierungsformen der Verbindung der Erfindung und enthält zum Beispiel Tabletten, Dragees, Pulver, Elixiere, Sirups, flüssige Präparate, einschließlich Suspensionen, Sprays, Inhalationsmittel, Tabletten, Lutschtabletten, Emulsionen, Lösungen, Granula, Kapseln und Zäpfchen, wie auch flüssige Präparate für Injektionen, einschließlich Liposompräparate. Techniken und Formulierungen sind allgemein in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, letzte Ausgabe, zu finden.
  • ”Formulierungen, geeignet zur oralen Verabreichung” können als einzelne Einheiten dargeboten werden, wie Kapseln, Säckchen oder Tabletten, die jeweils eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granula; als Lösung oder Suspension in einer wässerigen Flüssigkeit oder nicht wässerigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl Emulsion. Der Wirkstoff kann auch als große Pille, Latwerge (Electuarium) oder Paste dargeboten werden.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs in einer frei fließenden Form, wie Pulver” oder Granula, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispergierungsmittel. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der pulverförmigen Verbindungen, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet sind, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt sein und können so formuliert sein, dass eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen Wirkstoffes bereitgestellt wird.
  • Feste Zusammensetzungen zur rektalen Administration enthalten Zäpfchen, die in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren formuliert werden, und enthalten mindestens eine Verbindung der Erfindung.
  • Nach Wunsch und für eine effektivere Verteilung können die Verbindungen in Abgabesysteme, entweder mit verzögerter Freisetzung oder zielgerichtet, mikroeingekapselt oder an diese geheftet sein, wie biokompatible, biologisch abbaubare Matrizen (z. B. Poly(d,l-lactid-co-glycolid)), Liposome und Mikrokügelchen und subkutan oder intramuskulär injiziert durch eine Technik, die als subkutanes oder intramuskuläres Depot bezeichnet wird, um eine kontinuierliche langsame Freisetzung der Verbindung(en) über eine Periode von 2 Wochen oder länger bereitzustellen. Die Verbindungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter oder durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln in der Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
  • ”Formulierungen, geeignet zur nasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation” bezeichnet Formulierungen, die eine Form aufweisen, die zur nasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation an einen Patienten geeignet sind. Die Formulierung kann einen Träger in Pulverform enthalten, mit einer Partikelgröße zum Beispiel im Bereich von 1 bis 500 Mikron (einschließlich Partikelgrößen in einem Bereich zwischen 20 und 500 Mikron in Stufen von 5 Mikron, wie 30 Mikron, 35 Mikron, usw.). Geeignete Formulierungen, in welchen der Träger eine Flüssigkeit ist, zur Verabreichung zum Beispiel als Nasenspray oder als Nasentropfen, enthalten wässerige oder ölige Lösungen des Wirkstoffs. Formulierungen, die zur Aerosolverabreichung geeignet sind, können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden und können mit anderen therapeutischen Mitteln abgegeben werden. Eine Inhalationstherapie wird leicht mit Hilfe von Dosierungsinhalatoren verabreicht.
  • ”Formulierungen, geeignet zur oralen Verabreichung” bezeichnet Formulierungen, die eine Form aufweisen, die für eine orale Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. Die Formulierungen können als einzelne Einheiten, wie Kapseln, Säckchen oder Tabletten dargeboten werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granula; als Lösung oder Suspension in einer wässerigen Flüssigkeit oder einer nicht wässerigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder als flüssige Wasser-in-Öl Emulsion.
  • Der Wirkstoff kann auch als Pille, Latwerge (Electuarium) oder Paste dargeboten werden.
  • ”Formulierungen, geeignet zur parenteralen Verabreichung” bezeichnet Formulierungen, die eine Form aufweisen, die für eine parenterale Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. Die Formulierungen sind steril und enthalten Emulsionen, Suspensionen, wässerige und nicht wässerige Injektionslösungen, die Suspendierungsmittel und Verdickungsmittel und Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Substanzen enthalten können, die die Formulierung isotonisch machen, und die einen passend eingestellten pH mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers haben.
  • ”Formulierungen, geeignet zur rektalen oder vaginalen Verabreichung” bezeichnet Formulierungen, die eine Form aufweisen, die für eine rektale oder vaginale Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. Die Formulierung weist vorzugsweise die Form von Zäpfchen auf, die durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten, nicht reizenden Hilfsstoffen oder Trägern hergestellt werden können, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Zäpfchenwachs, die bei normalen Temperaturen fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig und daher im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
  • ”Formulierungen, geeignet zur systemischen Verabreichung” bezeichnet Formulierungen, die eine Form aufweisen, die zur systemischen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. Die Formulierung wird vorzugsweise durch Injektion, einschließlich transmuskulär, intravenös, intraperitoneal und subkutan, verabreicht. Zur Injektion werden die Verbindungen der Erfindung in flüssigen Lösungen formuliert, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hanklösung oder Ringerlösung. Zusätzlich können die Verbindungen in fester Form formuliert werden und unmittelbar vor Verwendung erneut aufgelöst oder suspendiert werden. Lyophilisierte Formen sind auch enthalten. Die systematische Verabreichung kann auch durch transmukosale oder transdermale Mittel erfolgen, oder die Verbindungen können oral verabreicht werden. Für die transmukosale oder transdermale Verabreichung werden Eindringmittel, die der zu durchdringenden Sperre angepasst sind, in der Formulierung verwendet. Solche Eindringmittel sind in der Technik allgemein bekannt und enthalten zum Beispiel Gallensalze und Fusidinsäurederivate für die transmukosale Verabreichung. Zusätzlich können Reinigungsmittel verwendet werden, um das Eindringen zu erleichtern. Die transmukosale Verabreichung kann zum Beispiel durch die Verwendung von Nasensprays oder Zäpfchen erfolgen. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zu herkömmlichen oralen Verabreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Tonika, formuliert.
  • ”Formulierungen, geeignet für die topische Verabreichung” bezeichnet Formulierungen, die eine Form aufweisen, die für eine topische Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. Die Formulierung kann in Form von topischen Salben, Pulvern, Sprays, Inhalationsmitteln, Gelen (auf Wasser- oder Alkoholbasis), Cremes dargeboten werden, wie allgemein in der Technik bekannt ist, oder in eine Matrixbasis zur Anwendung in einem Patch eingearbeitet werden, das eine kontrollierte Freisetzung der Verbindung durch die transdermale Sperrschicht ermöglichte. Bei einer Formulierung als Salbe können die Wirkstoffe entweder mit einer paraffinischen oder einer wassermischbaren Salbenbasis verwendet werden. Als Alternative können die Wirkstoffe zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis formuliert werden. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Auge geeignet sind, enthalten Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger aufgelöst oder suspendiert wird, insbesondere einem wässerigen Lösemittel für den Wirkstoff. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, enthalten Lutschtabletten, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Basis umfassen, für gewöhnlich Sucrose und Akazie oder Tragakanth umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin umfassen, oder Sucrose und Akazie; und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • ”Feste Dosierungsformen” bedeutet, dass die Dosierungsform der Verbindung der Erfindung in fester Form ist, zum Beispiel Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Dragees oder Granula. In solchen festen Dosierungsformen wird die Verbindung der Erfindung mit mindestens einem inerten herkömmlichen Hilfsstoff (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln gemischt, wie zum Beispiel Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alignate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akazie, (c) Feuchthaltemittel, wie zum Beispiel Glycerol, (d) Zersetzungsmittel, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Cassavastärke, Algininsäure, gewisse komplexe Silicate und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerungsmittel, wie zum Beispiel Paraffin, (f) Absorptionsbeschleuniger, wie zum Beispiel quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerol-monostearat, (f) Adsorptionsmtitel, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonit, (i) Schmiermittel, wie zum Beispiel Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat, (j) Trübungsmittel, (k) Puffermittel und Mittel, die die Verbindung(en) der Erfindung in einem bestimmten Teil des Darmtrakts verzögert freisetzen.
  • Tatsächliche Dosierungswerte eines oder mehrerer Wirkstoffe in den Zusammensetzungen der Erfindung können variiert werden, so dass eine Menge an Wirkstoff(en) erhalten wird, die wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Reaktion für eine bestimmte Zusammensetzung und ein bestimmtes Verabreichungsverfahren für einen Patienten zu erhalten. Ein gewählter Dosierungswert für einen bestimmten Patienten hängt daher von zahlreichen Faktoren ab, einschließlich der gewünschten thermischen Wirkung, von dem Verabreichungsweg, von der gewünschten Behandlungsdauer, der Ätiologie und Schwere der Erkrankung, dem Zustand, Gewicht, Geschlecht, der Ernährung und dem Alter des Patienten, der Art und Stärke jedes Wirkstoffs, den Absorptionsraten, dem Stoffwechsel und/oder der Exkretion und anderen Faktoren.
  • Die Gesamttagesdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Patienten in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht werden kann, kann eine Menge von zum Beispiel etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg/Tag sein. Bei einem Erwachsenen zum Beispiel reichen die Dosen im Allgemeinen von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch Inhalation, von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch orale Verabreichung und von etwa 0,01 bis etwa 50, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch intravenöse Verabreichung. Der Prozentsatz an Wirkstoff in einer Zusammensetzung kann variiert werden, obwohl er einen derartigen Anteil darstellen sollte, dass eine geeignete Dosierung erhalten werden soll. Zusammensetzungen in Dosierungseinheiten können derartige Mengen solcher Subvielfachen davon enthalten, dass eine Tagesdosis erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Dosierungsformen annähernd gleichzeitig verabreicht werden. Eine Dosierung kann so häufig wie notwendig verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Einige Patienten können rasch auf eine höhere oder geringere Dosis ansprechen und können viel schwächere Erhaltungsdosen als angemessen empfinden. Für andere Patienten kann es notwendig sein, langfristige Behandlungen bei einer Rate von 1 bis 4 Dosen pro Tag zu haben, entsprechend den physiologischen Anforderungen jedes bestimmten Patienten. Es versteht sich von selbst, dass es für andere Patienten notwendig ist, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
  • Die Formulierungen können in Einheitsdosierungsform durch jede der Methoden hergestellt werden, die in der Technik der Pharmazie allgemein bekannt sind. Solche Methoden enthalten den Schritt des Vereinens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzlich Inhaltsstoffe enthält. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichförmiges und gründliches Vereinen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden, und dann, wenn notwendig, Formen des Produkts hergestellt.
  • Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern dargeboten werden, zum Beispiel in versiegelten Ampullen und Fläschchen mit elastomeren Stopfen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser zu Injektionszwecken, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unmittelbare Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granula und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Verbindungen im Umfang der vorliegenden Erfindung weisen deutliche pharmakologische Aktivitäten gemäß den Tests auf, die in der Literatur und in der Folge beschrieben sind, wobei angenommen wird, dass die Testergebnisse mit der pharmakologischen Aktivität bei Menschen und anderen Säugetieren korrelieren.
  • In-vitro Enzym-Assay-Verfahren
  • Inhibierung von HCV NS3 Serinprotease
  • Die HCV NS3 Proteasedomäne wurde wie zuvor beschrieben exprimiert und gereinigt (Vertex, PCT Veröffentlichung WO98/17679 , die hierin zum Zwecke der Bezugnahme zitiert wird). Das chromogene Peptidsubstrat, EDVV AbuC-p-Nitroanilid, und das NS4A-Cofaktorfragment (-KKGSVVIVGRIVLSGK-) für NS3 Protease wurde durch American Peptide Corn (Ca) auftragssynthetisiert. Die Verbindungen dieser Erfindung wurden auf ihre Fähigkeit, HCV NS3 Proteaseaktivität zu inhibieren, unter Verwendung eines spektrophotometrischen Assays mit EDVV AbuC-p-Nitroanilid als Substrat getestet. Der Assay wurde in einer Mikrotiterplatte mit 96 Kavitäten unter Verwendung eines SpectraMax 250 Lesegeräts (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) mit kinetischer Kapazität durchgeführt. Die Spaltung von EDVV AbuC-p-Nitroanilid (500 μM) Substrat durch gereinigte HCV NS3 Protease (0,5 μM) wurde bei 30°C in dem Puffer durchgeführt, der 30 μM NS4A Fragment, 46 mM Hepes, pH 8,0, 92 mM NaCl, 18% Glycerol, 5 mM DTT und 7,5% DMSO in Abwesenheit oder Gegenwart der Testverbindung enthielt. Die Reaktion wurde auf pNA (p-Nitroanilin) Freisetzung bei 405 nm überwacht.
  • Die Bestimmung der kinetischen Parameter, einschließlich Vmax, Km und Vmax/Km wird unter den Bedingungen wie zuvor beschrieben durchgeführt. Ki-Werte werden aus den Kurven von Rate gegenüber [Inhibitor] bei festgesetzten Konzentrationen von Enzym und Substrat berechnet, durch eine nicht lineare Kleinste-Quadrate-Approximation der Daten an die Gleichung von Morrison für eine festbindende kompetitive Inhibition [J. F. Morrison, Biochem. Biophys. Acta. 185 269–286 (1969)]. Das Prisma-Programm (GraphPad Software, Inc.) wird für diese Prozedur verwendet.
  • Die hierin offenbarten HCV-Serinprotease-Inhibitoren können in Kombination mit anderen Molekülen verwendet werden, die direkt Anti-HCV-Aktivität aufweisen oder indirekt auslösen, entweder prophylaktisch bei Patienten, die dem Risiko einer HCV-Infektion ausgesetzt sind, oder zur Behandlung von Patienten, die bereits infiziert sind. Der Begriff ”Anti-HCV-Aktivität” bezieht sich auf die Kapazität eines Moleküls, wenn vorhanden, die Ansammlung von HCV-Virionen im Vergleich zu einer HCV-Virionenansammlung in Abwesenheit eines solchen Moleküls vollständig zu inhibieren oder zu verringern, und/oder die Kapazität eines Moleküls, Zustände oder Symptome, die mit einer HCV-Infektion oder Pathogenese in Patienten verbunden sind, zu verringern oder zu verbessern. Moleküle mit Anti-HCV-Aktivität schließen jene ein, die eine oder mehrere Stufen in einer HCV-Infektion oder -Replikation aufbrechen, wie auch jene, die immunmodulatorische und antiproliferative Wirkungen in Wirtszellen hervorrufen. Moleküle mit Anti-HCV-Aktivität können HCV-spezifische replikative Ereignisse inhibieren, wie zum Beispiel, ohne aber darauf beschränkt zu sein, HCV-gerichtete Nukleinsäure- oder Proteinsynthese. Stufen der HCV-Replikation, bei welchen Moleküle mit Anti-HCV-Aktivität wirken können, umfassen den Zelleintritt (z. B. Anheften; Penetration); Enthüllen und Freisetzen des HCV-Genoms; Replikation des HCV-Genoms (z. B. Replikation eines Stranges des viralen RNA-Genoms; Transkription der viralen Boten-RNA); Translation von HCV-Proteinen; posttranslationale Modifizierung von HCV-Proteinen (z. B. proteolytische Spaltung, Glycosylierung); intrazellulären Transport viraler Proteine; Aufbau von Virionkomponenten; und Freisetzung viraler Partikel (z. B. Sprossung). Klassen von Molekülen mit antiviraler Aktivität enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein, lösliche Rezeptor-Decoys und Antirezeptor-Antikörper; Ionenkanalblocker, Kapsidstabilisatoren und Fusionsproteininhibitoren; Inhibitoren von viralen Polymerasen, reverse Transkriptase, Helicase, Primase oder Integrase; Antisense-Oligonukleotide und Ribozyme; immunmodulierende und immunstimulierende Mittel, einschließlich Zytokine, wie Interferone, wie auch Peptidagonisten, Steroide, und klassische Arzneimittel, wie Levamisol; Inhibitoren regulatorischer Proteine; Protease-Inhibitoren, Assembly-Protein-Inhibitoren; und antivirale Antikörper und zytotoxische Lymphozyten. Der Begriff ”anti-HCV wirksame Menge” oder ”pharmazeutisch wirksame Menge” bezieht sich auf eine Menge einer Verbindung oder Kombination von Verbindungen, wie hierin offenbart, die zur Verringerung oder Verbesserung von Zuständen oder Symptomen wirksam ist, die mit einer HCV-Infektion oder zugehörigen Pathogenese bei Patienten verbunden sind, oder zur Verringerung viraler Werte in vitro oder in vivo. In vitro Anwendungen enthalten das Replicon Assay System, das in der Folge beschrieben ist, wobei solche Mengen in der Verringerung der HCV Replikon RNA Ansammlung und/oder der Ansammlung von Proteinen wirksam sind, die durch darin enthaltene Gene kodiert werden.
  • Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität, die zur Verwendung in den hierin offenbarten Zusammensetzungen und Verfahren einer Kombinationstherapie in Betracht gezogen werden, enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein, immunmodulatorische Moleküle, einschließlich immunstimulatorischer Zytokine, und andere Verbindungen, von welchen bekannt ist, dass sie antivirale HCV- Aktivität aufweisen, wie verschiedene antivirale Nukleoside und Nukleotide.
  • Immunmodulatorische Moleküle, die zur Verwendung in Kombination mit den hierin offenbarten HCV-Serinprotease-Inhibitoren in Betracht gezogen werden, enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Interferon-Alpha 28 (Intron A, Schering Plough); Rebatron (Schering Plough, Interferon-Alpha 28 + Ribavirin); PEGyliertes Interferon-Alpha (Reddy, K. R. et al. Efficacy and safety of pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis, C. Hepatology 33, 433–438 (2001)); Consensus Interferon (Kao, J. H., Chen, P. J, Lai, M. Y. & Chen, D. S. Efficacy of consensus interferon in the treatment of chronic hepatitis C. J. Gastroenterol. Hepatol. 15, 1418–1423 (2000)); Interferon Alpha-2a (Roferon A; Roche); lymphoblastoides oder ”natürliches” Interferon; Interferon tau (Clayette, P. et al. IFN-tau, a new interferon type 1 with antiretroviral activity. Pathol. Bio. (Paris) 47, 553–559 (1999)); Interleukin 2 (Davis, G. L. Nelson, D. R. & Reyes, G. R. Future options for the management of hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19, 103.1 12 (1999)); Interleukin 6 (Davis, G. L, Nelson D. R. & Reyes, G. R. Future options for the management of hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19, 103–112 (1999); Interleukin 12 (Davis, G. L., Nelson D. R. & Reyes, G. R. Future options for the management of hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19, 103–112 (1999)); Ribavirin; und Verbindungen, die die Entwicklung einer Typ 1 Helfer-T-Zellreaktion verstärken (Davis G. L., Nelson, D. R. & Reyes, G. R. Future options for the management of hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19, 103–112 (1999)). Interferone können virale Infektionen verbessern, indem sie direkte antivirale Wirkungen ausüben und/oder indem sie die Immunreaktion auf eine Infektion modifizieren. Die antiviralen Wirkungen von Interferonen werden häufig durch Inhibieren des viralen Eindringens oder Enthüllens, der Synthese viraler RNA, der Translation viraler Proteine und/oder des viralen Aufbaus und der Freisetzung vermittelt.
  • Verbindungen, die die Synthese von Interferon in Zellen stimulieren (Tazulakhova, E. B. Parshina, O. V., Gusev, T. S. & Ershov, F. I. Russian Experience in Screening, Analysis and Clinical Application of Novel Interferon Inducers, J. Interferon Cytokine Res. 21, 65–73) enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein, doppelsträngige RNA, alleine oder in Kombination mit Tobramycin, und Imiquimod (3M Pharmaceuticals) (Sauder, D. N. Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimod, J. Am. Acad. Dermatol. 43, S6–11 (2000)).
  • Andere Verbindungen, von welchen bekannt ist, dass sie aufgrund nicht-immunmodulatorischer Mechanismen antivirale HCV-Aktivität haben oder haben könnten, enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Ribavirin (ICN Pharmaceuticals); Inosin 5'-Monophosphatdehydrogenase Inhibitoren (VX-497, entiwckelt von Vertex Pharmaceuticals); Amantadin und Rimantadin (Younossi, A. M. und Perillo, R. P. The roles of amantadine, rimantadine ursodeoxycholic acid, NSAIDs, alone or in combination with alpha interferons, in the treatment of chronic hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19, 95–102 (1999)); LY217896 ( U.S. Patent 4,835,168 ) (Colacino, J. M. et al. Evaluation of the anti-influenza virus activities of 1,3,4-thiadiazol-2-ylcyanamide (LY217896) and its sodium salt. Antimicrobial Agents & Chemotherapy 34, 2156–2163 (1990)); und 9-Hydroxyimino-6-methoxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren-1-carbonsäure-methylester; 6-Methoxy-1,4a-dimethyl-9-(4-methyl-piperazin-1-ylimino)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-carbonsäure-methylester-hydrochlorid; 1-(2-(Chloro-phenyl)-3-(2,2-diphenylethyl)-harnstoff ( U.S. Patent 6,127,422 ).
  • Formulierungen, Dosen und Verabreichungswege für die vorangehenden Moleküle sind entweder in den in der Folge angeführten Referenzen gelehrt oder in der der Technik allgemein bekannt, wie zum Beispiel in F. G. Hayden, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Auflage, Hardman et al., Hrg., Mc-Graw Hill, New York (1996), Kapitel 50 S. 1191–1223, und den hierin angeführten Referenzen offenbart. Als Alternative kann, sobald eine Verbindung identifiziert ist, die antivirale HCV-Aktivität aufweist, eine pharmazeutisch wirksame Menge dieser Verbindung unter Verwendung von Techniken bestimmt werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind. Siehe zum Beispiel Benet et al. in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Auflage, Hardman et al., Hrg., Mc-Graw Hill, New York (1996), Kapitel 1, S. 3–37, und die hierin angeführten Referenzen. Somit können die geeigneten Formulierungen, Dosisbereiche und Dosierungsschemata einer solchen Verbindung leicht durch Routinemethoden bestimmt werden.
  • Die Arzneimittelkombinationen der vorliegenden Erfindung können einer Zelle oder Zellen oder einem menschlichen Patienten entweder in getrennten pharmazeutisch annehmbaren Formulierungen bereitgestellt werden, die gleichzeitig oder der Reihe nach verabreicht werden, oder in Formulierungen, die mehr als ein therapeutisches Mittel enthalten, oder durch eine Zusammenstellung von Formulierungen eines einzelnen Mittels oder mehrerer Mittel. Unabhängig von der Verabreichung bilden diese Arzneimittelkombinationen eine wirksame Anti-HCV-Menge an Komponenten.
  • Eine große Anzahl anderer Immunmodulatoren und Immunstimulantien, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind gegenwärtig verfügbar und enthalten: AA-2G; Adamantylamiddipeptid, Adenosindeaminase, Enzon; Adjuvans, Alliance; Adjuvans, Ribi; Adjuvans, Vaxcel; Adjuvax, Agelasphin-11; AIDS-Therapie, Chiron; Algalglucan, SRI; Algammulin, Anutech; Anginlyc; antizelluläre Faktoren, Yeda; Anticort; Antigastrin-17 Immunogen, Ap; Antigenabgabesystem, Vac; Antigenformulierung, IDBC; AntiGnRH Immunogen, Aphton; Antiherpin; Arbidol; Azarol; Bay-q-8939; Bay-r-1005; BCH-1393; Betafectin; Biostim; BL-001; BL-009; Broncostat; Cantastim; CDRI-84-246; Cefodizim; Chemokin-Inhibitoren. ICOS; CMV Peptide, City of Hope; CN-5888; Zytokin-Freisetzungsmittel, St; DHEAS, Paradigm; DISC TA-HSV; JO7B; IOIA; IOIZ; Ditiocarb-natrium, ECA-10-142; ELS-1; Endotoxin, Novartis; FCE-20696; FCE-24089; FCE-24578; FLT-3 Ligand, Immunex; FR-900483; FR-900494; FR-901235; FTS-Zn-G-Proteine, Cadus; Gludapcin; Glutaurin; Glycophosphopeptical; GM-2; GM-53; GMDP; Wachstumsfaktor-Impfstoff, EntreM; H-BIG, NABI; H-CIG, NABI; HAB-439; Helicobacter pylori Impfstoff; herpesspezifischer Immunfaktor; HIV-Therapie; United Biomed; HyperGAM+CF; ImmuMax; Immun BOG; Immuntherapie, Connective; Immunmodulator, Evans; Immunmodulatoren, Novacell; Imreg-1; Imreg-2; Indomune; Inosinpranobex; Interferon, Dong-A (Alpha2); Interferon, Genentech (Gamma); Interferon, Novartis (Alpha); Interleukin-12, Genetics Ins; Interleukin-15, Immunex; Interleukin-16, Research Cor; ISCAR-1; JOO5X; L-644257; Licomarasminsäure; LipoTher; LK-409; LK-410; LP-2307; LT (R1926); LW-50020; MAF, Shionogi; MDP Derivate, Merck; Met-enkephalin, TNT; Methylfurylbutylrolactone; MIMP; Mirimostim; gemischter bakterieller Impfstoff, Tem; MMI, Moniliastat; MPLA, Ribi; MS-705; Murabutid; Murabutid Vacsyn: Muramyldipeptidderivat; Muramyldipeptidderivate Myelopid; -563; NACOS-6; NH-765; NISV, Proteus; NPT-16416; NT-002; PA-485; PEFA-814; Peptide, Scios; Peptidoglycan, Pliva; Perthon, Advanced Plant; PGM Derivat; Pliva; Pharmaprojects Nr. 1099; Nr. 1426; Nr. 1549; Nr. 1585; Nr. 1607; Nr. 1710; Nr. 1779; Nr. 2002; Nr. 2060; Nr. 2795; Nr. 3088; Nr. 3111; Nr. 3345; Nr. 3467; Nr. 3668; Nr. 3998; Nr. 3999; Nr. 4089; Nr. 4188; Nr. 4451; Nr. 4500; Nr. 4689; Nr. 4833; Nr. 494; Nr. 5217; Nr. 530; Pidotimod; Pimelautid; Pinafid; PMD-589 Ipodophyllotoxin, Conpharm; POL-509; Poly-ICLC; Poly-ICLC; Yamasa Shoyu; PolyA-PolyU-Polysaccharid A; Protein A, Berlox Bioscience; PS34WO; Pseudomonas MAbs, Teijin; Psomaglobin: PTL-78419 Pyrexol; Pyriferon; Retrogen; Retropep; RG-003; Rhinostat; Rifamaxil; RM-06; Rollin; Romurtid; RU-40555; RU-41821; Rubella Antikörper, ResCo; S-27609; SB-73; SDZ-280-636; SDZ-MRL-953; SK&F-107647; SL04; SL05; SM-4333; Solutein; SRI-62-834; SRL-172; ST-570; ST-789; Staphage Lysate; Stimulon; Suppresssin; T-150R1; T-LCEF; Tabilautid; Temurtid; Theradigm-HBV; Theradigm-HPV; Theradigm-HSV; THF, Pharm & Upjohn; THF, Yeda; Thymalfasin; Thymushormonfraktionen; Thymocartin; Thymolymphotropin; Thymopentin; Thymopentinanaloge; Thymopentin; Peptech; Thymosinfraktion 5, Alpha; Thymostimulin, Thymotrinan; TMD-232; TO-115; Transferfaktor, Viragen; Tuftsin; Selavo; Ubenimex; Ulsastat; ANGG–; CD-4+; Collag+; COLSF+; COM+; DA-A+; GAST–; GF-TH+; GP-120–; IF+; IF-A+; IF-A-2+; IF-B+; IP-G+–; IF-G-1B+; IL-2+; IL-12+; IL-15+; IM+; LHRH–; LIPCOR+L LYM-B+; LYM-NK+; LYM-T+; OPI+; PEP+; PHG-MA+; RNA-SYN–; SY-CW–; TH-A-1+; TH-5+; TNF+; UN.
  • Repräsentative Nukleosid- und Nukleotidverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein: (+)-cis-S-Fluor-1-[2-Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolan-5-yl]cytosin; (–)-2'-Deoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat (3TC); (–)-cis-5-Fluoro-1-[2-(hydroxymethyl)-[1,3-oxathiolan-5-yl]cytosin (FTC); (–)2',3',Dideoxy-3'-thiacytidin [(–)-SddC]; 1-(2-Deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-iodocytosin (FIAC); 1-(2'-Deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-iodocytosin-triphosphat (FIACTP); 1-(2'-Deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-methyluracil (FMAU); 1-Beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamid; 2',3'-Dideoxy-3'-fluoro-5-methyl-dexocytidin (FddMeCyt); 2',3'-Dideoxy-3'-chloro-5-methyl-dexocytidin (ClddMeCyt); 2',3'-Dideoxy-3'-amino-5-methyl-dexocytidin (AddMeCyt); 2',3'-Dideoxy-3'-fluoro-5-methyl-cytidin (FddMeCyt); 2',3'-Dideoxy-3'-chloro-5-methyl-cytidin (ClddMeCyt); 2',3'-Dideoxy-3'-amino-5-methyl-cytidin (AddMeCyt); 2',3'-Dideoxy-3'-fluorothymidin (FddThd); 2'3'-Dideoxy-beta-L-5-fluorocytidin (Beta-L-FddC); 2'3'-Dideoxy-beta-L-5-thiacytidin; 2'3'-Dideoxy-beta-L-5-cytidin (Beta-L-ddC); 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin; 2'-Deoxy-3'-thia-5-fluorcytosin; 3-Amino-5-methyl-dexocytidin (AddMeCyt); 2-Amino-1,9-[2-hydroxymethyl-1-(hydroxymethyl)ethoxy)methyl)-6H-purin-6-on (Gancyclovir); 2-(2-Amino-9H-purin-9y)ethyl]-1,3-propandil-diacetat (Famciclovir); 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxy-ethoxy)methyl]6H-purin-6-on (Acyclovir); 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)guanin (Penciclovir); 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)-6-deoxyguanindiacetat (Famciclovir); 3'-Azido-3'-deoxythymidin (AZT); 3'-Chloro-5-methyl-dexocytidin (ClddMeCyt); 9-(2-Phosphonyl-methoxyethyl)-2'-6'-diaminopurin-2',3'-dideoxyribosid; 9-(2-Phosphonyl-methoxyethyl)adenine (PMEA); Acyclovirtriphosphat (ACVTP); D-Carbocyclic-2-deoxyguanosin (CdG); Dideoxy-cytidin; Dideoxy-cytosin (ddC); Dideoxy-guanin (ddG); Dideoxy-inosin (ddI); E-5-(2-Bromovinyl)-2-deoxyuridin-triphosphat; Fluoro-arabinofuranosyl-iodouracil; 1-(2'-Deoxy-2'-fluoro-1-beta-D-arabinofuranosyl)-5-iodo-uracil (FIAU); Stavudin; 9-Beta-D-arabinofuranosyl-9H-purin-6-amin-monohydrat (Ara-A); 9-Beta-D-arabinofuranosyl-9H-purin-6-amin-5'-monophosphat-monohydrat (Ara-AMP); 2-Deoxy-3'-thia-5-fluorocytidin; 2',3'-Dideoxy-guanin; und 2',3'-Dideoxy-guanosin.
  • Synthetische Methoden zur Herstellung von Nucleosiden und Nucleotiden, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind in der Technik allgemein bekannt, wie in Acta Biochim. Pol., 43, 25–36 (1996); Swed. Nucleosides Nucleotides 15, 361–378 (1996); Synthesis 12; 1465–1479 (1995); Carbohyd. Chem. 27, 242–276 (1995); Chem. Nulceosides Nucleotides 3, 421–535 (1994); Ann. Reports in Med. Chem., Academic Press; und Exp. Opin. Invest. Drugs 4, 95–115 (1995) offenbart.
  • Die chemischen Reaktionen, die in den oben genannten Referenzen beschrieben sind, sind allgemein im Sinne ihrer weitesten Anwendung bei der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung beschrieben. Gelegentlich könnten die Reaktionen nicht wie beschrieben bei jeder Verbindung anwendbar sein, die im Umfang der hierin offenbarten Verbindungen enthalten ist. Die Verbindungen, für welche dies zutrifft, sind für den Fachmann leicht erkennbar. In allen derartigen Fällen können entweder die Reaktionen erfolgreich durch herkömmliche Modifizierungen durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind, z. B. durch geeigneten Schutz störender Gruppen, durch Wechseln zu alternativen herkömmlichen Reagenzien, durch Routinemodifizierung von Reaktionsbedingungen und dergleichen, oder es sind andere, hierin offenbarte oder andernfalls herkömmliche Reaktionen in der Herstellung der entsprechenden Verbindungen dieser Erfindung anwendbar. In allen Herstellungsverfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder einfach aus bekannten Ausgangsmaterialien herstellbar.
  • Während allgemein Nukleosidanaloge als solche als antivirale Mittel verwendet werden, müssen Nucleotide (Nukleosidphosphate) manchmal zu Nucleosiden umgewandelt werden, um ihren Transport über die Zellmembrane zu erleichtern. Ein Beispiel für ein chemisch modifiziertes Nucleotid, das imstande ist, in Zellen einzudringen, ist S-1,3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropylcytosin HPMPC (Gilead Sciences). Nucleosid- und Nucleotidverbindungen dieser Erfindung, die Säuren sind, können Salze bilden.
  • Zu Beispielen zählen Salze mit Alkalimetallen oder Alkalierdmetallen, wie Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium oder mit organischen Basen oder basischen quaternären Ammoniumsalzen.
  • Immunmodulatoren und Immunstimulanzien, die in den Kombiantionstherapieverfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können in Mengen verabreicht werden, die geringer als die herkömmlichen in der Technik sind. Zum Beispiel wird Interferon-Alpha für gewöhnlich an Menschen zur Behandlung einer HCF Infektion in einer Menge von etwa 1 × 106 Einheiten/Person dreimal pro Woche bis etwa 10 × 106 Einheiten/Person dreimal pro Woche (Simon et al., Hepatology 25: 445–448 (1997)) verabreicht. In den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann diese Dosis im Bereich von etwa 0,1 × 106 Einheiten/Person dreimal pro Woche bis etwa 7,5 × 106 Einheiten/Person dreimal pro Woche reichen; insbesondere von etwa 0,5 × 106 Einheiten/Person dreimal pro Woche bis etwa 5 × 106 Einheiten/Person dreimal pro Woche; besonders bevorzugt von 1 × 106 Einheiten/Person dreimal pro Woche bis etwa 3 × 106 Einheiten/Person dreimal pro Woche. Aufgrund der verstärkten Hepatitis-C-Virus antiviralen Wirksamkeit der Immunmodulatoren und Immunstimulanzien in Gegenwart der HCV-Serinprotease-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können verringerte Mengen dieser Immunmodulatoren/Immunstimulanzien in den hierin offenbarten Verfahren und Zusammensetzungen verwendet werden. Ebenso können aufgrund der verstärkten Hepatitis-C-Virus antiviralen Wirksamkeit der HCV-Serinprotease-Inhibitoren in Gegenwart der Immunmodulatoren und Immunstimulanzien verringerte Mengen dieser HCV-Serinprotease-Inhibitoren in den hierin offenbarten Verfahren und Zusammensetzungen verwendet werden. Solche verringerten Mengen können durch Routineüberwachung von Hepatitis C-Virustitern in infizierten Patienten bestimmt werden, die sich einer Therapie unterziehen. Dies kann zum Beispiel durch Überwachung von HCV RNA im Serum von Patienten durch Slot-Blot, Dot-Blot oder RT-PCR-Techniken ausgeführt werden, oder durch Messung der HCV Oberflächen- oder anderer Antigene. Patienten können ebenso während der Kombinationstherapie unter Verwendung der hierin offenbarten HCV-Serinprotease-Inhibitoren und anderer Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität überwacht werden, zum Beispiel antivirale Nucleosid- und/oder Nucleotidmittel, um die geringsten wirksamen Dosen für jedes zu bestimmen, wenn sie in Kombination verwendet werden.
  • In den hierin offenbarten Verfahren einer Kombinationstherapie können antivirale Nucleosid- oder Nucleotidverbindungen oder Gemische davon, an Menschen in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 mg/Person/Tag bis etwa 500 mg/Person/Tag verabreicht werden; vorzugsweise von etwa 10 mg/Person/Tag bis etwa 300 mg/Person/Tag; insbesondere von etwa 25 mg/Person/Tag bis etwa 200 mg/Person/Tag; noch bevorzugter von etwa 50 mg/Person/Tag bis etwa 150 mg/Person/Tag; und insbesondere im Bereich von etwa 1 mg/Person/Tag bis etwa 50 mg/Person/Tag.
  • Dosen von Verbindungen können an einen Patienten in einer Einzeldosis oder in mehrfachen proportionalen Subdosen verabreicht werden. Im letztgenannten Fall können Zusammensetzungen von Dosierungseinheiten derartige Mengen solcher Subvielfachen davon enthalten, dass eine Tagesdosis erhalten wird. Mehrfache Dosen pro Tag können auch die Gesamttagesdosis erhöhen, sollte dies von der Person erwünscht sein, die das Arzneimittel verschreibt.
  • Das Behandlungsschema für einen Patienten, der an einer HCV-Infektion leidet, mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird in Übereinstimmung mit einer Reihe von Faktoren gewählt, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere der Infektion, des Verabreichungsweges, der pharmakologischen Überlegungen wie Aktivität, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und toxikologischen Profile der besonderen verwendeten Verbindungen, und ob ein Arzneimittelabgabesystem verwendet wird. Die Verabreichung der hierin offenbarten Arzneimittelkombinationen sollte im Allgemeinen über eine Periode von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt werden, bis Virustiter annehmbare Werte erreichen, was anzeigt, dass die Infektion unter Kontrolle oder beseitigt ist. Patienten, die sich einer Behandlung mit den hierin offenbarten Arzneimittelkombinationen unterziehen, können routinemäßig durch Messung der viralen Hepatitis-RNA in Patientenserum durch Slot-Blot, Dot-Blot oder RT-PCR-Techniken oder durch Messung der viralen Hepatitis-C-Antigene, wie Oberflächenantigene, im Serum zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Therapie überwacht werden. Die kontinuierliche Analyse der Daten, die durch diese Verfahren erhalten werden, ermöglicht die Modifizierung des Behandlungsschemas während der Therapie, so dass optimale Mengen jeder Komponente in der Kombination verabreicht werden und dass auch die Dauer der Behandlung bestimmt werden kann. Somit kann das Behandlungsschema/die Dosierung rational über den Verlauf der Therapie modifiziert werden, so dass die niedrigsten Mengen jeder der antiviralen Verbindungen, die in Kombination verwendet werden, die gemeinsam zufrieden stellende Anti-Hepatitis-C-Virus-Wirksamkeit aufweisen, verabreicht werden, und dass die Verabreichung solcher antiviraler Verbindungen in Kombination nur solange fortgesetzt wird, wie zur erfolgreichen Behandlung der Infektion notwendig ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der hierin offenbarten HCV-Serinprotease-Inhibitoren in verschiedenen Kombinationen mit den vorangehenden und ähnlichen Arten von Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität zur Behandlung oder Verhütung von HCV-Infektionen in Patienten. Zum Beispiel können ein oder mehrere HCV-Serinprotease-Inhibitoren in Kombination mit einem oder mehreren Interferonen oder Interferonderivaten mit Anti-HCV-Aktivität; einer oder mehrerer Nicht-Interferon-Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität; oder einem oder mehreren Interferonen oder Interferonderivaten mit Anti-HCV-Aktivität und einer oder mehrerer Nicht-Interferon-Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität verwendet werden. Bei Verwendung in Kombination zur Behandlung oder Verhütung einer HCV-Infektion in einem menschlichen Patienten kann jeder der gegenwärtig offenbarten HCV-Serinprotease-Inhibitoren und vorangehenden Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität in einer pharmazeutisch oder anti-HCV wirksamen Menge vorhanden sein. Mit Hilfe ihrer additiven oder synergistischen Wirkungen, kann jede(r) bei Verwendung in den zuvor beschriebenen Kombinationen auch in einer subklinisch pharmazeutisch wirksamen oder anti-HCV wirksamen Menge vorhanden sein, d. h., einer Menge, die, bei alleiniger Verwendung eine verringerte pharmazeutische Wirksamkeit durch vollständiges Inhibieren oder Verringern der Ansammlung von HCV Virionen und/oder Reduzieren oder Verbessern von Zuständen oder Symptomen, die mit einer HCV-Infektion oder Pathogenese bei Patienten zusammenhängen, im Vergleich zu solchen HCV-Serinprotease-Inhibitoren und Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität bereitstellt, wenn diese in pharmazeutisch wirksamen Mengen verwendet werden. Zusätzlich umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung von Kombinationen von HCV-Serinprotease-Inhibitoren und Verbindungen mit Anti-HCV-Aktivität, wie zuvor beschrieben, zur Behandlung oder Verhütung von HCV-Infektionen, wobei einer oder mehrere dieser Inhibitoren oder Verbindungen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge vorhanden ist, und der oder die anderen in einer subklinischen, pharmazeutisch wirksamen oder anti-HCV wirksamen Menge aufgrund ihrer additiven oder synergistischen Wirkungen vorhanden ist beziehungsweise sind. Wie hierin verwendet, beschreibt der Begriff ”additive Wirkung” die kombinierte Wirkung von zwei (oder mehr) pharmazeutisch aktiven Mitteln, die gleich der Summe der Wirkung jedes Mittels für sich ist. Eine synergistische Wirkung ist jene, bei der die kombinierte Wirkung von zwei (oder mehr) pharmazeutisch aktiven Mitteln größer als die Summe der Wirkung jedes Mittels für sich ist.
  • Beispiel 42
  • Die gegenwärtige Standardtherapie für eine Hepatitis C Virus (HCV) Infektion ist die Behandlung mit dem Immunmodulator Alpha-Interferon (Chronic Hepatitis C: Current Disease Management, U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 1999). Diese Therapie ist bei den meisten HCV Patienten unwirksam, die entweder keine Reaktion zeigen oder selbst nach einer langen Interferontherapie einen Rückfall erleiden. Zusätzlich gibt es schwere Nebenwirkungen, die mit der Interferontherapie in Zusammenhang stehen. Angesichts des dringenden Bedarfs an neuen, wirksameren antiviralen Arzneimitteln zur Behandlung HCV infizierter Patienten haben die gegenwärtigen Erfinder eine Reihe von Verbindungen entwickelt, die die Serinprotease von HCV (einen Komplex von viralen HCV Proteinen NS3 und NS4A) inhibieren. Diese Verbindungen können alleine, gemeinsam und in Kombination mit anderen Klassen von Verbindungen zum Behandeln oder Verhüten einer HCV Infektion verwendet werden. Dieses Beispiel beschreibt die Testung von drei repräsentativen HCV-Serinprotease-Inhibitoren, d. h., Verbindung CU, Verbindung EP und Verbindung EC, alleine oder in Kombination mit einzelnen Elementen eines Satzes von Interferonen (Interferon Alpha-2B (Schering Plough), Interferon Alpha-2A (PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ), Interferon Beta (Research Diagnostics, Inc, Flanders, NJ) und ovines Interferon tau (Research Diagnostics, Inc, Flanders, NJ) in einem HCV subgenomischen RNA Replikon-Assay (Replicon Assay) zur Bestimmung, ob die zwei Verbindungen zusammen wirken, um die HCV DNA Ansammlung zu verringern. Der Replicon Assay misst die Menge an subgenomischer HCV RNA (Replikon R, das in Replikonzellen verbleibt (Lohmann et al., Science, 285: 110–113 (1999)) nach zwei Tagen einer Arzneimittelbehandlung relativ zu der Menge an Replicon RNA in unbehandelten Zellen. In diesem Assay ist die Stärke von Verbindungen als antivirale HCV Arzneimittel zu dem Wert der Inhibition der Replikon RNA Ansammlung direkt proportional.
  • Die zwei Arzneimittel werden in Kombinationen in dem in vitro Replicon Assay System getestet um zu bestimmen, ob sie, wenn sie gemeinsam verwendet werden, additive oder synergistische Anti-HCV-Aktivität aufweisen. Der Replicon Assay wird als Surrogat-Modell für eine in vitro HCV Infektion verwendet, um die kombinierten Wirkungen des Immunmodulators, zum Beispiel Interferon-Alpha 23 ((Intron A); Schering Plough) und des HCV-Serinprotease-Inhibitors, zum Beispiel Verbindung CU, auszuwerten. Wie in der Folge dargestellt, zeigen die Ergebnisse, dass es eine klare synergistische Anti-HCV-Wirkung dieser zwei Arten von Arzneimitteln gibt, gemessen unter der Anwendung formaler mathematischer Bestimmungen einer Synergie, um die Kapazität zur Verringerung von HCV RNA Werten im Replicon Assay zu analysieren.
  • Replicon Assay
  • Der Replicon Assay, der eine Zelllinie verwendet, die die selbst replizierende, HCV subgenomische RNA (Replikon) enthält, ist in Lohmann et al., Science 285: 110–113 (1999) beschrieben. Die Genbank Zugriffsnummer für die Sequenz des Replikons, das in den hierin beschriebenen Experimenten verwendet wird, ist in dieser Referenz als AJ242654 gelistet. Diese Schrift offenbart Methoden zur in vitro Transkription von RNA von der Replikon cDNA, Transfektion der Replikon RNA in Huh7 Zellen durch Elektroporation und Selektion von Zellen, die die Replikon RNA enthalten, unter Verwendung des Antibiotikums G418. Huh7 Zellen sind eine Hepatomzelllinie, die von Dr. William Mason am Fox Chase Cancer Research Center (Philadelphia) erhalten wurden. Diese Zellen sind öffentlich von Fox Chase erhältlich und sind ausführlich in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben (Nakabayashi et al., Cancer Res. 42: 3858–3863 (1982)). In den hierin beschriebenen Experimenten wird die gesamte Template-DNA von dem in vitro transkribierten Replikon RNA-Präparat vor einer Elektroporation dieser RNA in Huh7 Zellen durch mehrfache Behandlung mit DNase (drei aufeinander folgende Behandlungen) entfernt.
  • Der Replikon Assay wird wie in der Folge ausführlich beschrieben durchgeführt. Kurz gesagt, die Replikonzellen werden in Schalen mit 96 Kavitäten bei einer Dichte von 10.000 Zellen pro Kavität eingebracht und bei 37°C inkubiert. Die Zellen werden in DMEM (Dulbecco's Minimal Essential Media), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, Glutamin, nicht essenziellen Aminosäuren und dem Antibiotikum G418 (0,25 mg/ml), inkubiert. Nach der Inkubation über Nacht wird das Medium durch DMEM ersetzt, das 2% fötales Rinderserum und verschiedene Konzentrationen des Serinprotease-Inhibitors, wie Verbindung CU, und/oder ein Interferon, wie Interferon Alpha-2B (Intron A, Schering Plough) enthält. Jede Verbindung wird bei sechs bis acht verschiedenen Konzentrationen getestet. Für ein Extrem des Bereichs von Konzentrationen werden hohe Konzentrationen der Verbindungen, die zu einer annähernd vollständigen Inhibierung einer Replikon RNA Ansammlung nach zwei Tagen Behandlung führen, gewählt. Von diesen Ausgangskonzentrationen werden serielle Verdünnungen hergestellt, so dass die Konzentrationsbereiche, die im Replicon Assay getestet werden, Konzentrationen enthalten, bei welchen die Verbindungen äußerst wirksam sind, wie auch Konzentrationen, bei welchen keine signifikante Wirkung vorhanden ist. Jede HCV-Serinprotease-Inhibitor-Konzentration wird ohne zugefügtes Interferon, wie auch mit der Zugabe von sechs bis acht verschiedenen Interferondosen getestet. Ebenso wird Interferon ohne zugefügten HCV-Serinprotease-Inhibitor getestet. Nach 48 Stunden Inkubation mit den Verbindungen wird das Medium von den Platten entfernt und die gesamte zelluläre RNA wird von den Zellen unter Verwendung des RNeasy-96 Kits extrahiert, der von Qiagen Inc. (Valencia, CA) hergestellt wird. Diese RNA wird dann durch quantitative RT-PCR oder TagMan® (Applied Biosystems, Foster City CA) analysiert. Das TagMan® RT-PCR Ziel ist das Neomycin-Resistenzgen in der Replikon RNA. Die Platten sind so konfiguriert, dass 5 Replikate von jeder Arzneimittelbehandlungsprobe vorhanden sind, und 16 Replikate der unbehandelten Proben. Dies ermöglicht ein größeres statistisches Vertrauen in den quantitativen RT-PCR Daten.
  • Die Analyse der Replicon Assay Daten ergibt zwei Werte, die in der Bewertung der Potenz möglicher antiviraler HCV Mittel nützlich sind. Bei jeder getesteten Verbindungskonzentration wird der Wert der Inhibition in der Replikon RNA Ansammlung, die durch die Verbindung während 2 Behandlungstagen verursacht wird, relativ zu der Menge an Replikon RNA in unbehandelten Zellen bestimmt. Dies wird als Prozent Inhibition angegeben. Wenn eine Reihe von Datenpunkten, die durch die Behandlung von Zellen bei einem Bereich von Konzentrationen erzeugt wurden, erhalten ist, werden IC50-Werte, d. h., die Verbindungskonzentration, bei der die HCV Replikon RNA Ansammlung um 50% durch die Verbindung verringert ist, erzeugt. Durch wiederholte Testung der HCV-Serinprotease-Inhibitoren im Replicon Assay wird bestimmt, dass der IC50-Wert einen Variationskoeffizienten in Prozent (%VK oder 100% × Standardabweichung im IC50/mittlerer IC50) von etwa 20% hat. IC50 ist der Wert, der zur Reihung einzelner Verbindungen, die in diesem Assay getestet wurden, auf der Basis ihrer Potenz als antivirales HCV Mittel verwendet wird. Einfache IC50-Bestimmungen sind inadäquat, um die Nützlichkeit von Verbindungen zu bewerten, die in Kombination verwendet werden. Die effektivste Analyse der Reihe von Daten, die unter Verwendung aller Kombinationen verschiedener Interferone und Serinprotease-Inhibitoren erzeugt werden, erfordert die Auswertung der Inhibitionen in Prozent, wie in Tabelle 7 dargestellt ist, unter Verwendung mathematischer Methoden, die in der Folge beschrieben sind, die der Bestimmung dienen, ob Kombinationsbehandlungen agonistisch, additiv oder synergistisch sind.
  • Einzelheiten des Replicon Assays sind wie folgt:
  • Verfahren zur quantitativen Analyse von HCV Replikon RNA in dem HCV Replicon Assay unter Verwendugn von TagMan® RT-PCR
  • Der Replicon Assay wird zum Messen der Kapazität von potenziellen antiviralen NOV Verbindungen, die Ansammlung eines subgenomischen NOV RNA Replikon-Moleküls in einer Huh7 Zelllinie zu inhibieren, verwendet (Lohmann et al., Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line. Science 285. 110–113 (1999)). Dieser Assay umfasst drei operationelle Komponenten: (1) Replikon-Zellerhaltung, Assay-Plattenaufbau und Verbindungsauftrag; (2) Extraktion von gesamter zellulärer RNA aus Replikonzellen; und (3) Echtzeit RT-PCR (TaqMan®) zur Messung des Anstiegs von Replikon RNA in jeder Probe. Der Replicon Assay muss mindestens 4 Tage durchgeführt werden; der Prozess kann jedoch unterbrochen und die Proben können zwischen den Schritten eingefroren werden. Jede Assay-Komponente ist in der Folge beschrieben.
  • 1. Replikon-Zellerhaltung, Assay-Plattenaufbau und Verbindungsauftrag
  • 1.1 Replikon-Zellerhaltung
  • Die Zellinie, die in dem Replicon Assay verwendet wird, wird wie in Lohmann et al., Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line. Science 285, 110–113 (1999) beschrieben hergestellt. Nachdem 150 cm2 Zellkulturkolben (Costar), die Replikonzellen enthalten, bei 37°C und 5% CO2 inkubiert und konfluent wurden, werden die Zellen 1:10, v/v in frische 150 cm2 Zellkulturkolben verdünnt. Das Medium ist DMEM, enthaltend 10% fötales Rinderserum (FBS), 1X nicht essenzielle Aminosäuren (NEAA), 1X Glutamin (Glu) und 0,25 mg/mi G418. Drei serielle Durchläufe werden durchgeführt, wobei jedes Mal die Zellen konfluent werden können, gefolgt von einer Verdünnung der Zellen in frische 150 cm2 Zellkulturkolben. Diese Zellen, die als ”ursprüngliche Zellen” bezeichnet werden, werden dann in Aliquote geteilt und für die zukünftige Verwendung im Replicon Assay gelagert. Es wird eine Analyse auf TaqMan® Basis durchgeführt, um die Anzahl von HCV-Replikon Genomen pro Zelle zu bestimmen, was das Vorhandensein von ~150 Kopien des Replikons pro Zelle zeigt. Dies beruht auf dem Verhältnis von Kopien von Replikon RNA zu zweimal den Kopien des humanen apoB Gens (Anzahl haploider Genome).
    • 1.1.1 Ursprüngliche Zellen werden in flüssigem N2 gelagert. Für Zellen, die im Replicon Assay verwendet werden, werden nach 20 seriellen Durchläufen Zellen verworfen und ein frisches Lot aus dem flüssigen N2 Lager neu belebt.
  • 1.2 Ausstreichen von Zellen in Schalen mit 96 Kavitäten für den Replicon Assay
    • 1.2.1. Zur Herstellung von Platten mit 96 Kavitäten wird ein 75% konfluenter 75 cm2 Kolben von Replikon enthaltenden Zellen trypsiniert und in 10 mL Medium A resuspendiert. Die Trypsinierung wird durch Entfernen des Mediums, Zugabe von 1 mL Trypsin-EDTA 0,25%, w/v, und dann Entfernen der Trypsin-EDTA durchgeführt. Nach 5 bis 10 Minuten werden die Zellen von dem Kolben freigesetzt und in Medium resuspendiert.
    • 1.2.2 Zellen werden unter Verwendung eines Hämatozytometers gezählt und die Zellkonzentration wird auf 105 Zellen/ml eingstellt.
    • 1.2.3 Jede Kavität wird mit einer 100 μl Zellsuspension unter Verwendung einer Impact 2 Multikanalpipette (Matrix) beimpft, wobei niemals mehr als vier Platten mit 96 Kavitäten mit einer einzigen Zellsuspension ausgestrichen werden.
    • 1.2.4 Platten mit 96 Kavitäten werden bei 37°C über Nacht inkubiert.
  • 1.3. Verbindungsverdünnung und Auftrag auf Replikonzellschalen
    • 1.3.1 HCV-Serinprotease-Inhibitorverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) auf eine Endkonzentration von 20 mM aufgelöst. Interferone werden in phosphatgepufferter Kochsalzlösung suspendiert, die 0,1% w/v Rinderserumalbumin enthält.
    • 1.3.2 Die 20 mM Verbindungslösung wird auf 1 mM mit DMSO verdünnt.
    • 1.3.3 50 μl der Verbindung, die in DMSO aufgelöst ist, werden zu 10 mL Medium B (die Verbindungskonzentration ist 5 mM und die DMSO-Konzentration ist nun 0,5%) zugegeben, oder 20 μl von 1 mM Verbindung und 30 μl DMSO werden zu 10 mL Medium B (Verbindungskonzentration ist 2 μM) zugegeben.
    • 1.3.4 Die Verbindungsverdünnung zur Endkonzentration wird durch Mischen von Verbindung/Medium B Lösung mit Medium C (enthält 0,5% DMSO) vollendet. Serielle 1:5 Verdünnungen der Verbindung werden mit Medium C in einem 2 ml Polypropylen-Block mit 96 Kavitäten hergestellt, um die gewünschten Endkonzentrationen der Verbindung zu erhalten.
    • 1.3.5 Die Zellplatte wird von dem 37°C Inkubator entfernt und an der oberen rechten Ecke des Deckels und der rechten Seite der Basis markiert. Das Medium wird von den Platten mit 96 Kavitäten abgegossen.
    • 1.3.6 100 μl Verbindung/Mediumlösungen von jeder Kavität des Verdünnungsblocks mit 96 Kavitäten werden der Zellplatte mit 96 Kavitäten unter Verwendung einer Impact2 Pipette zugegeben.
    • 1.3.7 100 μl Medium C werden allen unbehandelten Kavitäten gemäß Tabelle 3 zum Testen von Verbindungen bei entweder 1, 3 oder 6 verschiedenen Konzentrationen zugegeben. ”Untx” bezieht sich auf scheinbehandelte Zellen (DMSO, das bei derselben Konzentration wie in behandelten Zellen zugegeben wurde); ”Con” bezieht sich auf die Verbindungskonzentration.
  • Tabelle 3
    2 Verbindungen, 6 Konzentrationen, 5 Replikate
    Verbindung 1 Verbindung 2
    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
    A untx untx untx untx untx untx untx untx untx untx
    B con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1
    C con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2
    D con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3
    E con.4 con.4 con.4 con.4 con.4 con.4 con.4 con.4 con.4 con.4
    F con.5 con.5 con.5 con.5 con.5 con.5 con.5 con.5 con.5 con.5
    G con.6 con.6 con.6 con.6 con.6 con.6 con.6 con.6 con.6 con.6
    H untx untx untx untx untx untx untx untx untx untx
    4 Verbindungen, 3 Konzentrationen, 5 Replikate
    Verbindung 1 Verbindung 2
    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
    A untx untx untx untx untx untx untx untx untx untx
    B con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1
    C con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2
    D con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3
    F con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1 con.1
    F con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2 con.2
    G con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3 con.3
    H untx untx untx untx untx untx untx untx untx untx
    Verbindung 3 Verbindung4
    16 Verbindungen, 1 Konzentration, 4 Replikate
    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
    A untx cpd1 cpd2 cpd3 cpd4 cpd5 cpd6 cpd7 cpd8 untx
    B untx cpd1 cpd2 cpd3 cpd4 cpd5 cpd6 cpd7 cpd8 untx
    C untx cpd1 cpd2 cpd3 cpd4 cpd5 cpd6 cpd7 cpd8 untx
    D untx cpd1 cpd2 cpd3 cpd4 cpd5 cpd6 cpd7 cpd8 untx
    E untx cpd9 cpd10 cpd11 cpd12 cpd13 cpd14 cpd15 cpd16 untx
    F untx cpd9 cpd10 cpd11 cpd12 cpd13 cpd14 cpd15 cpd16 untx
    G untx cpd9 cpd10 cpd11 cpd12 cpd13 cpd14 cpd15 cpd16 untx
    H untx cpd9 cpd10 cpd11 cpd12 cpd13 cpd14 cpd15 cpd16 untx
    12 Verbindungen, 1 Konzentration, 5 Replikate
    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
    A untx untx untx untx untx untx untx untx untx untx
    B cpd1 cpd1 cpd1 cpd1 cpd1 cpd7 cpd7 cpd7 cpd7 cpd7
    C cpd2 cpd2 cpd2 cpd2 cpd2 cpd8 cpd8 cpd8 cpd8 cpd8
    D cpd3 cpd3 cpd3 cpd3 cpd3 cpd9 cpd9 cpd9 cpd9 cpd9
    E cpd4 cpd4 cpd4 cpd4 cpd4 cpd10 cpd10 cpd10 cpd10 cpd10
    F cpd5 cpd5 cpd5 cpd5 cpd5 cpd11 cpd11 cpd11 cpd11 cpd11
    G cpd6 cpd6 cpd6 cpd6 cpd6 cpd12 cpd12 cpd12 cpd12 cpd12
    H untx untx untx untx untx untx untx untx untx untx
  • 1.4. Die Platten werden 48 Stunden bei 37°C inkubiert und dann einer RNA Extraktion unterzogen.
  • Tabelle 4
    Zusammenfassung von Geräten und Zusätzen, die für den Aufbau von Zellkultur und Verbindung verwendet werden
    8-Kanal Impact2 Pipette, 1250 μl Kat. Nr. 2004 Matrix
    2 ml Polypropylenblock mit tiefen Kavitäten, Kat. Nr. 4222 Matrix
    96 Kavitäten, steril
    25 ml Reagensbehälter, steril Kat. Nr. 8096 Matrix
    1250 μl X-tra lange Pipettenspitzen Kat. Nr. 8255 Matrix
    Platte mit 96 Kavitäten Kat. Nr. 3595 Costar
    Hämazytometer Helle Linie Reichert
    verbessert
    Neubauer,
    0,1 mm tief
    DMEM Kat. Nr. 51444-79P JRH
    L-Glutamin (Glu) Kat. Nr. 12403-010 GIBCO-BRL
    Nicht essenzielle Aminosäuren (NEAA) Kat. Nr. 11140-050 GIBCO-BRL
    Fötales Rinderserum (FBS) Kat. Nr. 16250-078 GIBCO-BRL
    G418 Kat. Nr. 55-0273 Invitrogen
    DMSO Kat. Nr. D-2650 Sigma
    Medium A DMEM,10% FBS, 1X NEAA, 1X Glu,
    0,25 mg/ml G418
    Medium B DmEM, 2% FBS, 1X NEAA, 1X Glu
    Medium C DMEM, 2% FBS, 1X NEAA, 1X Glu, 0,5%
    DMSO
    Trypsin EDTA 0,25% GIBCO-BRL
  • 2. Extraktion der gesamten zellulären RNA von Replikonzellen
  • 2.1 Einleitung
  • Das Ziel der Prozedur ist die Extraktion von RNA von in vitro Gewebekulturproben, so dass die virale oder zelluläre RNA quantitativ gewonnen wird und rein genug ist, um durch einen quantitativen HCV RT-PCR analysiert zu werden.
  • Um einen Nachweis von Variationen in der Wirksamkeit der RNA Extraktion zu ermöglichen, werden Standardmengen von bovinem viralen Diarrhöevirus (BVDV), einem RNA Virus mit gewisser Ähnlichkeit zu HCV, jeder Zellprobe vor der RNA Extraktion zugegeben. Somit sollte der Wert von BVDV RNA, der in der multiplexen RT-PCR Endreaktion nachgewiesen wird, unter allen Kavitäten innerhalb der Variabilitätsgrenzen beständig sein, die mit dem Replicon Assay verbunden sind. Diese interne Kontrolle der RNA Extraktionseffizienz wird in dem folgenden Abschnitt TaqMan® näher besprochen.
  • Die verwendete RNA Extraktionsmethode ist die RNeasy Methode, die von Quiagen Inc. (Valencia, CA) hergestellt wird. Diese Methode verwendet 96 Minisäulen auf Silikabasis, die in einer Reihe positioniert sind, die mit den Gewebekulturoperationen mit 96 Kavitäten kompatibel sind. Die RNA Extraktionstechnologie ist eine Modifizierung der Boom-Methode, in der alle zellulären Proteine und Nukleinsäure, einschließlich Nucleasen, zuerst mit einem starken chaotropen Salz (Guanidiniumthiocyanat) denaturiert werden. In dieser Umgebung haben Nukleinsäuren eine starke Affinität für Silika, das Material in den Minisäulenscheiben; Proteine und andere Kontaminanten binden jedoch nicht an Silika und gehen durch die Säulen. Nach dem Waschen der Säulen mit chaotropen/Ethanollösungen werden die Proben teilweise getrocknet, und die Nukleinsäure wird dann von der Säule in ein kleines Volumen Wasser freigesetzt.
  • Zur Verringerung der Variabilität in der Gewinnung von HCV RNA wird bei der Säulenwaschung und den Teiltrocknungsbedingungen Sorgfalt angewandt. Das Vorhandensein einer geringen Menge an Ethanol auf einer Säule kontaminiert die endgültige RNA und hat eine störende Wirkung auf das RT-PCR Nachweissystem.
  • Sorgfalt ist in allen Phasen dieser Prozedur erforderlich, da die Ausgangsproben biologisch schädlich sein können, das chaotrope Salz stark ätzend ist und als Thiocyanat giftiges Cyanidgas erzeugen kann, wenn man es mit sauren Umgebungen in Kontakt kommen lässt. Tabelle 5
    Zusammenfassung von Geräten und Zusätzen, die für die HCV RNA Extraktionsprozeduren erforderlich sind
    RNeasy 96 Kit (24) Kat. Nr. 74183 Quiagen
    QIA vac 96 Verteiler Kat. Nr. 19504 Quiagen
    Zentrifuge 4–15°C, für 2 × 96 Platten, 6000 × g Kat. Nr. 81010 Quiagen
    Plattenrotor für 2 × 96 Platten Kat. Nr. 81031 Quiagen
    200 Proof Ethyl Alcohol
    8-Kanal Impact 2 Pipette 250 μl Kat. Nr. 2002 Matrix
    8-Kanal Impact 2 Pipette 1250 μl Kat. Nr. 2004 Matrix
    2 ml Polypropylenblock mit tiefen Kavitäten, Kat. Nr. 4222 Matrix
    96 Kavitäten, steril
    25 ml Reagensbehälter, steril Kat. Nr. 8096 Matrix
    1250 μl X-tra lange Pipettenspitzen Kat. Nr. 8255 Matrix
    200 μl Pipettenspitzen Kat. Nr. 7275 Matrix
    Serumfreies MEM Medium Kat. Nr. 11095-80 GIBCOBRL
  • 2.2 Prozedur:
    • 2.2.1 Zelllyse
    • 2.2.1.1 Herstellung des Lysepuffers: für eine Platte mit 96 Kavitäten werden 150 μl β-Mercaptoethanol (β-ME) und 1 μl BVDV Stamm (der Stamm wird vor der Zugabe gevortext) zu 15 mL RTL Puffer (eine Komponente des RNeasy Kits, Quiagen) zugegeben. Dieser Stamm wird durch Infizieren von MDBK Zellen (bovine Nierenzellen, #CCL-22, erhältlich von der American Type Culture Collection; Manassas VA) mit BVDV und Ernten der Kultur bei cytopathischem Peak-Effekt (CPE) hergestellt. Dieser Stamm hat einen infektiösen Titer von etwa 1 × 107 PBE/ml. Dies verleiht BVDC einen Schwellenwertzyklus (Ct) von etwa 22 im TaqMan® Assay. Der BVDV Stamm wird in einem –80°C Gefrierschrank gelagert.
    • 2.2.1.2 Zellen werden mit 150 μl serumfreiem MEM Medium (Programm 4 auf der elektronischen 8-Kanal Pipette P1250; Füllung 1250, Disp. 150 × 8) gewaschen. 150 μl Lysepuffer werden jeder Kavität zugegeben (dasselbe Programm).
    • 2.2.1.3 RNA wird sofort extrahiert, oder die Zellen werden bei –80°C eingefroren.
    • 2.2.2. Herstellung von Reagenzien und Materialien zur RNA Extraktion.
    • 2.2.2.1 Beachte die Lotnummer des RPE und NEease 96 Kits.
    • 2.2.2.2 RPE: 720 ml von 100% Ethanol werden einer Flasche RPE (Quiagen) zugegeben und gut gemischt; RPE Flaschen werden immer vor Gebrauch gut geschüttelt.
    • 2.2.2.3 70% Ethanol: 150 mL Diethylpyrocarbonat (DEPC) Wasser werden zu 350 mL 100% Ethanol zugegeben und gut gemischt.
    • 2.2.3 Herstellung von RNA mit RNeasy 96 Kit
    • 2.2.3.1 Gefrorene Proben werden 40 min bei Raumtemperatur aufgetaut. Gleichzeitig wird eine Säule von Extraktionskontrollen für jede Platte aufgetaut (Extraktionskontrollen: Die RNeasy Extraction Controls sind ein Satz von 8 Röhrchen, die alle miteinander verbunden sind. Im Inneren jedes Röhrchens befinden sich 170 μl Zelllysat mit einem bestimmten Verhältnis von NOV positiven und negativen Zellen. Von oben bis unten gibt es jeweils zwei von einer niederen, mittleren, hohen beziehungsweise Nullnummer Kontrolle. (Siehe Abschnitt 2.3 des folgenden Protokolls).
    • 2.2.3.2 Die Proben werden durch fünfmaliges Auf- und Abwärtspipettieren von 100 μl gemischt. Die gesamte Probe wird in Spalten 1–10 des 2 ml Matrix Blocks mit quadratischen Kavitäten überführt (Programm 1 auf P250; Mischung 100 × 5; Füllung 170, Spülen).
    • 2.2.3.3 150 μl des Replikonstandards werden in die Spalte 11 überführt (keine Proben in Säule 12).
    • 2.2.3.4 150 μl von 70% Ethanol (EtOH) werden jeder Probe zugegeben (Programm 4 auf P1250; Füllung 1250, Disp. 150).
    • 2.2.3.5 Eine RNeasy 96 Platte, die mit der richtigen Plattennummer gekennzeichnet ist, wird in den Vakuumverteiler gestellt. Mischen und Überführen des Lysat/EtOH zu der RNeasy 96 Platte (Programm 1 auf P1250: Mischung 200, Wiederholungen 5, Füllung 330 und Spülen). Alle unbenutzten Kavitäten werden mit transparentem Band (geliefert von Qiagen) versiegelt, üblicherweise Spalte 12.
    • 2.2.3.6 Vakuum (etwa 800 mBar) wird zum Laden der Proben an die Minisäulen angelegt.
    • 2.2.3.7 Die RNeasy 96 Platte wird mit 1000 μl RW1 Puffer (Quiagen/Kavität) gut gewaschen (Programm 2 auf P1250: Füllung 1000, Disp 1000).
    • 2.2.3.8 Vakuum wird an das Filter durch den RW1 Puffer angelegt und der Durchfluss geleert.
    • 2.2.3.9 Die RNeasy 96 Platte wird mit 1000 μl RPE Puffer/Kavität gewaschen (Programm 2 auf P1250).
    • 2.2.3.10 Vakuum wird an das Filter durch den RPE Puffer angelegt.
    • 2.2.3.11 Wiederholung von Schritt 2.2.3.9
    • 2.2.3.12 Vakuum wird an das Filter durch den RPE Puffer angelegt, wobei das Vakuum 3 min angelegt bleibt.
    • 2.2.3.13 Die RNeasy 96 Platte wird getrocknet: Die RNeasy 96 Platte wird in ein Mikroröhrchen-Sammelgestell (geliefert von Quiagen) gestellt, mit dem gelieferten AirPore Band bedeckt und die Einheit wird 10 min bei 6000 × g (Qiagen Sigma Zentrifuge; 4–15°C) zentrifugiert.
    • 2.2.3.15 Eluieren der RNA von der RNeasy Platte mit 96 Kavitäten. Die RNeasy Platte wird auf die Oberseite eines neuen Mikroröhrchen-Sammelgestells gebracht. 70 μl von RNAse-freiem Wasser werden der Mitte jeder Kavität zugegeben (Programm 3 auf P1250; Füllung 850, Disp 70).
    • 2.2.3.16 Inkubieren über 1 min bei Raumtemperatur, anschließend wird ein frisches AirPore Band über die Platte gelegt.
    • 2.2.3.17 Die Einheit wird dann 4 min bei 6000 x g in einer Sigma 4–15°C Zentrifuge zentrifugiert. Das eluierte Volumen misst zwischen 28 μl und 50 μl.
    • 2.2.3.18 Die RNeasy 96 Platte wird verworfen und das Mikroröhrchen-Sammelgestell wird mit den von Quiagen bereitgestellten Kappen verschlossen (8 pro Streifen).
    • 2.2.3.19 Die eluierte RNA wird bei –80°C gelagert oder sofort im TaqMan® Assay analysiert.
  • 2.3. Herstellung der Extraktionskontrollen
  • Tag 1
    • 2.3.1.1 2,5 × 107 Replikon produzierende Zellen werden in einem 150 cm2 Gewebekulturkolben (T-150) ausgestrichen.
    • 2.3.1.2. 2,0 × 106 Huh7 Zellen werden in einem 75 cm2 Gewebekulturkolben (T-75) ausgestrichen.
    • 2.3.1.3 Inkubation über Nacht bei 37°C.
  • Tag 2
    • 2.3.1.4 Lyse der Zellen mit Lysepuffer.
    • 2.3.1.5 Entfernung des Überstandes von den Huh7 und Replikon produzierenden Zellen und Waschen der Monoschicht mit 10 mL serumfreien Medium (MEM).
    • 2.3.1.6 Zugabe von 30 ml Lysepuffer (mit 1 μl BVDV Stamm/15 mL Lysepuffer) zu den Huh7 Zellen, Mischen durch wiederholtes Pipettieren und Anordnen des Zelllysates in einem 50 mL Gewebekultur-Zentrifugenröhrchen mit konischem Boden.
    • 2.3.1.7 Zugabe von 10,5 mL Lysepuffer zu den Replikon produzierenden Zellen, Mischen durch wiederholtes Pipettieren und Anordnen des Zelllysates in einem 15 mL Gewebekultur-Zentrifugenröhrchen mit konischem Boden.
    • 2.3.2 Für den HOHEN Extraktionsstandard: Aliquotieren von 170 μl des Zelllysates aus Replikon produzierenden Zellen in Reihen 5 und 6 von zwei Matrix 0,75 mL Röhrchengestellen.
    • 2.3.3 Für den MITTLEREN Extraktionsstandard: Zugabe des Zelllysates aus Replikon produzierenden Zellen zu 9 mL des Huh7 Lysates und gründlisches Mischen. Aliquotieren von 170 μl dieses Gemisches in Reihen 3 und 4 von zwei Matrix 0,75 mL Röhrchengestellen.
    • 2.3.4 Für den NIEDEREN Extraktionsstandard: Zugabe des Zelllysates aus Replikon produzierenden Zellen zu 10 mL des Huh7 Lysates und gründlisches Mischen. Aliquotieren von 170 μl dieses Gemisches in Reihen 1 und 2 von zwei Matrix 0,75 mL Röhrchengestellen.
    • 2.3.5 NULL Extraktionskontrolle: Aliquotieren von 170 μl des Huh7 Zelllysates in Reihen 7 und 8 von zwei Matrix 0,75 mL Röhrchengestellen.
    • 2.3.6 Lagern der Kontrollen bei –80°C.
  • 3. TagMan RT-PCR und Datenanalyse
  • 3.1. Einleitung:
  • es wird eine Echtzeit RTPCR zum Messen der Menge an HCV Replikon RNA in jeder Probe verwendet. Diese Technologie wird auch als PCR-basierter 5' Nuclease-Assay und TaqMan® bezeichnet. Das analytische Instrument ist Applied Biosystems 7700 Prism Sequence Detection System (Applied Biosystems, Foster City, CA). Dieses Instrument ist im Wesentlichen ein zeitgemultiplexter Laser-induzierter Fluoreszenz-Spektrograph, gekoppelt mit einem Thermozykler. Es überwacht die Ansammlung von PCR Amplikon in jeder Kavität einer Probenschale mit 96 Kavitäten im Verlauf des PCR Prozesses.
  • 3.2 Verwendung einer BVDV internen Kontrolle
  • Wie im vorangehenden Abschnitt erwähnt, ist in jede Probe eine interne positive Kontrolle eingearbeitet. Diese dient als Maß einer RNA Extraktionseffizienz und zeigt, ob die Probe Kontaminanten enthält, die TagMan® PCR inhibieren. BVDV wird vor dem Auftragen des Lysepuffers auf die Zellen mit dem chaotropen Zelllysepuffer gemischt. Obwohl die positive Kontrolle in jeder Probe ist, wird der BVDV interne positive Kontroll-Assay nur durchgeführt, wenn die HCV Replikon RNA Assay-Daten außerhalb der erwarteten Grenzwerte liegen, was darauf schließen lässt, dass ein Problem bei den Proben vorliegen könnte. Der 7700 ist imstande, gleichzeitig die Ansammlung von zwei verschiedenen PCR Amplikons in demselben Röhrchen durch Verwendung von Detektionssonden zu überwachen, die mit zwei verschiedenen fluoreszierenden Reporter-Farbstoffen (”Multiplexing”) markiert sind. Spezifische Kriterien, die zu einer TagMan® Analyse für die BVDV interne positive Kontrolle einer Probenplatte führen, sind in dem Abschnitt über Datenanalyse (3.6) beschrieben.
  • 3.3 HCV Replikon RNA TaqMan® Sonde und Primer
  • Wegen der erwarteten genetischen Stabilität und des allgemeinen Mangels einer sekundären RNA Struktur in dem Neomycin Resitenzgen (neo), das in dem Replikon kodiert wird, werden Primer und eine Sonde, die in dieser Region binden, verwendet. Dieses Segment der Replikon RNA erstreckt sich von den Basen 342–1193 des 8001 Basenpaar-Replikons (SEQ ID NR. 1):
    Figure 04210001
  • 3.4 Prozeduren
  • 3.4.1 Verfahren zur Herstellung von lx Master-Gemischen für NEO und BVDV RT-PCR
  • Tabelle 6
    Zusammenfassung von Gerätenund Zusätzen zur Herstellung des RT-PCR 10-Platten Master-Gemisches
    Geräte und Zusätze Bestellnummer Lieferant
    0,5–10 μl Pipette 22 47 005-1 2000 Serie Eppendorf
    2–20 μl Pipette 22 47 015-9 2000 Serie Eppendorf
    10–100 μl Pipette 22 47 020-5 2000 Serie Eppendorf
    50–200 μl Pipette 22 47 025-6 2000 Serie Eppendorf
    100–1000 μl Pipette 22 47 030-2 2000 Serie Eppendorf
    1250 μl Matrix Spitzen Kat. Nr. 8255 Matrix
    200 μl Matrix Spitzen Kat. Nr. 7275 Matrix
    10 μl ART Spitzen Kat. Nr. 2140 Molecular Bioproducts
    20 μl ART Spitzen Kat. Nr. 2149P Molecular Bioproducts
    100 μl ART Spitzen Kat. Nr. 2065E Molecular Bioproducts
    200 μl ART Spitzen Kat. Nr. 2069 Molecular Bioproducts
    1000 μl ART Spitzen Kat. Nr. 2079E Molecular Bioproducts
    Elektronische Pipette Impact2 Kat. Nr. 2001 Matrix
    1,5 mg RNase-freie Mikrofugenröhrchen Kat. Nr. 12450 Ambion
    14 mL Polypropylenröhrchen Kat. Nr. 352059 Falcon
    25 mL Reagenzienbehälter Kat. Nr. 8096 Matrix
    Reaktionsplatte mit 96 Kavitäten Kat. Nr. N801-0560 Applied Biosystems
    Optische Kappenstreifen Kat. Nr. N801-0935 Applied Biosystems
    Sterile Einmalgewänder Applied Biosystems 9515-E Baxter
    Reagenzien Bestellnummer Lieferant
    Säure 0,1 N HCl Fisher
    RNase Zap Kat. Nr. 9780 Ambion
    RNAse away Kat. Nr. 7005 Molecular Bioproducts
    10-pak, EZ RT-PCR Kernreagenzien-Kit, 5 × Reaktionspuffer, 25 mM Manganacetat, Deoxy NTPs Kat. Nr. 403028 Applied Biosystems
    VIC NEO Sonde, 2 μM (= 10×), 550 μl pro Aliquot Kat. Nr. 450003, Custom, 5'-VIC-CTG TGG CCG GCT GGG TGT GG-TAMRA-3' (SEQ ID NR: 2) Applied Biosystems
    VIC BVDV Sonde 2 μM (= 10×), 550 μl pro Aliquot (Vertex) Kat. Nr. 450003, Custom, 5'-VIC-CCC TCG TCC ACG TGG CAT CTC GA-TAMRA-3' (SEQ ID NR: 3) Applied Biosystems
    Neo Vorwärtsprimer, 3 μM (= 10×) Vorwärts/Rückwärtsprimer-Mischung, 550 μl pro Aliquot Kat. Nr. 4304972, Custom, 5'-CCG CTT TTC TGG ATT CAT CG-3' (SEQ ID NR: 4) Applied Biosystems
    Neo Rückwärtsprimer, 3 μM (= 10×) Vorwärts/Rückwärtsprimer-Mischung, 550 μl pro Aliquot Kat. Nr. 4301972, Custom, 5'-CCC ATT CGC CGC CAA-3' (SEQ ID NR: 5) Applied Biosystems
    BVDV Vorwärtsprimer, 3 μM (= 10×) Vorwärts/Rückwärtsprimer-Mischung, 550 μl pro Aliquot Custom, 5'-CAG GGT AGT CGT CAG TGG TTC G-3' (SEQ ID NR: 6) 1,0 μM Skala w/Gelreinigung Oligos etc.
    BVDV Rückwärtsprimer, 3 μM (= 10×) Vorwärts/Rückwärtsprimer-Mischung, 550 μl pro Aliquot Custom, 5'-GGC CTC TGC AGC ACC CTA TC-3'(SEQ ID NR: 7) 1,0 μM Skala w/Gelreinigung Oligos etc.
    NEO RNA Standards In vitro transkribierte RNA von einem Plasmid, das den neo Genabschnitt der HCV Replikon RNA enthält, unter Verwendung von T7 RNA Polymerase. Die in vitro transkribierte RNA wird auf der Basis des bekannten Molekulargewichts der Transkripte und der UV-Extinktion der gereinigten Transkriptlösung quantifiziert. Diese RNA wird verdünnt, aliquotiert und bei –80°C gelagert. Einzelne Aliquote werden für jeden TaqMan® Assay aufgetaut.
    Zu testende RNA Proben, die von HCV Replikon Zellen isoliert werden (Abschnitt 2 dieses Protokolls), 10 μl/Platte mit 96 Kavitäten
    Nuclease-freies Wasser (nicht DEPC behandelt) Kat. Nr. 9930 Ambion
  • 3.4.2 Herstellung von Reagenzien für Master-Gemisch
    • 3.4.2.1 Die Bank wird entsprechend den zwei folgenden Schritten gereinigt und die Pipetten mit RNAse away abgewischt. RNAse Zap (Ambion, Austin, TX) RNAse Away (Molecular Bioproducts, San Diego, CA)
    • 3.4.2.2 Die EZ RT-PCR Kernreagenzien (Applied Biosystems) werden geöffnet und der 5 × Puffer auf Eis gelegt, die gefrorenen Reagenzien werden bei Raumtemperatur über etwa 15 Minuten aufgetaut und dann auf Eis gelegt. Ein EZ RT-PCR Reagenzien-Kit kann zur Analyse von zwei RNA Extraktionen in 96 Kavitäten verwendet werden.
    • 3.4.2.3 Ein Röhrchen einer 2 μM VIC Sonde (NEO oder BVDV, 550 μl pro Röhrchen) wird von –20°C entnommen und auf Eis gelegt.
    • 3.4.2.4 Ein Röhrchen eines 3 μM Vorwärts/Rückwärts-Primer-Gemisches (NEO oder BVDV, 550 μl pro Röhrchen) wird von –20°C entnommen und auf Eis gelegt.
    • 3.4.2.5 Ein Röhrchen (30 μl) eines Standard-RNA-Transkripts (108 Kopien/10 μl) wird von –80°C entnommen und auf Eis gelegt.
    • 3.4.2.6 Ein Röhrchen wird von Raumtemperatur Ambion Wasser genommen.
  • 3.4.3 Zusammenstellung eines Master-Gemisches für eine Plattenreaktion mit 96 Kavitäten
    • 3.4.3.1 Es wird eine 1 ml Pipette zum Überführen von 5 × Puffer (Applied Biosystems) in ein 14 mL Röhrchen verwendet; zugegebenes Gesamtvolumen ist 1100 μl.
    • 3.4.3.2 Es wird eine 1 ml Pipette zum Zugeben von 25 mM Mn(OAc)2 (Applied Biosystems) zu einem 14 mL Röhrchen verwendet, zugegebenes Gesamtvolumen ist 660 μl.
    • 3.4.3.3 Es wird eine 200 μl Pipette zum Zugeben von 10 mM dATP zu dem 14 mL Röhrchen verwendet. Dasselbe wird für 10 mM dcTP, 20 mM dUTP und 10 mM dGTP ausgeführt.
    • 3.4.3.4 Es wird eine 1 ml Pipette zum Zugeben von 550 μl 10 × 3M Vorwärts/Rückwärtsprimer-Gemisch verwendet.
    • 3.4.3.5 Es wird eine 1 ml Pipette zum Zugeben von 550 μl 10 × 2 μM Sonde verwendet.
    • 3.4.3.6 Es wird eine 1 ml Pipette zum Zugeben von 220 μl rTth DNA Polymerase (Applied Biosystems) verwendet.
    • 3.4.3.7 Es wird eine 100 μl Pipette zum Zugeben von 55 μl AmpErase UNG (Applied Biosystems) verwendet.
    • 3.4.3.8 Es wird eine 1 ml Pipette zum Zugeben von 605 μl Ambion H2O zu dem 14 ml Röhrchen verwendet; das Endvolumen ist insgesamt 4400 μl.
    • 3.4.3.9 4400 μl Master-Gemisch wird in einen 25 ml Reagenzienbehälter überführt.
    • 3.4.3.10 Es werden 40 μl pro Kavität für alle 96 Kavitäten unter Verwendung einer 8-Kanal Pipette dosiert.
    • 3.4.3.11 10 μl extrahierter unbekannter Proben werden in Kavitäten der Reaktionsplatte unter Verwendung einer 8-Kanal Pipette überführt, Spalte für Spalte, Spalte 1 bis Spalte 11; jede Spalte wird nach der Überführung mit einer Kappe bedeckt.
    • 3.4.3.12 Es werden 270 μl Ambion H2O zu den 30 μl 108 Kopien/10 μl RNA Transkript zur Verwendung in der Standardkurve zugegeben und gemischt. Es gibt nun 107 Kopien der HCV Replikon Quantifizierungsstandard RNA/10 μl.
  • 3.4.4 Aufbau des ABI 7700 für jeden Lauf
    • 3.4.4.1 Vor jedem Lauf wird der Computer für den ABI 7700 neu gestartet und der Desktop neu eingerichtet.
    • 3.4.4.2 Alle redundanten Programme werden geschlossen und von der Festplatte entfernt; Überlaufdaten in den Papierkorb.
    • 3.4.4.3 Das Sequence Detector V1.7 Programm (SDS Software) wird geöffnet.
    • 3.4.4.4 Der Order ”Replicon Assay Runs” wird geöffnet.
    • 3.4.4.5 Die ”Replicon Assay” Template-Platte wird geöffnet. Die in die Template programmierten Thermozyklerbedingungen sind wie folgt: Stufe 1: 50°C über 2 min. Stufe 2: 60°C über 30 min. Stufe 3: 95°C über 5 min. Stufe 4: 95°C über 15 sec. Stufe 5: 60°C über 60 sec. Zykluswiederholungsanzahl von Stufen 4–5: 40. Template-Instrument: Diagnose: weitergehende Optionen: Auswahl der Ansichten: Anzeige ”mse” Auswahl der Ansichten: Anzeige ”best fit”. Auswahl von Sonstigem: Referenzfarbstoff ROX.
    • 3.4.4.6 ”Speichern” (nicht ”speichern als”) der Datei im Order ”Replicon Assay Runs”.
    • 3.4.4.7 Anzeige der Einstellung: drücke RUN
  • 3.5 Erstellung der ABI7700 Daten nach einem Lauf unter Verwendung der SDS Software
    • 3.5.1 Die Assay Platten werden von dem ABI7700 entfernt und verworfen, ohne jemals geöffnet zu werden. Dies verringert die Laborprobleme mit einer PCR Kreuzkontamination deutlich.
    • 3.5.2 Die Daten werden unter Verwendung der Sequence Detector System Software V1.7 analysiert.
    • 3.5.3 Die Schwellenwerte werden anfänglich unter Verwendung der Vorgabeeinstellungen eingestellt.
    • 3.5.4 Datenzurückweisungskriterien: Datenpunke oder Serien von ganzen Platten können zurückgewiesen werden. Wenn eine signifikante Abweichung vom Protokoll stattgefunden hat, Reagenzien versagt haben oder fehlerhaft waren oder ein ABI 7700 Lauf versagt hat, können die Daten verworfen werden. Für die Zurückweisung von Datenpunkten von einem offensichtlich normalen Lauf müssen eine oder mehrere dieser Kriterien erfüllt sein.
    • 3.5.4.1 Schwellenwertzyklusberechnungen. Normalerweise werden die Vorgabewerte für die SDS Software verwendet. Wenn der Ct der am stärksten konzentrierten Probe kleiner als 15 ist, wird die Schwellenwert-Stoppgrenze nach Bedarf auf einen geringeren Wert geändert, so dass der Ct der am höchsten konzentrierten Probe größer als der Stoppwert ist. Die Berechnungen werden nach Durchführung dieser Änderung aktualisiert.
    • 3.5.4.2 Die Zurückweisung eines gesamten abnormalen TagMan® Laufs, wie durch eine Abweichung von den Mittelwerten für Steigung und y-Achsenabschnitt der Linie, die durch Analyse der neo RNA-Standards erzeugt wird, ist in Betracht zu ziehen. Die annehmbaren Bereiche für diese Werte sind: Steigungswerte sollten zwischen 3,0 und 3,6 liegen y-Abschnittszyklen sollten zwischen 36 und 41 Zyklen liegen.
    • 3.5.4.3 Aberrante einzelne TaqMan® Kavitäten, wie durch extreme Rn/ΔRn angezeigt, können vor der Datenanalyse gelöscht werden, so dass sie die SDS Software Berechnungen nicht beeinflussen.
    • 3.5.4.4 Die Nicht-Template Kontroll-Ct-Werte werden untersucht und aufgezeichnet und es wird bestätigt, dass sie > 7,0 Ct (> 100X) höher als der Ct für jede mit Verbindung behandelte Probe sind.
    • 3.5.5 Die HCV RNA Standard CT-Werte werden mit vorangehenden Ergebnissen verglichen.
    • 3.5.6 Die HCV RNA Standardkurve wird mit vorangehenden Ergebnissen verglichen.
    • 3.5.7 Wenn eine aberrante Amplifikation in einzelnen Kavitäten offensichtlich ist, werden jene Kavitäten identifiziert und aufgezeichnet.
    • 3.5.8 Die ”Ergebnisse”-Datei wird exportiert und von dem 7700 Computer zu einem anderen Computer zur Analyse unter Verwendung von Microsoft Excel übertragen.
    • 3.5.9 Jede der folgenden Änderungen in den verwendeten Reagenszubereitungen oder der verwendeten Verdünnung wird berichtet. Neue Sonden- oder Primersynthese vom Verkäufer. Neue Sonden- oder Primerverdünnungen und -aliquote. Neues Standard RNA-Transkriptpräparat. Neue Standard RNA-Transkriptverdünnung und -aliquote. Neues virales BVDV Präparat. Neues Spalte 11 Standardpräparat.
  • 3.6 TaqMan® Datenanalyse
    • 3.6.1 Kopieren und Einfügen der TaqMan® HCV Ct-Zahl und Kopienzahl von der TaqMan® Ergebnisdatei in die geeigneten Zellen des Replicon Assay Datenanalyse Microsoft Excel Makros und Abspielen des Makros.
    • 3.6.2 Kopieren der TaqMan® Ergebnistabelle von dem Makroblatt auf ein anderes Blatt, Eingabe der Seriennummer und Lotnummer der Verbindung.
    • 3.6.3 Von diesem Excel-Sheet werden der Mittelwert, die Standardabweichung und der VK in Prozent der Verbindungsinhibierungsaktivität, wie auch die HCV Kopienzahl, HCV CT-Zahl und BVDV Ct-Zahl (falls vorhanden) von allen Verdünnungspunkten in 5 Replikaten und Nicht-Verbindung-Kontrolle berechnet.
    • 3.6.4 Kriterien für die Datenzurückweisung und Implementierung der BVDV TaqMan® Kontrollprüfung. Kontrolle aller Berechnungen. Datenpunkte oder Serien der gesamten Platten können zurückgewiesen werden. Wenn eine signifikante Abweichung vom Protokoll stattgefunden hat, Reagenzien versagt haben oder fehlerhaft waren oder ein ABI 7700 Lauf versagt hat, können die Daten verworfen werden. Für die Zurückweisung von Datenpunkten von einem offensichtlich normalen Lauf müssen dann eine oder mehrere dieser Kriterien erfüllt sein. Die Standardabweichung in der Inhibition in Prozent sollte geringer als 30% in aktiven Verbindungen sein. Der VK in % der HCV Kopienzahl sollte geringer als 30% sein. Die Standardabweichung des HCV Ct aller Proben sollte geringer als 0,5 sein; dies beträgt für gewöhnlich etwa 0,1 bis 0,3 in den meisten Proben. Wenn die HCV Ct-Standardabweichung mehr als 0,5 beträgt, kehrt man zu der Rohdatentabelle zurück und die Ct-Zahlen von 5 Replikaten werden geprüft. Wenn sich die Ct-Zahl von einer Kavität um 2 Ct von der durchschnittlichen Ct-Zahl von 5 Replikaten unterscheidet, sollte diese Kavität aus der Analyse gestrichen werden. Wenn mehr als 3 Kavitäten (nicht auf derselben Spalte) ungewöhnliche Ct-Zahlen haben, sollte der BVDV TaqMan® interne Kontroll-Assay ausgeführt werden. Wenn die BVDV Daten eine Unregelmäßigkeit zeigen, sollte die Verbindung erneut getestet werden.
    • 3.6.5 IC50 Berechnung: Kopieren und Einfügen der Daten einer durchschnittlichen Inhibierung und der Standardabweichung in eine sigmoidale Dosis/Wirkung mit einem variablen Steigungsberechner, der nicht lineare Regressionsmethoden verwendet. Unter Verwendung dieses Werkzeuges wird der IC50-Wert unter Verwendung beider von zwei Methoden berechnet: Fixieren nur des oberen Wertes bei 100% Inhibition oder Fixieren des oberen Wertes bei 100% Inhibition und des 10 unteren Wertes bei 0% Inhibition. Das Verfahren, das die klarste Anpassung liefert, wird dann für jede Verbindung angegeben. Der zuverlässigste IC50-Wert kommt von der Berechnung mit dem niedrigsten Standardfehler. Wenn IC50-Werte, die aus diesen zwei Kurvenanpassungsoptionen berechnet werden, eine mehr als einfache Differenz zeigen, oder wenn die IC50 SD größer als der IC50-Wert ist, sollte die Verbindung erneut bei eingestellten Konzentrationen getestet werden.
  • Berechnung der Wirkung von HCV-Serinprotease-Inhibitoren in Kombination mit Interferonen
  • Die Wirkung eines HCV-Serinprotease-Inhibitors (HSPI) und eines Interferons in Kombination kann in dem Replicon Assay durch Erstellung einer Dosis/Wirkungs-Kurve für den HSPI in Gegenwart verschiedener Interferonwerte bewertet werden oder durch Bestimmung einer Dosis/Wirkungs-Kurve für ein Interferon in Gegenwart verschiedener HSPI-Werte. Das Ziel ist zu bewerten, ob es eine stärkere oder schwächere Inhibierung einer viralen RNA Ansammlung gibt, als zu erwarten wäre, wenn die zwei Arzneimittel addivitive Wirkungen auf die RNA erzeugten. Insbesondere wird die Additivitätsdefinition von Lowe ((1928) Die Quantitation Probleme der Pharmakologie, Ergebn. Physiolog., 27, 47–187) verwendet. Diese ist wie folgt definiert. DE,INF sei die Konzentration von Interferon, die zu Wirkung E führt, und DE,HSPI sei die Konzentration des Protease-Inhibitors, die zu Wirkung E führt.
  • Dann ist keine Interaktion oder Lowe-Additivität durch das folgende Verhältnis definiert, wo die Kombination der Konzentration D von U und D von HSPI die Wirkung E erzeugt.
  • Figure 04330001
  • Dann ist keine Interaktion oder Lowe-Additivität durch das folgende Verhältnis definiert, wo die Kombination der Konzentration D1 von INF und D2 von HSPI die Wirkung E erzeugt.
  • Das Ausmaß der Synergie oder des Antagonismus wird im Sinne von isoeffektiven Kurven oder Isobolen definiert. Die Kombination (D1, D2) ist ein Punkt auf einer Grafik, wo die Achsen die Konzentrationen von Interferon und HSPI (2) sind. Alle derartigen Kombinationen, die einen Wirkungswert E erzeugen, bilden das E-Wirkungsisobol. Es ist notwendigerweise so, dass (DDE,INF, 0) und (0, DE,HSPI) Punkte auf dem Isobol sind. Die Isobole sind gerade Linien, die Punkte (DE,INF, 0) und (0, DE,HSPI) verbinden, wenn das Addititivitätsverhältnis (1) erfüllt ist.
  • Nach oben konkave Isobole zeigen eine Synergie an, und nach unten konkave Isobole zeigen einen Antagonismus an. Gemäß den Richtlinien von Berenbaum, M. C. ((1985) The expected effect of a combination of agents: the general solution. J. Theor. Biol., 114, 413–431), und Greco, Park und Rustom ((1990) Application of a New Approach for the Quantitation of Drug Synergism to the Combination von cis-Diamminedichloroplatinum and 1-1-D-Arabinofuranosylcytosine, Cancer Research, 50, 5318–5327) wird ein Term zu (1) hinzugefügt, um Synergie oder Antagonismus zu berücksichtigen. Die Gleichung definiert eine Response Surface, die an die Kontrollwerte in Prozent aller Behandlungskombinationen angepasst werden kann. Konturkurven aus dieser angepassten Response Surface sind die Isobole.
  • Das Response Surface Modell nimmt eine sigmoidale Dosis/Wirkung für jede Verbindung an, die durch (2) definiert ist.
  • Figure 04340001
  • Die Konzentrationen, die nur einen spezifizierten Wert der Aktivität E ergeben, sind durch (3) gegeben.
  • Figure 04340002
  • Zur Erfüllung des Modells von Greco et al. (1990) muss die kombinierte Wirkung der Arzneimittel dann die Gleichung (4) für jede Kombination von Arzneimitteln erfüllen, die den Wirkungswert E erzeugt.
  • Figure 04350001
  • Der Parameter a misst das Ausmaß der Interaktion. Ein Null-Wert von Alpha bedeutet keine Interaktion oder Additivität, da die Gleichung auf (1) reduziert wird, wenn α = 0. Wenn IC50s, Hill-Steigungen (m), Maximalwert (Emax) und Minimalwert (B) gegeben sind, kann diese Gleichung gelöst werden, um die Wirkung zu erhalten, die aus jeder Behandlungskombination [INF] und [HSPI] resultiert. Daher definiert diese Gleichung eine Response Surface. Bei einem Experiment, in dem [INF] und [HSPI] variiert werden, können die Parameter unter Verwendung einer nicht linearen, gewichteten Regression der kleinsten Quadrate gewählt werden. Der Parameter a kann auf ein Synergiemaß S bezogen werden (Hewlett, P. S. (1969) Measurement of potencies of drug mixtures, Biometrics, 25, 477–487), der direkt aus den Isobolen bei einer 50% Wirkung entnommen wird. S ist das Verhältnis der Distanz vom Ursprung zu dem Isobol, das die Additivität definiert, zu der Distanz vom Ursprung zu dem Isobol der angepassten Daten entlang der Linie bei 45 Grad von den Achsen. (S = ON/OM), siehe 3). Das Verhältnis ist α = 4 (S2 – S).
  • Die Methode, die oben in Greco et al. (1990) besprochen ist, zum Anpassen der Response Surface und zum Bestimmen des Synergieparameters α mit seinem Signifikanzwert wird bei der Bewertung des Grades der Synergie in einer Reihe von Experimenten verwendet, die HSPIs in Kombination mit mehreren verschiedenen Interferonen testen. Es besteht jedoch ein Bedarf, Beobachtungen mit geringeren Zählungen stärker zu gewichten als jene mit höheren Zählungen. Die Zählungen beziehen sich direkt auf die Kontrolle in Prozent, die die Wirkung E ist. Unter Verwendung der Methoden, die in Carroll, R. J. und Rupert, D. ((1988 (Transformation and Weighting in Regression, Chapman und Hall, New York), beschrieben sind, ist erkennbar, dass die Variabilität von Kavität zu Kavität mit dem Quadrat des mittleren Kontrollwertes in Prozent steigt. Daher werden die Beobachtungen um Eins über den angepassten Kontrollwert in Prozent (E) zum Quadrat gewichtet. Die Varianz und Gewichtung, die zur Analyse dieser Experimente verwendet wird, stimmt mit den Variabilitätsverhältnissen überein, die von Forschern bei Untersuchungsmethoden zur Analyse von Radioligand-Assays beobachtet werden (Finney, D. J., (1976), Radioligand Assay, Biometrics, 32, 721–740, und Dudley, R. A. Edwards, P., Ekins, R. P., McKinzie, I. G. M., Raab, G. M. Rodbard, D. und Rodgers, R. P. C. (1985), Guidelines for Immunoassay Data Processing, Clinical Chemistry, 31/8, 1264–1271).
  • Ergebnisse
  • In einem anfänglichen Experiment wird die HCV-Serinprotease-Inhibitor Verbindung CU über einen Konzentrationsbereich von 3 μM bis 0,0123 μM, d. h., einen 244-fachen Bereich, getestet. Die Interferon-Alpha 2B Konzentrationen variieren von 30 Einheiten pro Probe bis 0,0096 Einheiten pro Probe, d. h., einen 3125-fachen Bereich. Wie in Tabelle 7 dargestellt, wenn als Einzelarzneimittelbehandlung verwendet, weist die Verbindung CU einen IC50-Wert von 0,48 μM auf und der IC50-Wert von Interferon ist 2,19 E. Innerhalb der Präzision des Replikon Assays, die etwa 20% ist, führt die Zugabe von Interferon Alpha 2B zu einem Anstieg in der Inhibierung der Replikon RNA Ansammlung in einer dosisabhängigen Weise. Zum Beispiel führt die Behandlung von Zellen mit 0,333 μM Verbindung CU zu einer 28% Inhibierung der Replikon RNA Ansammlung. Die Behandlung von Zellen mit einer Kombination von 0,333 μM Verbindung CU, was 71% der IC50-Dosis (0,469 μM) ist, und 0,24 E von Interferon-Alpha 2B, was 11% von Interferon-Alpha 23 IC50 (2,05 μM) ist, führt zu einer 49% Inhibierung einer Replikon RNA Ansammlung. Somit ergeben 71% einer IC50-Dosis in Kombination mit 11% der anderen eine 49% Inhibierung der Replikon RNA Ansammlung. Unter Verwendung einer intuitiven Methode zur Bestimmung, ob eine Kombinationsbehandlung synergistisch oder additiv oder antagonistisch ist, könnte vorhergesagt werden, dass, wenn die Wirkung einer Kombinationsbehandlung nur additiv wäre, zu erwarten wäre, dass die kombinierten Fraktionen der zwei IC50-Dosen, die zum Erreichen einer 49% Inhibierung der Replikon RNA Ansammlung erforderlich sind, 98% wären. Unsere Versuchsergebnisse zeigen, dass der Wert der Inhibierung der Replikon RNA Ansammlung unter Verwendung von 71% plus 11%, d. h., 82% der IC50 Dosis anstelle von 98% erreicht wird, wie für additive Wirkungen einer Kombinationsbehandlung vorausgesagt ist. Somit scheint bei diesen Konzentrationen der Verbindungen die Wirkung synergistisch zu sein, da kleinere fraktionelle Dosen der IC50 Dosis jeder Verbindung verwendet werden, um 49% Inhibierung von HCV Replikon RNA zu erhalten, die für jede Verbindung alleine erforderlich wäre, wobei 98% der IC50-Dosen erforderlich wären. Die Ergebnisse dieser Kombinationsbehandlung sind in Tabelle 8 und grafisch in 1 dargestellt. Tabelle 7 Inhibierung der Replikon RNA Ansammlung nach 48 Stunden Behandlung mit Verbindung CU und Interferon-Alpha 2B, einzeln oder in Kombination Interferon Alpha 2B (Einheiten)
    Verbindung CU (konz.) 30E 6 E 1,2 E 0,24 E 0,048E 0,0096 E 0 E
    3 μM 99% 99% 99% 99% 98% 98% 98%
    1 μM 99% 98% 96% 95% 92% 93% 88%
    0,333 μM 94% 87% 66% 49% 33% 27% 28%
    0,1111 μM 93% 79% 46% 29% 12% 15% 11%
    0,0370 μM 92% 78% 44% 21% 2% 7% 8%
    0,0123 μM 92% 78% 44% 20% 19% 19% 5%
    0 μM 89% 73% 38% 16% 8% 12% 0%
  • Diese anfänglichen Ergebnisse, die wie zuvor angegeben durch in vitro Replicon Assay und eine einfache Additivitätsanalyse der Daten, die durch diesen Assay erzeugt werden, abgeleitet werden, zeigen, dass eine Kombinationsbehandlung von Replikonszellen mit einem HCV-Serinprotease-Inhibitor und einem Interferon mindestens eine additive antivirale Wirkung ergibt, und wahrscheinlich eine synergistische antivirale Wirkung.
  • Die vorangehenden Daten wurden unter Verwendung der formalen mathematischen Werkzeuge, die oben beschrieben sind, erneut analysiert um zu bestimmen, ob das Verhältnis zwischen HCV-Serinprotease-Inhibitor CU und Interferon Alpha-2B synergistisch, additiv oder antagonistisch ist. Die erneut analysierten Daten sind numerisch in Tabelle 8 und grafisch in 4 dargestellt.
  • Tabelle 8 fasst weitere Ergebnisse zusammen, de in dem Replicon Assay nach der Behandlung von Replikon Zellen über 48 Stunden mit verschiedenen HCV-Serinprotease-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung und mehreren verschiedenen Interferonen, einzeln oder in Kombination erhalten wurden. Wir betonen, dass die Standardabweichung von Werten, die für die Inhibierungen von HCV Replikon RNA in dem Replicon Assay gemessen wurde, ~20% ist. Verbindungen werden über einen weiten Konzentrationsbereich und bei geringeren Verbindungskonzentrationen getestet, die keine signifikante Inhibierung der HCV Replikon RNA Konzentration bewirken. Wegen der ~20% Standardabweichung des Assays erzeugen einige Datenpunkte negative Zahlen. Negative Inhibierungszahlen geben in einem bestimmten Experiment an, dass im Durchschnitt mehr HCV Replikon RNA Moleküle in den mit Verbindung behandelten Proben als in den scheinbehandelten Proben vorhanden sind. Tabelle 8 Inhibierung der Replikon RNA Ansammlung nach 48 Stunden Behandlung mit HCV-Serinprotease-Inhibitoren und verschiedenen Interferonen, einzeln oder in Kombination Experiment 1
    IFN Alpha-2B (Einheiten)
    Ver bindung CU (μM) 30,00 6,00 1,20 0,24 0,048 0,0096 0,000
    0,000 89% 73% 38% 16% 8% 12% 0%
    0,012 92% 78% 44% 20% 19% 19% 5%
    0,037 92% 78% 44% 21% 2% 7% 8%
    0,111 93% 79% 46% 29% 12% 15% 11%
    0,333 94% 87% 66% 49% 33% 27% 28%
    1,000 99% 98% 96% 95% 92% 93% 88%
    3,000 99% 99% 99% 99% 98% 98% 98%
    Experiment 2
    IFN Alpha-2A (Einheiten)
    Verbindung CU (μM) 30 6 1,2 0,24 0,048 0,0096 0
    0 86% 61% 27% 4% –7% 5% 0%
    0,0123 87% 66% 17% –23% 8% 8% 10%
    0,37 85% 62% 13% –2% 0% –1% 1%
    0,111 87% 68% 37% 20% –6% 12% 10%
    0,333 92% 77% 58% 41% 26% 25% 44%
    1 98% 96% 90% 86% 84% 83% 85%
    3 99% 99% 98% 98% 98% 98% 98%
    Experiment 3
    Verbindung CU (μM)
    Interferon Alpha 2B (Einheiten) 3 1,5 0,75 0,375 0,1875 0,0938 0,0469 0,0234 0
    0 98% 93% 62% 23% 12% –2% –4% –2% 0
    0,049 98% 95% 70% 39% 12% 2% 6% 9% 3%
    0,123 98% 95% 70% 43% 15% 7% 2% 5% 2%
    0,307 98% 95% 73% 46% 16% 14% 7% 19% –3%
    0,768 98% 95% 82% 56% 43% 34% 28% 32% 28%
    1,920 98% 98% 87% 71% 51% 54% 49% 52% 45%
    4,8 99% 98% 92% 82% 74% 71% 69% 71% 59%
    12,0 99% 98% 96% 89% 87% 85% 85% 85% 80%
    30,0 99% 99% 98% 95% 93% 92% 92% 93% 89%
    Experiment 4
    Verbindung CU (μM)
    Interferon Alpha 2A (Einheiten) 3 1,5 0,75 0,375 0,1875 0,0938 0,0469 0,0234 0
    0 98% 94% 74% 38% 17% 3% –1% 6% 0%
    0,049 98% 93% 60% 22% 29% 21% –9% –6% 6%
    0,123 98% 93% 67% 29% 21% 12% 3% 2% –8%
    0,307 98% 93% 66% 29% 22% 4% –3% –4% 10%
    0,768 98% 95% 67% 46% 24% 21% 20% 9% 15%
    1,920 98% 96% 73% 48% 43% 44% 27% 33% 29%
    4,8 98% 97% 82% 61% 61% 59% 52% 55% 43%
    12,0 99% 98% 91% 75% 76% 72% 71% 74% 73%
    30,0 99% 98% 96% 89% 86% 85% 84% 84% 83%
    Experiment 5
    Verbindung CU (μM)
    Ovines Interferon tau (Einheiten 3 1,5 0,75 0,375 0,1875 0,0938 0,0469 0,0234 0
    0 98% 95% 65% 24% –1% –14% –14% –12% 0
    0,9375 97% 95% 72% 41% 17% 11% 12% 6% 17%
    1,875 97% 95% 71% 40% 31% 18% 18% 11% 4%
    3,75 98% 96% 75% 44% 38% 25% 34% 18% 17%
    7,5 98% 96% 82% 61% 42% 37% 25% 26% 36%
    15 98% 97% 84% 64% 59% 61% 56% 51% 53%
    30 98% 98% 90% 79% 72% 68% 65% 68% 68%
    60 98% 98% 93% 87% 80% 80% 74% 77% 82%
    120 98% 98% 95% 92% 86% 87% 86% 86% 87%
    Experiment 6 Vergleich
    Verbindung EC (μM)
    Interferon Alpha 2B (Einheiten) 3 1,5 0,75 0,375 0,1875 0,0938 0,0469 0,0234 0
    0 96% 93% 81% 56% 29% 23% 19% 1% 0
    0,0492 96% 92% 80% 60% 31% 15% 19% 29% 6%
    0,1229 96% 94% 78% 58% 32% 13% 20% 20% 4%
    0,3072 97% 95% 82% 60% 38% 32% 34% 42% 23%
    0,768 97% 95% 87% 66% 43% 41% 46% 43% 25%
    1,92 98% 97% 90% 73% 62% 51% 54% 58% 47%
    4,8 98% 97% 94% 87% 76% 73% 78% 76% 69%
    12,0 98% 98% 96% 92% 86% 86% 86% 85% 84%
    30,0 98% 98% 96% 96% 93% 92% 92% 95% 91%
    Experiment 7 Vergleich
    Verbindung EC (μM)
    Interferon Alpha 2A (Einheiten) 3 1,5 0,75 0,375 0,1875 0,0938 0,0469 0,0234 0
    0 96% 92% 81% 47% 28% 17% –1% –8% 0
    0,0492 96% 93% 78% 58% 21% 8% –12% 10% –17%
    0,1229 95% 93% 79% 64% 14% 5% 14% 7% –22%
    0,3072 95% 91% 80% 64% 22% 15% 5% 2% –5%
    0,768 96% 95% 81% 64% 34% 21% 19% 20% 4%
    1,92 96% 95% 88% 78% 44% 41% 19% 33% 21%
    4,8 97% 95% 91% 85% 60% 58% 60% 53% 49%
    12,0 97% 97% 95% 91% 77% 72% 76% 70% 71%
    30,0 98% 98% 97% 94% 91% 86% 85% 85% 84%
    Experiment 8
    Verbindung CU (μM)
    Interferon Beta (Einheiten) 3 1,5 0,75 0,375 0,1875 0,0938 0,0469 0,0234 0
    0 97% 95% 77% 34% 16% 6% –7% 0% 0
    0,2344 98% 97% 83% 49% 31% 19% –21% –7% 1%
    0,4688 98% 96% 84% 56% 39% 27% 10% –3% 21%
    0,9375 98% 97% 91% 73% 54% 42% 31% 15% 30%
    0,1875 98% 98% 95% 80% 65% 58% 65% 60% 60%
    3,75 98% 98% 97% 92% 86% 81% 77% 73% 79%
    7,5 99% 98% 98% 96% 93% 93% 93% 90% 92%
    15,0 99% 99% 99% 97% 97% 96% 97% 95% 96%
    30,0 99% 99% 99% 99% 98% 99% 98% 98% 97%
    Experiment 9 Vergleich
    Verbindung EP (μM)
    Interferon Alpha 2B (Einheiten) 8 4 2 1 0,5 0,25 0,125 0,0625 0
    0 94% 96% 96% 92% 64% 36% 23% 8% 0
    0,0492 95% 96% 96% 91% 67% 25% 28% 8% 3%
    0,1229 95% 97% 96% 91% 65% 44% 4% 11% 4%
    0,3072 95% 97% 96% 91% 71% 46% 20 8% 20%
    0,7680 96% 97% 97% 93% 75% 49% 36% 24% 24%
    1,92 96% 97% 97% 94% 82% 67% 49% 52% 54%
    4,8 96% 98% 97% 96% 90% 79% 75% 75% 70%
    12 97% 98% 98% 97% 94% 89% 89% 87% 83%
    30 97% 98% 98% 98% 96% 94% 94% 95% 92%
    Experiment 9
    Ribavirin (μM)
    Interferon Alpha 2B (Einheiten) 200 80 32 12,8 5,12 2,048 0,8192 0,3277 0
    0 85% 62% 43% 3% –8% –17% –22% –6% 0
    0,0492 87% 66% 48% 44% 11% –4% –10% 11% –7%
    0,1229 84% 64% 53% 40% 26% –12% –5% 11% –9%
    0,3072 86% 70% 62% 44% 28% 1% 6% 14% 7%
    0,7680 90% 80% 72% 65% 38% 30% 28% 44% 29%
    1,92 93% 85% 77% 76% 61% 57% 58% 50% 46%
    4,8 96% 92% 87% 83% 82% 74% 71% 77% 72%
    12 97% 95% 93% 91% 90% 89% 90% 89% 85%
    30 98% 97% 96% 95% 94% 94% 93% 95% 94%
  • Wie in den 4 bis 13 dargestellt, die grafisch die Daten in Tabelle 8 zeigen, die unter Verwendung der zuvor beschriebenen mathematischen Methode zum Messen der Synergie eingetragen wurden, sind die Isobol-Kurven für alle getesteten Kombinationen von HCV-Serinprotease-Inhibitoren und Interferonen nach oben konkav, was darauf hinweist, dass die antivirale Wirkung der Behandlungen im Replicon Assay synergistisch ist. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 9 eingetragen, die relative Werte einer Synergie für eine Kombinationsbehandlung und IC50-Werte für antivirale Verbindungen zeigt, die einzeln verwendet werden. Die Schlüsselelemente in Tabelle 9 sind die α-Werte und die p-Werte für die Bestimmungen Der Term a ist ein Maß der maximalen Beugung der Isobole für jede Kombinationsbehandlung. Ein α-Wert von Null zeigt eine Additivität an, ein negativer Wert zeigt einen Antagonismus an und wie im Falle der Kombinationsbehandlungen mit den HCV-Serinprotease-Inhibitoren und Interferonen, die oben gezeigt sind, zeigt ein Wert von größer Eins Synergie an. Je größer der α-Parameter, desto größer die Synergie. Wie in Tabelle 9 für die Kombinationen von HCV-Serinprotease-Inhibitoren und Interferonen dargestellt, hat ein t-Test, der auf den 9 Experimenten beruht, selbst bei Ignorieren der Signifikanzwerte in jedem Experiment, für den durchschnittlichen Alpha-Wert von 0 (keine Interaktion) einen p-Wert von 0,00014, was darauf hinweist, dass die Ergebnisse hoch signifikant sind.
  • Die Berechnung der Synergie auf der Basis der Methode von Greco Rustom ((1990) Application of a New Approach for the Quantitation of Drug Synergism to the Combination of cis Diamminedichloroplatinum and 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine, Cancer Research, 50, 5318–5327), die in dieser Analyse verwendet wird, ist ein ideales Werkzeug für die Auswertung jener Art von Versuchsdaten, die unter Verwendung des HCV Replicon Assays erzeugt werden können. Es gibt andere Methoden, die bei Studien von antiviralen Verbindungen angewendet werden können, wie Pritchard und Shipman (Pritchard, M. N. und Shipman, C. Jr., (1990) "A Three-dimensional model to analyze drug-drug interactions (review)", Antiviral Res. 14: 181–206). Die Anwendung ihrer Synergieberechnungsmethode bei den Daten, die in Tabelle 8 dargestellt sind, zeigt auch, dass die Kombinationsbehandlung der Replikonzellen mit einem HCV-Serinprotease-Inhibitor und Interferon zu einer synergistischen Inhibierung einer HCV Replikon RNA Ansammlung führt (Daten nicht dargestellt). Tabelle 9 RELATIVE SYNERGIEWERTE FÜR EINE KOMBINATIONSBEHANDLUNG UND IC50-WERTE FÜR ANTIVIRALE VERBINDUNGEN, DIE EINZELN VERWENDET WERDEN
    HCV Serinprotease-Inhibitor (HSPI) Interferon IC50IFN (Einheiten) IC50HSPI (μM) α (SE)1 P-Wert α > 0
    Experiment 1 Verbindung CU IFN Alpha-2B 2,05 0,469 0,477 (0,09) < 0,0001
    Experiment 2 Verbindung CU IFN Alpha-2A 3,72 0,446 0,770 (0,12) < 0,0001
    Experiment 3 Verbindung CU IFN Alpha-2B 2,36 0,587 0,730 (0,08) < 0,0001
    Experiment 4 Verbindung CU IFN Alpha-2A 5,67 0,633 0,438 (0,08) < 0,0001
    Experiment 5 Verbindung CU IFN tau 13,22 0,605 0,328 (0,07) < 0,0001
    Vergleich Experiment 6 Verbindung EC IFN Alpha-2B 2,53 0,384 0,516 (0,10) < 0,0001
    Vergleich Experiment 7 Verbindung EC IFN Alpha-2A 5,50 0,312 1,24 (0,20) < 0,0001
    Experiment 8 Verbindung CU IFN Beta 1,82 0,466 0,551 (0,09) < 0,0001
    Vergleich Experiment 9 Verbindung EP IFN Alpha-2B 3,06 0,426 0,490 (0,12) < 0,0001
    Experiment 10 Ribavirin IFN Alpha-2B 1,22 145 –0,24 (0,067) < 0,0004
    • 1(SE) Standardfehler
  • Ein anderes Maß für die Auswertung der synergistischen Eigenschaft einer Anti-HCV Arzneimittelbehandlung unter Verwendung der gegenwärtigen HCV-Serinprotease-Inhibitoren und Interferone ist die Verwendung derselben zuvor beschriebenen Methoden zur Auswertung der gegenwärtigen Standard-Kombinationstherapie für HCV, d. h., Interferon Alpha-2B, in Kombination mit Ribavirin im Replicon Assay. Die letzte Zeile von Tabelle 9 zeigt, dass der α-Parameter für ein Gemisch aus Interferon Alpha-2B und Ribavirin eine negative Zahl ist, was darauf hinweist, dass ein geringes Maß an Antagonismus zwischen diesen zwei Arzneimitteln vorhanden ist. Dies unterstreicht weiter die Bedeutung der Kombinationsbehandlung, die hierin offenbart ist und die gegenwärtigen HCV-Serinprotease-Inhibitoren in Kombination mit Interferonen verwendet, dahingehend, dass diese Behandlungen eindeutig Synergie erzeugen, während die Standardkombinationstherapie in der Verwendung für NOV (Interferon Alpha-2B in Kombination mit Ribavirin) im Replicon Assay nicht synergistisch ist.
  • Der vorangehende Vergleich von Kombinationsbehandlungen, die die gegenwärtigen HCV-Serinprotease-Inhibitoren plus Interferone enthalten, mit Ribavirin plus Interferon im Replicon Assay zeigt deutlich, dass erstgenannte synergistisch ist, letztgenannte aber nicht. Die Versuchsergebnisse, die unter Verwendung des Replicon Assays erhalten wurden, zeigen, dass eine viel geringere Dosis von Interferon wirksam wäre, wenn das Interferon in Kombination mit einem HCV-Serinprotease-Inhibitor verwendet wird, als erforderlich wäre, wenn Interferon Alpha-2B in Kombination mit Ribavirin verwendet wird. Der Replicon Assay ist ein nützliches Modellsystem zur Testung potenzieller Anti-HCV Verbindungen und dient gegenwärtig weitläufig als wirksame Vorhersage einer Anti-HCV-Aktivität einer Verbindung. Siehe zum Beispiel Blight et al. (2000) Efficient Initiation of HCV RNA Replication in Cell Culture, Science 8; 290: 1972–1974, und Chung et al. (2001) Hepatitis C virus replication is directly inhibited by IFN-α in a full-length binary expression system. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98(17): 9847–52. Ribavirin alleine ist marginal in der Verringerung einer Ansammlung von HCV Replikon RNA im Replicon Assay effektiv (Tabelle 8, Experiment 10 und letzte Linie von Tabelle 9). Dieses Ergebenis ist ein offensichtlicher Konflikt mit in vivo Studien, wo, wenn Ribavirin alleine verwendet wird, es keinen signifikanten therapeutischen Wert für die Behandlung von HCV hat. Im Gegensatz dazu hat im Replicon Assay, bei einer Korrektur auf Zytotoxizität, wie in der Folge besprochen, Ribavirin einen IC50 von 145 μM. Dieses Ergebnis kann erklärt werden, wenn erkannt wird, dass der Replicon Assay eine Auswertung von hohen Ribavirin Konzentrationen ermöglicht, die in der Therapie beim Menschen aufgrund der in vivo Zytotoxizität nicht möglich wären (Chutaputti A. (2000) Adverse effects and other safety aspects of the hepatitis C antivirals. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 15 Suppl: E156-63).
  • Diese Auswertung erfordert notwendigerweise eine Bewertung der Zytotoxizität von Ribavirin. Eine solche Toxizität tritt bei Patienten und in zellulären Assays ein (Shiffman M. L. Verbecke, S. B., Kimball P. M. (2000) Alpha interferon combined with ribavirin potentiates proliferative suppression but not cytokine production in mitogenically stimulated human lymphocytes. Antiviral Research. 48(2): 91–9). In den hierin offenbarten Experimenten wird die Zytotoxizität von Ribavirin im Replicon Assay beobachtet und auf zwei Arten gemessen. Sowohl im XTT metabolischen Assay zur Bestimmung der Replikon-Zelllebensfähigkeit (Roehm, NW., Rodgers, G. H., Hatfield S. M., Glasebrook A. L. (1991). An improved colorimetric assay for cell proliferation and viability utilizing the tetrazolium salt XTT. Journal of Immunol Methods. 142(2): 257–65) wie auch im TaqMan® quantitativen RT-PCR Assay, der Glyceraldehyd-3-phosphat-dehydrogenase (GAPDH) mRNA-Werte in behandelten gegenüber unbehandelten Zellen im Replicon Assay misst (Brink, N., Szamel M., Young A. R., Wittern K. P., Bergemann J. (2000) Comparative quantification of IL-beta, IL-10, IL-10r, TNFalpha and IL-7 mRNA levels in UV-irradiated human skin in vivo. Inflamation Research, 49(6): 290–6), wird eine signifikante Ribavirin induzierte Zytotoxizität beobachtet, aber wie folgt korrigiert. Es wird angenommen, dass der Wert von GAPDH mRNA, die ein konstitutiv exprimiertes Housekeeping-Gen ist, in allen lebensfähigen Zellen derselbe ist. Aus Messungen von GAPDH mRNA Werten in Zellen, die mit dem Transkriptionsinhibitor Actinomycin D behandelt sind, ist bekannt, dass die Halbwertzeit von GAPDH mRNA nur einige Stunden beträgt (Daten nicht dargestellt). Somit wird angenommen, wie auch von anderen, die die TaqMan® Technologie zur Bestimmung der Werte von besonderen mRNAs in menschlichen Zellen anwenden, dass GAPDH mRNA Werte zu lebensfähigen Zellenanzahlen (VCN) in einer bestimmten Probe proportional sind, wobei das Verhältnis VCN = 2^(40-CtGAPDH mRNA) ist. Die VCN wird für jede Probenkavität des Replicon Assays bestimmt und dann wird die HCV Replikon RNA Kopienzahl für eine spezifische Kavität durch die VCN für diese Kavität dividiert. Nach der Berechnung wird dieses Verhältnis anstelle der NOV Kopienzahl zur Berechnung der Inhibierung (”Durchschnittliches Inh. Gebrauchsverhältnis”; 14A) verwendet. Ohne Korrektur der Replicon Assay-Daten für diese Zytotoxizität wird eine derartige Zytotoxizität als falsche positive Inhibierung einer HCV RNA Replikon Ansammlung gelesen. Im Replicon Assay wird angenommen, dass die gemessene Inhibierung einer NOV RNA Replikon Ansammlung die Summe der tatsächlichen Inhibierung einer NOV RNA Replikon Ansammlung und der scheinbaren Inhibierung einer NOV RNA Replikon Ansammlung aufgrund der Zytotoxizität ist. Es wird des Weiteren angenommen, dass, auf der Basis der engen Korrelation der XTT und TaqMan® GAPDH mRNA Messungen der Zytotoxizität die Inhibierung der Ansammlung von GAPDH mRNA, die durch Verbindungen verursacht wird, die im Replicon Assay getest werden, ein zuverlässiges Maß einer scheinbaren Inhibierung der NOV RNA Replikon Ansammlung aufgrund der Zytotoxizität ist. Somit kann die wahre Anti-HCV-Aktivität einer Verbindung im Replicon Assay, korrigiert auf die allgemeine Zytotoxizität, durch Dividieren der Anzahl von HCV Replikon RNA Molekülen, die in jeder Probe gemessen werden, durch die VON geschätzt werden, wodurch auf die Anzahl lebensfähiger Zellen in jeder Probe normalisiert wird. Unter Anwendung dieser Methode zeigt 14A eine Schätzung der wahren Ribavirin Anti-HCV-Aktivität im Replicon Assay (”Durchschnittliches Inh. Gebrauchsverhältnis”). Die Schätzung des IC50-Wertes für Ribavirin wird am besten unter Verwendung dieser Methode berechnet. In 14A zeigt ”Durchschnittliche Inh. original” den nicht korrigierten IC50-Wert für Ribavirin, der ungefähr 80 μM ist, während der korrigierte IC50-Wert, der aus der ”Durchschnittliches Inh. Gebrauchsverhältnis”-Kurve berechnet wird, etwa 145 μM beträgt. Es ist zu beachten, dass die Differenz zwischen einer korrigierten und gemessenen Inhibierung einer HCV RNA Replicon Ansammlung infolge einer Interferon Alpha 23 Behandlung (14B) angesichts des –20% %VK des Replicon Assays insignifikant ist. Wie Interferon Alpha-2B weisen die HCV-Serinprotease-Inhibitoren, die in dem vorliegenden Beispiel getestet werden, keine signifikante Zytotoxizität bei den verwendeten Konzentrationen auf. Dies wird unter Verwendung von XTT-Assays bestimmt, in welchen die TC50-Werte für die verschiedenen Verbindungen wie folgt sind: CU = 64,7 μM, EP > 10 μM und EC > 50 μM. Diese TC50-Werte sind 20 bis 140 mal größer als die IC50-Werte, die in Tabelle 9 dargestellt sind. Somit hat die Zytotoxizität dieser Verbindungen keine signifikante Wirkung auf die HCV RNA Ansammlung im Replicon Assay innerhalb der Präzision des Assays, da eine solche Zytotoxizität nur bei Konzentrationen des HCV-Serinprotease-Inhibitors auftritt, die signifikant größer als jene sind, die im Replicon Assay getestet wurden.
  • Schlussfolgerungen bezüglich der Wirksamkeit von HCV-Serinprotease-Inhibitoren und Interferonen, einzeln und in Kombination
  • Die Anti-HCV-Aktivitäten der gegenwärtigen HCV-Serinprotease-Inhibitoren und verschiedener Interferone, bei alleiniger Verwendung im HCV Replicon Assay sind in den Spalten und Zeilen der einzelnen Experimente dargestellt, die die Tabelle 8 bilden, die nur ein antivirales Mittel verwenden. Tabelle 9 listet die IC50-Werte auf, die für jede antivirale Verbindung gemessen werden, wenn diese alleine getestet wird. Die vorangehenden Ergebnisse, die durch die Verwendung des in vitro Replicon Assays abgeleitet wurden, zeigen auch, dass eine Kombinationsbehandlung von Replikonzellen mit HCV-Serinprotease-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung und verschiedenen Interferonen synergistische antivirale Wirkungen liefert. Es wird durchaus erwartetet, dass sich diese Wirkung in eine in vivo Wirksamkeit umsetzt.
  • Eine Kombinationstherapie, die HCV-Serinprotease-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung verwendet, weist gegenüber einer Einzelarzneimitteltherapie mehrere wesentliche Vorteile auf. Erstens, indem eine Behandlung mit geringeren Dosen der einzelnen Arzneimittel möglich ist, als möglich wäre, wenn sie alleine verwendet wird, könnte man eine Verringerung in der Toxizität und den Nebenwirkungen erwarten, die mit der Behandlung zusammenhängen. Dies ist besonders im Falle einer Interferontherapie wichtig, wo die Nebenwirkungen schwer sind und sich als proportional zu der Dosis erwiesen haben, die an Patienten verabreicht wird. Die vorangehenden Daten zeigen, dass eine Dosis eines HCV-Serinprotease-Inhibitors, wie CU, bei dem IC95-Wert mit einer Dosis von Interferon Alpha, zum Beispiel bei dem IC50-Wert kombiniert werden könnte, und eine viel wirksamere Therapie wäre als nur mit dem HCV-Serinprotease-Inhibitor erreicht werden könnte, ohne die nachteiligen Nebenwirkungen, die durch hohe Dosen von Interferon Alpha erzeugt werden. Ein zweiter wesentlicher Vorteil einer Kombinationstherapie ist, dass, da die zwei Arzneimittel unabhängig wirken, eine geringere Wahrscheinlichkeit einer Entwicklung von mutanten HCV Stämmen besteht, die einer Behandlung widerstehen. Die Entwicklung einer Resistenz ist ein wesentliches Bedenken bei RNA Viren, wie HCV. Aufgrund der hohen Mutationsrate können sich solche Viren rasch an Umweltbelastungen anpassen. Ein dritter Vorteil einer Kombinationstherapie könnten verringerte Kosten sein, aufgrund des Bedarfs an geringeren Mengen therapeutischer Mittel, die für eine wirksame Behandlung erforderlich sind.
  • Zusätzliche Immunmodulatoren, die in den Verfahren verwendet werden können, die hierin offenbart sind, enthalten zum Beispiel Alpha Interferon 2A, Concensus-Interferon, tau Interferon, Interferon + Ribavirin (Rebatron), PEGyliertes Interferon und Promotoren der Interferon-Genexpression. Es wird durchaus angenommen, dass die Anti-HCV-Aktivität dieser Verbindungen verbessert wird, wenn sie in Kombination mit HCV-Serinprotease-Inhibitoren verwendet werden, wie den hierin offenbarten. Da von Interferonen bekannt ist, dass sie in vivo und im Replicon Assay aktiv sind, wird erwartet, dass die gegenwärtigen HCV-Serinprotease-Inhibitoren auch in vivo aktiv sind, und, besonders wichtig, imstande sind, synergistische Aktivität auszulösen, wenn sie in Kombination mit Interferonen, deren Immunsystemstimulatoren oder anderen Verbindungen mit antiviraler HCV Aktivität verwendet werden, die durch einen anderen Mechanismus als die Inhibierung der HCV Serinprotease wirken. Die beste gegenwärtige Therapie für HCV verwendet Interferon Alpha und das Nucleosidanalog Ribavirin. Diese Behandlung ist nur marginal wirksam und führt zu signifikanten Nebenwirkungen, die die Mitarbeit des Patienten verringern (Chronic Hepatitis C: Current Disease Management, U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 1999).
  • Zusätzlich ist bei Transplantatspatienten nicht klar, ob die Ribavirin-Interferon Kombination funktioniert, die im Prinzip schlechter sein könnte als nur Interferon ((Chronic Hepatitis C: Current Disease Management, U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 1999)
  • Die Ergebnisse, die zuvor präsentiert wurden, zeigen eine synergistische Kombinationswirkung, wenn Interferone mit einer neuen Klasse von antiviralen HCV Mittel, den Serinprotease-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung, verwendet werden. Wie nehmen durchaus an, dass die in vitro Ergebnisse, die hierin offenbart sind, zu einer wirksameren Behandlung von HCV-Patienten führen werden, als gegenwärtig unter Verwendung von nur Interferon möglich ist. Subtherapeutische Dosen von Interferon könnten das Immunsystem des Patienten mobilisieren, um das Virus besser zu bekämpfen, und der Serinprotease-Inhibitor könnte das Virus direkt attackieren, wobei das Virus eine zweigleisige Attacke über verschiedene Wirkungsmechanismen erfährt. Die Behandlung einer HCV Infektion könnte somit bei einem verringerten Aufwand für den Patienten im Sinne sowohl verringerter Nebenwirkungen wie auch geringerer Zahlungen für notwendige pharmazeutische Mittel erreicht werden, da weniger von beiden Arzneimittel für eine wirksame antivirale HCV Therapie erforderlich wäre.
  • Die vorliegende Erfindung kann in anderen spezifischen Formen ausgeführt werden, ohne vom Wesen oder ihren wesentlichen Merkmalen abzuweichen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (170)

  1. Verbindung mit der Formel 1
    Figure 04540001
    wobei: – R0 eine Bindung oder Difluormethylen und – R1 Wasserstoff, eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, eine wahlweise substituierte cyclische Gruppe oder eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe bedeutet, – R2 und R9 jeweils unabhängig voneinander eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, eine wahlweise substituierte cyclische Gruppe oder eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe, – R3, R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander – wahlweise substituiertes (1,1- oder 1,2-)Cycloalkylen oder – wahlweise substituiertes (1,1- oder 1,2-)Heterocyclylen oder – Methylen oder Ethylen, substituiert mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer wahlweise substituierten aliphatischen Gruppe, einer wahlweise substituierten cyclischen Gruppe oder einer wahlweise substituierten aromatischen Gruppe besteht, wobei das Methylen oder Ethylen weiterhin wahlweise mit einem aliphatischen Gruppensubstituenten substituiert ist, oder – R4, R6, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeuten und –
    Figure 04550001
    substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl oder wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclyl oder wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl, worin die Ungesättigtheit sich in dem Ring distal zu dem Ring befindet, der die R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N-Grundeinheit trägt und an welchem die -C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1-Grundeinheit befestigt ist, – L -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(O)2- oder -NR10S(O)2- und – n 0 oder 1 bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bzw. ein Prodrug davon oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder Prodrug, vorausgesetzt, dass, wenn
    Figure 04560001
    bedeutet, dann L -OC(O)- und R9 wahlweise substituiertes aliphatisch bedeuten, oder mindestens einer von R3, R5 und R7 Ethylen bedeutet, substituiert mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer wahlweise substituierten aliphatischen Gruppe, einer wahlweise substituierten cyclischen Gruppe oder einer wahlweise substituierten aromatischen Gruppe besteht, wobei das Ethylen weiterhin wahlweise mit einem aliphatischen Gruppensubstituenten substituiert ist, oder R4 wahlweise substituiertes aliphatisch bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R0 eine Bindung bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die – wahlweise substituierten aliphatischen Gruppen Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren aliphatischen Gruppensubstituenten, – wahlweise substituierten cyclischen Gruppen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenyigruppen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, – wahlweise substituierten aromatischen Gruppen Aryl- oder Heteroarylgruppen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, – wahlweise substituierten (1,1- oder 1,2-)Cycloalkylengruppen (1,1- oder 1,2-)Cycloalkylengruppen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, und – wahlweise substituierten (1,1- oder 1,2-)Heterocyclylengruppen (1,1- oder 1,2-)Heterocyclylengruppen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, bedeuten, –
    Figure 04570001
    als substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl eine monocyclische Azaheterocyclylgruppe bedeutet, die direkt oder über eine Verbindungsgruppe durch mindestens einen Substituenten substituiert ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aroyl oder dessen Thioanalogon, Heteroaryl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Arylthio, Heteroarylthio, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- ausgewählt ist, wobei mindestens einer von Y1 und Y2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese Verbindungsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C(O)-, -OC(O)-, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, -O-, -S-, -C(O)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- und -NR80- besteht, worin R80 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl bedeutet, – wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclyl eine multicyclische Azaheterocyclylgruppe bedeutet, die durch einen oder mehrere Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, – wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl eine multicyclische Azaheterocyclenylgruppe bedeutet, die durch einen oder mehrere Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, wobei: – Aliphatische-Gruppe-Substituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H2C=), Oxo (O=), Thioxo (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- oder Y3SO2NY1-, worin R2 wie hierin definiert ist, bedeuten, Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten und Y3 Alkyl, Cycloalkylaryl oder Heteroaryl bedeutet, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und der andere von Y1 und Y2 ist wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, – Ringgruppesubstituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), Säurebioster, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeuten, worin Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, oder, wenn ein Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, umfassen die ”Ringgruppesubstituenten” weiterhin Methylen (H2C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=), – Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, – Cycloalkyl ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, – Cycloalkenyl ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, – Cyclyl Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl oder Heterocyclenyl, – Heterocyclyl ein nichtaromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein oder mehrere Heteroelemente, die kein Kohlenstoff sind, bedeuten, – Heterocyclenyl ein nichtaromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein oder mehrere Heteroelemente sind, die kein Kohlenstoff sind, und welches mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält, und – Heteroaryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein oder mehrere Heteroelemente sind, die kein Kohlenstoff sind, bedeutet.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R0 Difluormethylen bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe bedeutet.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.
  7. Verbindung nach einen der Ansprüche 1 bis 6, wobei R1 Wasserstoff bedeutet.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 eine wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe oder eine wahlweise substituierte monocyclische Gruppe bedeutet.
  9. Verbindung nach einem Ansprüche 1 bis 8, wobei R2 wahlweise substituiertes Niederalkyl, wahlweise substituiertes Niederalkenyl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Cycloalkyl bedeutet.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R2 Carboxymethyl, 1-Carboxy-2-phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Cyclohexylethyl, 1-Phenylethyl, But-2-yl, 1-Pyrid-4-ylethyl, Propen-3-yl oder 3-Methylbut-2-yl bedeutet.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R3 wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe-Methylen bedeutet.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R3 wahlweise Halogen-substituiertes niederes (Alkyl- oder Alkenyl-)methylen bedeutet.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R3 Propylmethylen, 2,2-Difluorethylmethylen, 2,2,2-Trifluormethylen oder Propen-3-ylmethylen bedeutet.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R3 Propylmethylen oder 2,2-Difluorethylmethylen bedeutet.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei R3 Propylmethylen bedeutet
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin R4 Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe bedeutet.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R4 Wasserstoff bedeutet.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin R5 wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe-Methylen bedeutet.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R5 wahlweise (Phenyl-, Carboxy-, Carboxamido- oder Alkoxycarbonyl-)substituiertes niederes (Alkyl- oder Alkenyl-)methylen bedeutet.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei R5 Methylmethylen, Isopropylmethylen, tert.-Butylmethylen, But-2-ylmethylen, Butylmethylen, Benzylmethylen, 3-Methylbutylmethylen, 2-Methylpropylmethylen, Carboxymethylmethylen, Carboxamidomethylmethylen, Benzyloxycarbonylmethylmethylen, Benzyloxycarbonylpropylmethylen oder Phenylpropen-3-ylmethylen bedeutet.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei R5 Isopropylmethylen oder tert.-Butylmethylen bedeutet.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei R6 Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe bedeutet.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei R6 Wasserstoff bedeutet.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei R7 wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe-Methylen, wahlweise substituierte niedere cyclische Gruppe-Methylen oder wahlweise substituiertes monocyclisches (Aryl- oder Heteroaryl-)methylen bedeutet.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei R7 wahlweise substituiertes niederes Alkylmethylen, wahlweise substituiertes niederes Cycloalkylmethylen oder wahlweise substituiertes Phenylmethylen bedeutet.
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei R7 Methylmethylen, Isopropylmethylen, n-Propylmethylen, Phenylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclopentylmethylen, tert.-Butylmethylen, s-Butylmethylen, Cyclohexylmethylmethylen oder Phenylmethylmethylen bedeutet.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R7 Isopropylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclopentylmethylen, tert.-Butylmethylen oder s-Butylmethylen bedeutet.
  29. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei jeder von R3, R5 und R7 monosubstituiertes Methylen bedeutet.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei R3 monosubstituiertes Methylen bedeutet und eine (S-)Konfiguration an dem Kohlenstoffatom besitzt, das an der -C(O)-R0-C(O)-NR1R2-Grundeinheit befestigt ist.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, wobei R8 Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe bedeutet.
  32. Verbindung nach Anspruch 31, wobei R8 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, wobei R8 Wasserstoff bedeutet.
  34. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 eine wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe oder eine wahlweise substituierte monocyclische aromatische Gruppe bedeutet.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, wobei R9 wahlweise substituiertes Niederalkyl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl bedeutet.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, wobei R9 wahlweise (Carboxy-, [Niederalkyl]SO2NH-, [Niederalkyl]HNCO-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder [Niederalkyl]OC(O)NH-)substituiertes Niederalkyl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl bedeutet.
  37. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 Niederalkyl bedeutet, das mit (mono- oder di-)MeOC(O)NH- substituiert ist.
  38. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 (Carboxy-, [Niederalkyl]HNCO- oder Tetrazolyl-)substituiertes Niederalkyl bedeutet.
  39. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 3-Carboxypropyl, 2-Tetrazol-5-ylpropyl, 3-(N-Methylcarboxamido)propyl oder 3-Carboxy-2,2-dimethylpropyl bedeutet.
  40. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 3-Carboxypropyl, 2-Tetrazol-5-ylpropyl oder 3-(N-Methylcarboxamido)propyl bedeutet.
  41. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 wahlweise substituiertes Niederalkyl bedeutet.
  42. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 1-Hydroxy-2-phenylethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.
  43. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.
  44. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 04680001
  45. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R9 Pyrazinyl bedeutet.
  46. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 45, wobei R10 Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe bedeutet.
  47. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, wobei R10 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet.
  48. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47, wobei R10 Wasserstoff bedeutet.
  49. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04690001
    als ein substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl substituiertes Pyrrolidinyl bedeutet.
  50. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04690002
    als ein substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl wahlweise substituiertes
    Figure 04690003
    oder wahlweise substituiertes
    Figure 04690004
    bedeutet, worin Ar R2 bedeutet, der eine aromatische Grundeinheit umfasst.
  51. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04690005
    als ein substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl wahlweise substituiertes
    Figure 04690006
    bedeutet.
  52. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04700001
    bedeutet.
  53. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04700002
    als ein wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclyl wahlweise substituiertes
    Figure 04700003
    bedeutet.
  54. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04700004
    als ein wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclyl wahlweise substituiertes
    Figure 04700005
    bedeutet.
  55. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04710001
    als ein wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl wahlweise
    Figure 04710002
    bedeutet. substituiertes
  56. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04710003
    als ein wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl wahlweise substituiertes
    Figure 04710004
    bedeutet.
  57. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei
    Figure 04710005
    als ein wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl wahlweise substituiertes
    Figure 04710006
    bedeutet.
  58. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 57, wobei die -C(O)-N(R4)-R3-C(O)R0C(O)NR2R1-Grundeinheit, die an
    Figure 04710007
    befestigt ist, an einem Kohlenstoffatom befestigt ist, das sich in α-Stellung zu dem Stickstoffatom befindet.
  59. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 58, wobei L -C(O)- oder -OC(O)- bedeutet.
  60. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 59, wobei n 0 ist.
  61. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 59, wobei n 1 ist.
  62. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 04730001
    Figure 04740001
    Figure 04750001
    Figure 04760001
    Figure 04770001
    Figure 04780001
    Figure 04790001
    Figure 04800001
    Figure 04810001
    Figure 04820001
    Figure 04830001
    Figure 04840001
    Figure 04850001
    Figure 04860001
    Figure 04870001
    Figure 04880001
    Figure 04890001
    Figure 04900001
    Figure 04910001
    Figure 04920001
    Figure 04930001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bzw. ein Prodrug davon oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder deren Prodrug.
  63. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Anteil der Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  64. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zum Inhibieren von HCV-Protease durch In-Berührung-Bringen der Protease mit der Verbindung.
  65. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Behandlung eines Patienten, der an einer HCV-Infektion oder einem physiologischen Zustand, der mit dieser Infektion verbunden ist, leidet, durch Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung an den Patienten.
  66. Verwendung gemäß Anspruch 65, wobei die Behandlung die Verabreichung der Verbindung zusammen mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines anderen Anti-HCV-Therapeutikums an den Patienten erfolgt.
  67. Verwendung nach Anspruch 66, wobei das Anti-HCV-Therapeutikum Interferon oder derivatisiertes Interferon ist.
  68. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, Interferon mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  69. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 68, die weiterhin eine Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität umfasst, wobei diese Verbindung kein Interferon ist.
  70. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, eine Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, wobei diese Verbindung kein Interferon ist.
  71. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 69, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, das Interferon und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität jeweils mit einem Anteil vorhanden sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem pharmazeutisch wirksamen Anteil, einem pharmazeutisch wirksamen subklinischen Anteil und einer Kombination davon besteht.
  72. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 71, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 ist, das Interferon aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interferon α 2B, PEGyliertem Interferon α, Consensus-Interferon, Interferon α 2A, lymphoblastoidem Interferon und Interferon τ besteht, und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interleukin 2, Interleukin 6, Interleukin 12, einer Verbindung, die das Hervorrufen einer T-Helfer1-Zellen-Reaktion verstärkt, doppelsträngiger RNA, doppelsträngiger RNA, die mit Tobramycin komplexiert ist, Imiquimod, Ribavirin, einem Inosin-5'-Monophosphat-Dehydrogenase-Inhibitor, Amantadin und Rimantadin besteht.
  73. Verwendung einer Kombination aus einem Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor und einem Interferon mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität zur Behandlung oder Verhütung einer Hepatitis-C-Virus-Infektion.
  74. Verwendung nach Anspruch 73, wobei die Kombination weiterhin eine Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität enthält, wobei diese Verbindung kein Interferon ist.
  75. Verwendung einer Kombination aus einem Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor und einer Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität, wobei diese Verbindung kein Interferon ist zur Behandlung oder Verhütung einer Hepatitis-C-Virus-Infektion.
  76. Verwendung nach Anspruch 74, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, das Interferon und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität jeweils in einer Menge vorliegen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge, einer pharmazeutisch wirksamen subklinischen Menge und einer Kombination davon besteht.
  77. Verwendung nach Anspruch 76, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 ist, das Interferon aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interferon α 2B, PEGyliertem Interferon α, Consensus-Interferon, Interferon α 2A, lymphoblastoidem Interferon und Interferon τ besteht, und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interleukin 2, Interleukin 6, Interleukin 12, einer Verbindung, die das Hervorrufen einer T-Helfer1-Zellen-Reaktion verstärkt, doppelsträngiger RNA, doppelsträngiger RNA, die mit Tobramycin komplexiert ist, Imiquimod, Ribavirin, einem Inosin-5'-Monophosphat-Dehydrogenase-Inhibitor, Amantadin und Rimantadin besteht.
  78. Verwendung eines Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitors in Kombination mit einem Interferon mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhütung einer Hepatitis-C-Virus-Infektion bei einem Patienten, der ihrer bedarf.
  79. Verwendung eines Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitors in Kombination mit einer Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität, wobei diese Verbindung kein Interferon ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhütung einer Hepatitis-C-Virus-Infektion bei einem Patienten, der ihrer bedarf.
  80. Verwendung eines Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitors in Kombination mit einem Interferon mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität und einer Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität, wobei die Verbindung kein Interferon ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhütung einer Hepatitis-C-Virus-Infektion bei einem Patienten, der ihrer bedarf.
  81. Verwendung nach Anspruch 80, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, das Interferon und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität jeweils in dem Arzneimittel mit einem Anteil vorliegen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem pharmazeutisch wirksamen Anteil, einem pharmazeutisch wirksamen subklinischen Anteil und einer Kombination davon besteht.
  82. Verwendung nach Anspruch 81, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 ist, das Interferon aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interferon α 23, PEGyliertem Interferon α, Consensus-Interferon, Interferon α 2A, lymphoblastoidem Interferon und Interferon τ besteht, und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interleukin 2, Interleukin 6, Interleukin 12, einer Verbindung, welche das Hervorrufen einer T-Helfer1-Zellen-Reaktion verstärkt, doppelsträngiger RNA, doppelsträngiger RNA, die mit Tobramycin komplexiert ist, Imiquimod, Ribavirin, einem Inosin-5'-Monophosphat-Dehydrogenase-Inhibitor, Amantadin und Rimantadin besteht.
  83. Kit oder pharmazeutische Packung, der/die eine Vielzahl separater Behältnisse umfasst, wobei mindestens eines dieser Behältnisse einen Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor und mindestens ein weiteres dieser Behältnisse ein Interferon mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität enthält.
  84. Kit oder pharmazeutische Packung, der/die eine Vielzahl separater Behältnisse umfasst, wobei mindestens eines dieser Behältnisse einen Hepatitis- C-Virus-Serinprotease-Inhibitor und mindestens ein weiteres dieser Behältnisse eine Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität enthält, wobei diese Verbindung kein Interferon ist.
  85. Kit oder pharmazeutische Packung, der/die eine Vielzahl separater Behältnisse umfasst, wobei mindestens eines dieser Behältnisse einen Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, mindestens ein weiteres dieser Behältnisse ein Interferon mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität und mindestens ein anderes dieser Behältnisse eine Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität enthält, wobei diese Verbindung kein Interferon ist.
  86. Kit oder pharmazeutische Packung nach Anspruch 85, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, das Interferon und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität jeweils mit einem Anteil vorliegen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem pharmazeutisch wirksamen Anteil, einem pharmazeutisch wirksamen subklinischen Anteil und einer Kombination davon besteht.
  87. Kit oder pharmazeutische Packung nach Anspruch 86, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 ist, das Interferon aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interferon α 2B, PEGyliertem Interferon α, Consensus-Interferon, Interferon α 2A, lymphoblastoidem Interferon und Interferon τ besteht, und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus- Aktivität aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interleukin 2, Interleukin 6, Interleukin 12, einer Verbindung, die das Hervorrufen einer T-Helfer1-Zellen-Reaktion verstärkt, doppelsträngiger RNA, doppelsträngiger RNA, die mit Tobramycin komplexiert ist, Imiquimod, Ribavirin, einem Inosin-5'-Monophosphat-Dehydrogenase-Inhibitor, Amantadin und Rimantadin besteht.
  88. Verwendung einer Kombination aus einem Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor und einem Interferon mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität zum Inhibieren der Hepatitis-C-Virus-Replikation in einer Zelle.
  89. Verwendung nach Anspruch 88, wobei die Kombination weiterhin eine Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität, wobei diese Verbindung kein Interferon ist, enthält.
  90. Verwendung einer Kombination aus einem Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor und einer Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität, wobei diese Verbindung kein Interferon ist, zum Inhibieren der Hepatitis-C-Virus-Replikation in einer Zelle.
  91. Verwendung nach Anspruch 88, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor, das Interferon und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität jeweils mit einem Anteil vorhanden sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem pharmazeutisch wirksamen Anteil, einem pharmazeutisch wirksamen subklinischen Anteil und einer Kombination davon besteht.
  92. Verwendung nach Anspruch 91, wobei der Hepatitis-C-Virus-Serinprotease-Inhibitor eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 ist, das Interferon aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interferon α 2B, PEGyliertem Interferon α, Consensus-Interferon, Interferon α 2A, lymphoblastoidem Interferon und Interferon τ besteht, und die Verbindung mit Anti-Hepatitis-C-Virus-Aktivität aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Interleukin 2, Interleukin 6, Interleukin 12, einer Verbindung, die das Hervorrufen einer T-Helfer1-Zellen-Reaktion verstärkt, doppelsträngiger RNA, doppelsträngiger RNA, die mit Tobramycin komplexiert ist, Imiquimod, Ribavirin, einem Inosin-5'-Monophosphat-Dehydrogenase-Inhibitor, Amantadin und Rimantadin besteht.
  93. Verbindung mit der Formel 24
    Figure 05010001
    wobei:
    Figure 05010002
    wahlweise substituiertes Cycloalkyl oder wahlweise substituiertes anelliertes Arylcycloalkyl, – R11-CO2R13 – R12 ein Iminglycinimidderivataddukt und – R13 eine Säureschutzgruppe oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeutet.
  94. Verbindung nach Anspruch 93, wobei: – wahlweise substituiertes Cycloalkyl ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, – wahlweise substituiertes anelliertes Arylcycloalkyl ein anelliertes Arylcycloalkyl, das mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, – eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, das mit einem aliphatischen Gruppensubstituenten wahlweise substituiert ist, und – ein Iminglycinimidderivataddukt eine Verbindung bedeutet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
    Figure 05030001
    besteht, worin: – R16 eine Säureschutzgruppe, wahlweise substituiertes Aryl oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, – R17 wahlweise substituiertes Aryl, eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe
    Figure 05030002
    und – R18 Wasserstoff, Alkyl oder Alkylthio oder wahlweise substituiertes Aryl bedeutet, worin: Ringgruppesubstituenten Substituenten bedeuten, die an den aromatischen oder nichtaromatischen Ringsystemen befestigt sind, einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2-, worin Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, oder, wenn das Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, umfassen die Ringgruppesubstituenten weiterhin Methylen (H2C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=), und – Aliphatische-Gruppe-Substituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H2O=), Oxo (O=), Thioxo (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- oder Y2SO2NY1, worin R2 wie hierin definiert ist, bedeuten, Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, und Y3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten, und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, und Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  95. Verbindung nach Anspruch 93 oder 94, wobei R11-CO2R13 bedeutet.
  96. Verbindung nach Anspruch 93 oder 95, wobei R13 eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeutet.
  97. Verbindung nach einem der Ansprüche 93 bis 96, wobei R13 eine Alkylgruppe bedeutet.
  98. Verbindung nach einem der Ansprüche 93 bis 97, wobei R13 Niederalkyl bedeutet.
  99. Verbindung nach einem der Ansprüche 93 bis 98, wobei R13 Methyl bedeutet
  100. Verbindung nach einem der Ansprüche 93 bis 99, wobei
    Figure 05070001
    bedeutet, worin: – R14 -CONR15R15, -CN,
    Figure 05070002
    – R15 eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, – R16 eine Säureschutzgruppe, wahlweise substituiertes Aryl oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, – R17 wahlweise substituiertes Aryl, eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe
    Figure 05070003
    – R18 Wasserstoff, Alkyl oder Alkylthio oder wahlweise substituiertes Aryl bedeutet und – R17 und R18 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen, an welches R17 und R18 gebunden sind,
    Figure 05080001
    bedeuten und –
    Figure 05080002
    eine feste Phase bedeutet.
  101. Verbindung nach Anspruch 100, wobei R14 -CO2R16 bedeutet.
  102. Verbindung nach Anspruch 100 oder 101, wobei R16 wahlweise substituiertes aliphatisch bedeutet.
  103. Verbindung nach einem der Ansprüche 100 bis 102, wobei R16 Alkyl bedeutet.
  104. Verbindung nach einem der Ansprüche 100 bis 103, wobei R16 Niederalkyl bedeutet.
  105. Verbindung nach einem der Ansprüche 100 bis 104, wobei R16 t-Bu bedeutet.
  106. Verbindung nach einem der Ansprüche 100 bis 105, wobei R17 wahlweise substituiertes Aryl bedeutet.
  107. Verbindung nach einem der Ansprüche 100 bis 106, wobei R17 Phenyl bedeutet.
  108. Verbindung nach einem der Ansprüche 100 bis 107, wobei R18 wahlweise substituiertes Aryl bedeutet.
  109. Verbindung nach einem der Ansprüche 100 bis 108, wobei R18 Phenyl bedeutet.
  110. Verbindung mit der Formel 25
    Figure 05090001
    wobei: – R14 -CONR15R15, -CN,
    Figure 05090002
    oder -CO2R16, – R15 eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe und – R16 eine Säureschutzgruppe, wahlweise substituiertes Aryl oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeutet.
  111. Verbindung nach Anspruch 110, wobei: – wahlweise substituierte aliphatische Gruppen Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, das mit einem oder mehreren aliphatischen Gruppensubstituenten wahlweise substituiert ist, bedeuten, – wahlweise substituiertes Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, das mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, bedeutet, wobei: Ringgruppesubstituenten Substituenten bedeuteten, die an den aromatischen oder nichtaromatischen Ringsystemen befestigt sind, einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2-, wobei Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, oder, wenn das Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, umfassen die ”Ringgruppesubstituenten” weiterhin Methylen (H2C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=), und – Aliphatische-Gruppe-Substituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H2C=), Oxo (O=), Thioxo (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- oder Y3SO2NY1-, worin R2 wie hierin definiert ist, bedeuten, Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, und Y3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden.
  112. Verbindung nach Anspruch 110 oder 111, wobei R14 -CO2R16 bedeutet.
  113. Verbindung nach einem der Ansprüche 110 bis 112, wobei R16 wahlweise substituiertes aliphatisch bedeutet.
  114. Verbindung nach einem der Ansprüche 110 bis 113, wobei R16 Alkyl bedeutet.
  115. Verbindung nach einem der Ansprüche 110 bis 114, wobei R16 Niederalkyl bedeutet.
  116. Verbindung nach einem der Ansprüche 110 bis 115, wobei R16 t-Bu bedeutet.
  117. Verbindung mit der Formel 26
    Figure 05130001
    wobei: – p0 eine Amidschutzgruppe, – R19 -CONR15R15, -CN,
    Figure 05140001
    oder -CO2R16, – R15 eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe und – R16 eine Säureschutzgruppe, wahlweise substituiertes Aryl oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeutet.
  118. Verbindung nach Anspruch 117, wobei: – die wahlweise substituierten aliphatischen Gruppen Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, das mit einem oder mehreren aliphatischen Gruppensubstituenten wahlweise substituiert ist, bedeuten, und – wahlweise substituiertes Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, das mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, bedeutet, wobei: Ringgruppesubstituenten Substituenten bedeuten, die an aromatischen oder nichtaromatischen Ringsystemen befestigt sind, einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2-, worin Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, oder, wenn das Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, umfassen die Ringgruppesubstituenten weiterhin Methylen (H2C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=), und – Aliphatische-Gruppe-Substituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H2C=), Oxo (O=), Thioxo (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- oder Y3SO2NY1-, worin R2 wie hierin definiert ist, bedeuten, Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, und Y3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden.
  119. Verbindung nach Anspruch 117 oder 118, wobei R14 -CO2R16 bedeutet.
  120. Verbindung nach einem der Ansprüche 117 bis 119, wobei R16 wahlweise substituiertes aliphatisch bedeutet.
  121. Verbindung nach einem der Ansprüche 117 bis 120, wobei R16 Alkyl bedeutet.
  122. Verbindung nach einem der Ansprüche 117 bis 121, wobei R16 Niederalkyl bedeutet.
  123. Verbindung nach einem der Ansprüche 117 bis 122, wobei R16 t-Bu bedeutet.
  124. Verbindung nach einem der Ansprüche 117 bis 123, wobei p0 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus BOC, CBz und -CO2Alkyl besteht.
  125. Verbindung nach Anspruch 124, wobei p0 BOC bedeutet.
  126. Verbindung mit der Formel 27
    Figure 05180001
    wobei: – p0 eine Amidschutzgruppe, – R14 -CONR15R15, -CN,
    Figure 05180002
    oder -CO2R16, – R15 eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe und – R16 eine Säureschutzgruppe, wahlweise substituiertes Aryl oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeutet.
  127. Verbindung nach Anspruch 126, wobei: – wahlweise substituierte aliphatische Gruppen Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, das mit einem oder mehreren aliphatischen Gruppensubstituenten wahlweise substituiert ist, bedeuten und – wahlweise substituiertes Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, das mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, bedeutet, wobei: Ringgruppesubstituenten Substituenten bedeuten, die an dem aromatischen oder nichtaromatischen Ringsystem befestigt sind, einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4- oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2-, Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und V2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden.
  128. Verbindung nach Anspruch 126 oder 127, wobei R14 -CO2R16 bedeutet.
  129. Verbindung nach einem der Ansprüche 126 bis 128, wobei R16 wahlweise substituiertes aliphatisch bedeutet.
  130. Verbindung nach einem der Ansprüche 126 bis 129, wobei R16 Alkyl bedeutet.
  131. Verbindung nach einem der Ansprüche 126 bis 130, wobei R16 Niederalkyl bedeutet.
  132. Verbindung nach einem der Ansprüche 126 bis 131, wobei R16 t-Bu bedeutet.
  133. Verbindung nach einem der Ansprüche 126 bis 132, wobei p0 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus BOC, CBz und -CO2Alkyl besteht.
  134. Verbindung nach Anspruch 133, wobei p0 BOC bedeutet.
  135. Chirale Bicycloprolinatverbindung mit der Formel 28
    Figure 05210001
    hergestellt nach einem Verfahren, das die Stufen: (a) Spalten und Cyclisieren einer Verbindung mit der Formel 24
    Figure 05210002
    worin:
    Figure 05220001
    wahlweise substituiertes Cycloalkyl oder wahlweise substituiertes anelliertes Arylcycloalkyl, – R11 -CO2R13, – R12 ein Iminglycinimidderivataddukt und – R13 eine Säureschutzgruppe oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeutet, unter Spaltungs- und Cyclisierungsbedingungen, um eine Verbindung mit der Formel 25
    Figure 05220002
    zu bilden, worin: – R14 -CONR15R15, -CN,
    Figure 05220003
    oder -CO2R16, – R15 eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe und – R16 eine Säureschutzgruppe, wahlweise substituiertes Aryl oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeutet, und (b) Schützen des Stickstoffatoms der Lactamgrundeinheit in der Verbindung mit der Formel 25 mit einer Amidschutzgruppe, um eine Verbindung mit der Formel 26
    Figure 05230001
    zu bilden, worin: – p0 eine Amidschutzgruppe und – R14 wie hierin beschrieben bedeutet, (c) Reduzieren der Verbindung mit der Formel 26 unter reduzierenden Bedingungen, um eine Verbindung mit der Formel 27
    Figure 05240001
    zu bilden, worin: – p0 und R14 wie hier beschrieben sind, und (d) Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung mit der Formel 27 unter Bedingungen für die Entfernung der Schutzgruppe, um eine Verbindung mit der Formel 28
    Figure 05240002
    zu bilden, worin: R14 wie hierin beschrieben bedeutet, umfasst.
  136. Verbindung nach Anspruch 135, wobei: – eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, das mit einem oder mehreren aliphatischen Gruppensubstituenten wahlweise substituiert ist, – wahlweise substituiertes Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, das mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, – wahlweise substituiertes Cycloalkyl ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, – wahlweise substituiertes anelliertes Arylcycloalkyl ein anelliertes Arylcycloalkyl, das mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten wahlweise substituiert ist, und – ein Iminglycinimidderivataddukt eine Verbindung bedeutet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 05250001
    besteht, worin: – R16 eine Säureschutzgruppe, wahlweise substituiertes Aryl oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, – R17 wahlweise substituiertes Aryl, eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe
    Figure 05260001
    und – R16 Wasserstoff, Alkyl bzw. Alkylthio oder wahlweise substituiertes Aryl bedeutet, worin: Ringgruppesubstituenten Substituenten bedeuten, die an dem aromatischen oder nichtaromatischen Ringsystem befestigt sind, einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3- cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2-, Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten, und der andere von Y1 und Y2 ist wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, oder, wenn das Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, umfassen die Ringgruppesubstituenten weiterhin Methylen (H2C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=), und – Aliphatische-Gruppe-Substituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H2C=), Oxo (O=), Thioxo (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- oder Y3SO2NY1-, worin R2 wie hierin definiert ist, bedeuten, Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, und Y3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden.
  137. Verbindung nach Anspruch 136, wobei das Herstellungsverfahren ferner die Stufe umfasst, worin die Verbindung mit der Formel 24 hergestellt wird, indem eine Michael-Addition mit einer Iminglycinimidverbindung an einer Verbindung mit der Formel 29
    Figure 05290001
    durchgeführt wird, wobei:
    Figure 05290002
    wahlweise substituiertes Cycloalkyl oder wahlweise substituiertes anelliertes Arylcycloalkenyl bedeutet, wobei: die Verbindung mit der Formel 29 durch Verestern einer Verbindung mit der Formel 29a
    Figure 05290003
    hergestellt werden kann, worin: – R11a -CHO, -COR15, -C≡N oder -CONR15R15 bedeutet.
  138. Verbindung nach Anspruch 137, wobei die Herstellung der Verbindung mit der Formel 24 bei einer Temperatur von zwischen 0°C und –78°C durchgeführt wird.
  139. Verbindung nach Anspruch 138, wobei die Herstellung der Verbindung mit der Formel 24 bei –60°C durchgeführt wird.
  140. Verbindung nach Anspruch 139, wobei die Herstellung der Verbindung mit der Formel 24 durch einen chiralen Phasenübergangskatalysator katalysiert wird.
  141. Verbindung nach Anspruch 139, wobei die Herstellung der Verbindung mit der Formel 24 durch einen nonchiralen Phasenübergangskatalysator katalysiert wird.
  142. Verbindung nach einem der Ansprüche 135 bis 141, worin die Schutzgruppe BOC ist.
  143. Verbindung nach Anspruch 142, wobei das Iminglycinimid(N-Diphenylmethylen)-glycin-tert.-butylester bedeutet.
  144. Verbindung nach Anspruch 142, wobei die Verbindung mit der Formel 29 1-Carboxy-1-cyclopentenmethylester bedeutet.
  145. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Strukturformel:
    Figure 05300001
    worin: – R1 Wasserstoff, eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, eine wahlweise substituierte cyclische Gruppe oder eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe bedeutet und – R2 und R9 jeweils unabhängig voneinander eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, eine wahlweise substituierte cyclische Gruppe oder eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe, – R3, R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methandiyl oder Ethandiyl, substituiert mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer wahlweise substituierten aliphatischen Gruppe, einer wahlweise substituierten cyclischen Gruppe oder einer wahlweise substituierten aromatischen Gruppe besteht, und wobei das Methandiyl oder Ethandiyl weiterhin wahlweise mit einem aliphatischen Gruppensubstituenten substituiert ist, und – R4, R6, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte aliphatische Gruppe bedeuten, –
    Figure 05310001
    substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl oder wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclyl oder wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl, wobei die Ungesättigtheit sich in dem Ring distal zu dem Ring befindet, der die R9-L-(N(R5)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N-Grundeinheit trägt und an welchem die -C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1-Grundeinheit befestigt ist, – L -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(O)2- oder -NR10S(O)2- und – n 0 oder 1 bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Prodrug davon oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder deren Prodrug, unter der Voraussetzung, dass, wenn –
    Figure 05320001
    substituiertes
    Figure 05320002
    bedeutet, dann bedeutet L -OC(O)- und R9 wahlweise substituiertes aliphatisch oder mindestens einer von R3, R5 und R7 Methandiyl oder Ethandiyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer wahlweise substituierten aliphatischen Gruppe, einer wahlweise substituierten cyclischen Gruppe oder einer wahlweise substituierten aromatischen Gruppe besteht, wobei das Methandiyl oder Ethandiyl weiterhin wahlweise mit einem aliphatischen Gruppensubstituenten substituiert ist, oder bedeutet R4 wahlweise substituiertes aliphatisch.
  146. Verbindung nach Anspruch 144, wobei: – wahlweise substituierte aliphatische Gruppen Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren aliphatischen Gruppensubstituenten, – wahlweise substituierte cyclische Gruppen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylgruppen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, – wahlweise substituierte aromatische Gruppen Aryl- oder Heteroarylgruppen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, – wahlweise substituierte (1,1- oder 1,2-)Cycloalkylengruppen (1,1- oder 1,2-)Cycloalkylengruppen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, und – wahlweise substituierte (1,1- oder 1,2-)Heterocyclylengruppen (1,1- oder 1,2-)Heterocyclylengruppen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, bedeuten, –
    Figure 05330001
    als substituertes monocyclisches Azaheterocyclyl eine monocyclische Azaheterocyclylgruppe, direkt oder über eine Verbindungsgruppe mit mindestens einem Substituenten substituiert, der aus Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aroyl oder dessen Thioanalogon, Heteroaryl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Arylthio, Heteroarylthio, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- ausgewählt ist, wobei mindestens einer von Y1 und Y2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese Verbindungsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C(O)-, -OC(O)-, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, -O-, -S-, -C(O)C(O)-, -S(O)-, S(O)2- und -NR80- besteht, worin R80 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl bedeutet, – wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclyl eine multicyclische Azaheterocyclylgruppe, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, und – wahlweise substituiertes multicyclisches Azaheterocyclenyl eine multicyclische Azaheterocyclenylgruppe, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Ringgruppesubstituenten, bedeutet, wobei: Aliphatische-Gruppe-Substituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H2C=), Oxo (O=), Thioxo (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- oder Y3SO2NY1-, worin R2 wie hierin definiert ist, und Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten und Y3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und der andere von Y1 und Y2 ist wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, - Ringgruppesubstituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), Säurebioster, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeuten, worin Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, oder, wenn ein Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, die ”Ringgruppesubstituenten” weiterhin Methylen (H2C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=) umfassen, – Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, – Cycloalkyl ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, – Cycloalkenyl ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, – Cyclyl Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl oder Heterocyclenyl, – Heterocyclyl ein nichtaromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein oder mehrere Heteroelemente, die kein Kohlenstoff sind, bedeuten, – Heterocyclenyl ein nichtaromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein oder mehrere Heteroelemente, die kein Kohlenstoff sind, bedeuten, und welches mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung oder eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält, und – Heteroaryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein oder mehrere Heteroelemente, die kein Kohlenstoff sind, bedeuten, bedeutet.
  147. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 145, wobei R2 1-Carboxy-2-phenylethyl, Cyclopropyl, Carboxymethyl, Cyclobutyl, 1-Phenylethyl, But-2-yl, 1-Pyrid-4-ylethyl oder Propen-3-yl bedeutet.
  148. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 146, wobei R3 wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe-Methandiyl bedeutet.
  149. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 147, wobei R3 wahlweise Halogen-substituierte niedere (Alkyl- oder Alkenyl-)Gruppe-Methandiyl bedeutet.
  150. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 148, wobei R3 Propylmethandiyl, 2,2-Difluorethylmethandiyl, 2,2,2-Trifluormethandiyl oder Propen-3-ylmethandiyl und besonders bevorzugt R3 Propylmethandiyl und 2,2-Difluorethylmethandiyl bedeutet.
  151. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 149, wobei R5 wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe-Methandiyl bedeutet.
  152. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 150, wobei R5 wahlweise (Phenyl-, Carboxy-, Carboxamido- oder Alkoxycarbonyl-)substituiertes niederes (Alkyl- oder Alkenyl-)methandiyl bedeutet.
  153. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 151, wobei R5 Methylmethandiyl, Isopropylmethandiyl, tert.-Butylmethandiyl, But-2-ylmethandiyl, Butylmethandiyl, Benzylmethandiyl, 3-Methylbutylmethandiyl, 2-Methylpropylmethandiyl, Carboxymethylmethandiyl, Carboxamidomethylmethandiyl, Benzyloxycarbonylmethylmethandiyl, Benzyloxycarbonylpropylmethandiyl und Phenylpropen-3-ylmethandiyl bedeutet.
  154. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 152, wobei R7 wahlweise substituierte niedere aliphatische Gruppe-Methandiyl oder wahlweise substituierte niedere cyclische Gruppe-Methandiyl bedeutet.
  155. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 153, wobei R7 wahlweise substituiertes niederes Alkylmethandiyl oder wahlweise substituiertes niederes Cycloalkylmethandiyl bedeutet.
  156. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 154, wobei R7 Isopropylmethandiyl oder Cyclohexylmethandiyl bedeutet.
  157. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 155, wobei R9 wahlweise (Carboxy-[Niederalkyl-]HNCO-, Hydroxy-, Phenyl- oder Heteroaryl-)substituiertes Niederalkyl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl bedeutet.
  158. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 156, wobei R9 Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.
  159. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 157, wobei R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 05400001
  160. Verbindung nach einem der Ansprüche 143 bis 158, wobei
    Figure 05400002
    als substituiertes monocyclisches Azaheterocyclyl wahlweise substituiertes
    Figure 05410001
    oder wahlweise substituiertes
    Figure 05410002
    bedeutet, worin Ar R2 bedeutet, der eine/n aromatische/n Grundeinheit/Substituenten umfasst.
  161. Verbindung nach Anspruch 144, die aus folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
    Figure 05420001
    Figure 05430001
    Figure 05440001
    Figure 05450001
    Figure 05460001
    Figure 05470001
    Figure 05480001
    Figure 05490001
    Figure 05500001
  162. Verbindung nach Anspruch 144, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 05510001
    Figure 05520001
    Figure 05530001
    Figure 05540001
    Figure 05550001
    Figure 05560001
    Figure 05570001
    Figure 05580001
    Figure 05590001
    Figure 05600001
    Figure 05610001
    Figure 05620001
    Figure 05630001
    Figure 05640001
    Figure 05650001
    Figure 05660001
    Figure 05670001
    Figure 05680001
    Figure 05690001
    Figure 05700001
    Figure 05710001
  163. Verbindung mit der Formel
    Figure 05710002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bzw. ein Prodrug davon oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder Prodrug.
  164. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei: – R0 eine Bindung, – R1 Wasserstoff und – R2 Niederalkyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Aliphatische-Gruppe-Substituenten, oder niederes Cycloalkyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Cyclische-Gruppe-Substituenten, bedeutet und – R3 und R5 jeweils unabhängig voneinander Methylen, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Aliphatische-Gruppe-Substituenten, und – R4, R6, R8 und R10 Wasserstoff bedeuten und – R7 Methylen, substituiert mit Cycloalkyl, Niederalkyl oder Aryl, oder (1,1- oder 1,2-)Cycloalkenyl, wahlweise substituiert mit Cycloalkyl, Niederalkyl oder Aryl, – R9 Niederalkyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Aliphatische-Gruppe-Substituenten, Heteroaryl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Cyclische-Gruppe-Substituenten, oder heterocyclisch, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Cyclische-Gruppe-Substituenten, –
    Figure 05720001
    monocclisches Azaheryteocyclyl multicyclisches Azaheterocyclyl oder multicyclisches Azaheterocyclenyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Cyclische-Gruppe-Substituenten, und – L -C(O)- und -OC(O)- bedeutet.
  165. Verbindung nach Anspruch 163, wobei: Aliphatische-Gruppe-Substituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl wie 3-Hydroxyisoxazolyl, 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H2C=), Oxo (O=), Thioxo (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- oder Y3SO2NY1-, worin R2 wie hierin definiert ist, und Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten und Y3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und der andere von Y1 und Y2 ist wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, – Ringgruppesubstituenten Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy(säure), Säurebioster, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeuten, worin Y1, Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder, wenn der Substituent Y1Y2N- bedeutet, dann kann einer von Y1 und Y2 Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl, wie hierin definiert, bedeuten und ist der andere von Y1 und Y2 wie weiter oben definiert, oder, wenn der Substituent Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oder Y1Y2NSO2- bedeutet, können Y1 und Y2 auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, über welches Y1 und Y2 verbunden sind, um 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl oder Azaheterocyclenyl zu bilden, oder, wenn ein Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, die ”Ringgruppesubstituenten” weiterhin Methylen (H2C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=) umfassen, Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, Cyclyl Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl oder Heterocyclenyl, Heterocyclyl ein nichtaromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein oder mehrere Heteroelemente, die kein Kohlenstoff sind, bedeuten, und Heteroaryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, in welchem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein oder mehrere Heteroelemente, die kein Kohlenstoff sind, bedeuten, bedeutet.
  166. Verbindung oder synthetisches Zwischenprodukt, wie sie/es im Wesentlichen hier offenbart ist.
  167. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 05760001
    Figure 05770001
    Figure 05780001
    Figure 05790001
    Figure 05800001
    Figure 05810001
    Figure 05820001
    Figure 05830001
    Figure 05840001
    Figure 05850001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bzw. ein Prodrug davon oder ein Solvat einer solchen Verbindung, deren Salz oder Prodrug.
  168. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 162 oder 163, wobei die wahlweise substituierte aliphatische Gruppe, wahlweise substituierte cyclische Gruppe oder wahlweise substituierte aromatische Gruppe von R9 mit mindestens einem Heteroarylsubstituenten substituiert ist.
  169. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 162 oder 163, wobei die wahlweise substituierte aromatische Gruppe von R9 wahlweise substituiertes Heteroaryl ist.
  170. Verbindung nach Anspruch 166, wobei die wahlweise substituierte aliphatische Gruppe von R9 wahlweise substituiertes Alkylheteroaryl ist.
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