DE2004202A1

DE2004202A1 - Neue 2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine

Info

Publication number: DE2004202A1
Application number: DE19702004202
Authority: DE
Inventors: Hans Dipl-Chem Dr Machleidt; Erich Dipl-Chem Dr Mueller; Berthold Dipl-Chem Dr Narr; Josef Dipl-Chem Dr Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-01-30
Filing date: 1970-01-30
Publication date: 1971-08-05
Also published as: RO57780A7; AT301562B; ES393417A1; IE34922B1; SU423298A3; DK126653B; FR2081472A1; ES387123A1; IL36096A0; NL7101117A; RO57988A7; AU2476671A; BE762328A; AT302343B; ZA71578B; HU163361B; GB1280288A; IE34922L; BG18611A3; SU383298A3

Description

Case 5/443
DrFl/br

DR. KARL THOMAE GMBH, BIBERACH AN DER RISS

Neue 2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido/5,4-_<d7pyrimidine

. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 17 95 032.2) und 1.

Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 19 33 426.Oj/

Im DBP (Aktenzeichen P 17 95 032.2) und im DBP (Aktenzeichen P 19 33 426.0) werden neue 2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido/5f4-d/pyriTT>iuine, welche neben einer Herz- und Kreislaufwirkung eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.

Es wurde nun festgestellt, daß Verbindungen mit anderen Alkanolaminoresten in 8-Steilung, nämlich die neuen Verbindungen der Formel I,

V^

in der

R₁ einen Alkylrest irit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxylalkyt reot mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einen Methoxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen und

Rp einen Hydroxyalkylrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, neben einer Herz- und Kreislaufwirkung eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation aufweisen.

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ÜUÜ4202

Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach folgenden

im DBP (Aktenzeichen P 17 95 032.2) beschriebenen Verfahren

herstellen:

1. Behandlung eines 2,6-Dimorpholino-4,8-biβ-alkanolamino-pyrimido/5_f4-d7pyrimidine der Formel II,

in der

die Reste R₁ und R₀ wie eingangs definiert sind und die beiden Reste -N^_R ¹ gleich sind, mit reduzierenden Mitteln und Oxidation der als Zwischenprodukt erhaltenen hydrierten Verbindung.

Als reduzierende Mittel haben sich naezierender oder katalytisch erregter Wasserstoff sowie die· elektrolytische Reduktion als besonders vorteilhaft erwiesen, die Reduktion wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere eines polaren Lösungsmittels, vorzugsweise in schwach saurer Lösung bei einem pH von etwa 2-5 durchgeführt. Die erhaltene hydrierte Verbindung kann, zweckmäßig unter Luftausschluß isoliert werden; vorteilhaft wird sie jedoch direkt mit einem üblichen Oxydationsmittel oxydiert. Als Oxydationsmittel können beispielsweise eine methanolische Brom- oder Jodlösung, Wasserstoffperoxid, Kaliumbroirat oder Kaliumpermanganat verwendet werden. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches richtet sich hierbei nach dem verwendeten Oxydationsmittel. Oxydiert man beispielsweise mit einer Brom- oder Jodlösung, stellt man den pH-Wert zweckmäßig auf etwa 6 ein, man kann aber auch im stärker sauren Bereich oxydieren, wenn man beispielsweise Kaliumper-

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manganat oder Wasserstoffperoxid als Oxydationsmittel einsetzt. 2. Umsetzung einer Verbindung der Formel III,

Λ.Χ7

III

in der

die Reste A, A^ und A~ austauschbare Reste, wie z.B. Halogenatone, durch Alkyl-, Benzyl- oder Phenylreste substituierte Hydroxyl-, Mercapto- oder Sulfonylgruppen bedeuten, wobei 1 bis 2 dieser Reste bereits die Morpholinogruppe bzw. die Alkanolarainogrup
der Formel IV,

kanolarainogruppe -nC_d ¹ bedeuten können, mit einem Alkanolamin

^K2

H-Ii IV

in der

H₁ und Rp wie eingangs definiert sind, und/oder Korpholin vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 50° und 20O⁰C. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Kittels in einem hochsiedenden Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, vorzugsweise wird jedoch ein entsprechender Überschuß an Alkanolamin der Formel IV bzw. Llorpholin gleichzeitig als lösungsmittel und als säurebindendes Mittel verwendet. In manchen Fällen ist die Zugabe eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer Säure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäß zweckmäßig. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-(alkanolamino-pyrimido/5,4-d/pyriTnidine bzw. die Verbindungen der Formel IHkönnen beispielsweise nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116 676 und dee US-Patente 3 322 755 hergestellt werden.

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2ÜÜ42Ü2

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 2,6-DiT"orpholino-8-butanolpropanolamino-pyrimido/5i4-d7pyrimidin

In eine Lösung von 5,9 g (0,01 KoI) 4,8-Bis(butanolpropanolamino)-2,6-diTnorpholino-pyriTnido/5,4-d7pyrimidin (Schmp.: 173 - 175°C) in 150 ml 50 #iger Essigsäure trägt man 2,6 g (0,04 Mol) Zinkpulver ein und erwärmt unter Rühren etwa 15 Minuten lang auf de» siedenden Wasserbad. Anschließend wird vom unverbrauchten Zinkpulver abgesaugt und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak die erhaltene fast farblose Lösung auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt. Die teilweise hydrierte Verbindung wird durch Zutropfen von etwa 25 ml einer 10 %igen methanolischen Jodlösung in das 2,6-Dimorpholino-8-butanolpropanolamino-pyrimido^5i4-d7pyrimidin überführt. Die Vollständigkeit der Oxydation wird mittels Stärkelösung kontrolliert, ein geringer Jod-Überschuß durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung entfernt. Durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak bis etwa pH 8 wird das Reaktioneprodukt als gelber Niederschlag ausgefällt. Nach kurzem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur weiteren Reinigung aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 3,4 g (76 # d. Th.), Schmp.: 160 - 162

⁰C

Beispiel 2

2 .e-Dimorpholino-S-butanolpropanolamino-pyrimido/^. 4-d7pyrimidin

3,4 g (0,01 Mol) e-Chlor^.ö-dimorpholino-pyrimido/^-d/pyrimi- din (Schmp.: 212 - 215⁰C) wird mit Η g Butanolpropanolamim 1 Stunde lang auf etwa HO⁰C erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen orangefarbenen Lösung in etwa 200 ml Wasser scheidet sich 2,6-Dimorpholino-8-butanolpropanolamino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin ab.

Auebeute: 3,6 g (81 % d.Th.), Schmp.1 160 - 162⁰C (aue Methanol)

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Beispiel 3

2₁ e-Dimorpholino-S-butanolpropanoIamino-pyriynido/S , 4-d7pyrimidin

3,5 g (0,01 Mol) 8-Äthoxy-2,6-diInorpholino-pyΓimido/5,4-d7-pyΓimidin (Schmp.: 210 - 213⁰C) bzw. 4 g (0,01 Mol) 2,6-Dimorpholino-8-(2'-propoxy-äthoxy)-pyrimido/5»4-d7pyrimidin (Schmp.: 141 142⁰C) bzw. 3,6 g (0,01 Mol) 8-Äthylthio-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin (Schmp.: 215 - 218⁰O) erhitzt man jeweils mit 14 g Butanolpropanolamin 2 bzw. 8 Stunden lang auf etwa 200⁰C. Anschließend wird analog Beispiel 2 aufgearbeitet.

Ausbeute: 40 - 60 # d. Th., Schmp.: 160 - 162⁰C (aus Methanol).

Die gleiche Verbindung wird auch durch Umsetzung von 8-Phenoxy-2,6-diTPorpholino-pyrinido/5,4-^7pyrimidin, von 8-Benzylthio-2,6-dimorpholino-pyrin>ido/5,4-d/pyrimidin bzw. von 8-Äthylsulfonyl-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin mit Butanolpropanolamin bei 200⁰C erhalten.

Beispiel 4

8-ÄthanolhexanolaTnino-2,6-dinorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin

Hergestellt aus 8-Chlor-2,6-diTriorpholinopyrimido/5»4-d7pyrimidin (Schntp.: 212 - 215°C) und Äthanolhexanolamin analog Beispiel 2. Ausbeute: 86 # d.Th., Schmp.: 148 - 149°C

Die gleiche Verbindung wird auch aus 4,8-Bis(äthanolhexanolamino)-2,6-di"iorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin analog Beispiel 1 und durch Umsetzung von 8-Phenoxy- bzw. 8-Benzylthio-2,6-dimorpholinopyrimido/5,4-,d7pyrimidin mit Äthanolhexanolamin bei etwa 180 200⁰C erhalten.

Beispiel 5
8"Äthanolpentanolamino-2,6~dlTTiorpholino--p.vrimido/5,4-d7pyrimidin

Hergestellt aus 8-Chlor-2,6-dimorpholino-pyrimido/5f4-d7pyrimidin und Äthanolpentanolamin analog Beispiel 2.

1 09832/1776

— ο —

Ausbeute: 78 % d. Th., Schmp.: 137 - 139°C.

Die gleiche Verbindung wird auch aus 4,8-Bia(äthanolpentanolamino)-2, 6-diinorpholino-pyrimido/5»4-d7pyrimidin analog Beispiel1 und durch Umsetzung von 8-Äthylthio- bzw. 8-Äthoxy-2,6-dimorpho-Iino-pyrimido/5f4-d7pyrimidin mit Äthanolpentanolamin bei etwa 180 - 200⁰C erhalten.

Beispiel 6

8-Äthylbutarux>lamino-2.6-dimorpholino-pyrimido/514-d7pyrimidin

Hergestellt aus 4,8-Bis(äthylbutanolamino)-2,6-dimorpholinopyrimido/5i4-d7pyrimidin (Schmp.: 152-154⁰C) analog Beispiel 1.

Ausbeute: 83 # d. Th., Schmp.: 135 - 137⁰C

Die gleiche Verbindung wird auch durch Umsetzung von 8-Chlor-, 8-Phenoxy- bzw. 8-Benzylthio-2,6-dimorpholino-pyΓimido/5»4-d7-pyrimidin mit Äthylbutanolamin bei etwa 140 - 200⁰C erhalten.

Beispiel 7 8-Äthylbutanolamino-2_t6-dimorpholino-pyrimido/5t4-d7pyrimldin

3f7 g (0,01 Mol) e-Äthylbutanolamino-o-chlor-^-morpholinopyriiTiido/5,4-d7pyriinidin (Schmp.: 146-148⁰C) wird mit 12 ml Morpholin 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen der orangefarbenen Lösung in etwa 60 ml Wasser scheidet sich das 8-Äthylbutanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5»4-d7pyrimidin als zunächst schmieriger Niederschlag ab. Nach einigem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,4 g (81 $ d.Th.), Schmp.: 135 - 137°C (aus 0,1 n-Salzsäure mittels 2 η-Ammoniak ausgefällt)

Die gleiche Verbindung wird auch durch Umsetzung von 8-Äthylbutanolamino-2-morpholino-6-phenoxy-pyrimido/5»4-d7pyrimidin, von

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2UU42Q2

8-Äthylbutanolamino-6-chlor-2-methylthio-pyrimido/5»4--d7pyrimidin bzw. von e-Äthylbutanolamino-ö-chlor^-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d7pyrinidin mit Morpholin bei etwa 200⁰C unter Druck erhalten.

Beispiel 8_
8-»ueth.vlbutanolamino-2_t6-dinorpholino-pyriTnido/5i4-d7pyrinidin

Hergestellt aus 8-Chlor-2,6-dimorpholino-pyrimido/5»4-d7pyrimidin und Methylbutanolamin analog Beispiel 2.

Ausbeute: 96 # d. Th., Schmp.: 153 - 155°C.

Beispiel 9

8-ÄthanolbutanolaTnino-2₁6-dimorpholino-pyriinido/5.4-d7pyrimidin

Hergestellt aus 8-Chlor-2,6-dimorpholino-pyrimido_i/5»4-d7pyrimidin und Äthanolbutanolamin analog Beispiel 2.

Ausbeute: 93 % d. Th., Schmp.: 161 - 162⁰C.

Beispiel 10 8-Mbutnno]nfflino-2,6-diTTiorpholino-pyrimido/5,4-d7pyriTnidin

Hergestellt aus 8-Chlor-2,6-dimorpholino-pyrimido/5»4-d7pyrimidin und Dibutanolamin analog Beispiel 2.

Ausbeute: 87 % d. Th., Schmp.: 180 - 182⁰C

Beispiel 11

8-IsopropanolpentanolaTnino-2.6-dimorpholino-pyrimido/5₁4-"d7pyrimidin

Hergestellt aus 8-Chlor-2, o-dimorpholino-pyriTnido/^,4-d7pyrimidin und Isopropanolpentanolamin analog Beispiel 2.

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2UÜ4ZU2

Ausbeute: 79 # d. Th., Schmp.: 133 - 135°C

Beispiel 12

8-*ÄthanoI-tertiärbutanolamino-2_t6--diTTiorpholino-pyriniido/5t4-d7- pyrin>idin

Hergestellt aus 8-Chlor-2,6-dimorpholino-pyrimido/5f4-,d/pyrimidin und Äthanol-tertiärbutanolamin analog Beispiel Ausbeute: 86 # d. Th., Schmp.: 197 - 199°C

Beispiel 13 8-Hexanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrifflido/5_t4-d7pyrimidin

Hergestellt aus 8-Chlor-2,6-dimorpholino-pyrimido^?>»4-_<d7pyrimidin und Hexanolpentanolamin analog Beispiel 2.

Ausbeute: 95 ^ d. Th., Schmp.: 134 - 136⁰C

Beispiel U

8~(4'-Hydroxybutyl-3"-methoxypropylamino)-2.6-dimorphollno-pyri mlrio/5t4-ri7pyrimidin

™ Hergestellt aus 8-Ohlor-2,6-dimorpholino-pyrimido/5t4-_id/pyri!nidin

und 4-Hydroxybutyl-3'-methoxypropylamin analog Beispiel Ausbeute: 84 # d. Th., Schmp.: 112 - 114⁰C

Beispiel 15

e-Butylbutanolamino-2.6-dimorpholino-pyriniido/^.4-d7pyrimidin

Hergestellt aus 2-Chlor-2,6-dimorpholino-pyrimido/5i4-d7pyrimidin und Butylbutanolamin analog Beispiel 2.

Ausbeute: 92 i> d. Th., Schntp.: 144 - 146⁰C

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Beispiel 16

8-PropylbutanolaTTiino-2₁ 6-dimorpholino-pyrimido/5 14-d7pyritnidin

Hergestellt aus 2-Chlor-2_t6-dimorpholino-pyrimido^5i4-d7pyrimidin und Propylbutanolamin analog Beispiel Ausbeute: 93 # d. Th., Schmp.: 147 - 149°C

Beispiel 17 8-Methylpentanolamino-2,6-diTnorpholino-pyriinido/^, 4-d7pyrimidin

Hergestellt aus 2-Chlor-2,6-diτnorpholino-pyrimido/5,4-d7pyΓiτnidin und Methylpentanolamin analog Beispiel Ausbeute: 96 % d. Th., Schmp.: 141 - H3°C

1 0 9 ö Yi / 1 7 7

- ίο - 2uiu*'/ü2

Die neuen Verbindungen lassen sich für die therapeutische Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten, die Einzeldosie beträgt hierbei 10 - i>00 mg, vorzugsweise 30 - 300 mg.

100,0	mg
70,0	rag
40,0	mg
8,0	mg
2,0	mg
220,0	mg

ft-Ätnrino]pcntanolnnlno-2_tn-dimorpholino~pyrimido/5,4-d7pyrinidln

Zuanmrnenootzun/¹;:

1 Tablette enthält:

8-Athanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-

pyrinido/5»-t-d/pyrimidin Milchzucker Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiums tea.rat

Heratellun/üsverfahren;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 15 7»igen alkoholischen Lösung deo Polyvinylpyrrolidone befeuchtet, durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 45⁰C getrocknet. Daß so erhaltene Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm geschlagen, mit Magnesiumatearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tabletteneewicht j 220 mg Stempel: 9 mm

Beispiel IT

a-Äthanolpentanolamino-2.6-dimorpholino-p.yrimitio/5,4-d7pyri-

midln

1 0 9 8 :i i I 1 / 7 b

-11- ZU U ^U₁.'

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Drageehülle überzogen, die im weGentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht j 300 mg

iU'ii'pit'1 TTl

e-y'lt.hanolpentanolanino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5 _t4-d7pyri- πια in

Zus ah

1 Kapsel enthält:

8-Äthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-

pyrinido/5,4-,d7pyrimidin 200,0 mg

Maisstärke 90,0 mg

Talkum 10,0 mg

300,0 mg

Herstellungsverfahren;

Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: 300 mg Beispiel IV

8-Athanolpentanolandno-2_t6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrinidin

Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:

8-Äthanolpentanolanino-2,6-dimorpholino-

pyrimido/5,4-ß/pyrimidin 30,0 mg

Polyathylenlykol 600 100,0 mß

1-N-SaIzsüuro ad pH 3»0 q.o,

Deet. V/asser ad. 2,0 ml

109832/1776 '

Herstellungsverfahren;

Das Polyäthylenglykol wird in Wasser gelöst und die Wirksubetanz darin suspendiert. Durch Zugabe von 1-N-Salzsäure wird die Substanz gelöst und der pH-Wert eingestellt. Man füllt mit dest. Wasser auf das angegebene Volumen auf und filtriert die Lösung steril.

Abfüllung: in farblose 2 ml-Ampullen mit Schutzbegasurig Sterilisation: 20 Minuten bei 12O⁰C

Beispiel V 8-Äthanolpentanolamino-2,6~diinorpholino-pyriinido/^.4-d7pyri-

Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:
8-Äthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-

pyrimido_i/5,4-_id7pyrimidin 5,0 g

Weinsäure 0,5 g

Rohrzucker 30,0 g

Sorbinsäure 0,1 g

Aroma (z.B, Bitteressenz, Firma H. & R,) 4,0 g

Äthanol, rein 20,0 g

Polyäthylenglykol 600 20,0 g Deat. Wasser ad. 100,0 ml

Herstellungsverfahren:

Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin werden die Wirksubstanz und Weinsäure unter Rühren gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).

Lösung (2), das Polyläthylenglykol und das Aroma werden der Lösung (1) unter Rühren zugefügt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.

1 ml Tropflösung enthält 50 mg 8-Äthanolpentanolamino-2,6-dimor· pholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin.

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Beispiel VI

8-ÄthanoIpentanolaTnino-2,o-dimorphollno-pyrimido/f.4~d7pyri fflidin

Zusammensetzung;

1 Tablette enthält:

8-Äthanolpentanolamino- 2,6-dimorpholino-

pyrimido/5i4-d7pyrimidin 160,0 mg

Kartoffelstärke 52,0 mg

Gelatine -6,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

220,0 mg

HerateiÜunflnverfahren;

Die Miochung auo der Wirksubstanz und KartoffelotUrke wird mit einer 10 #-igen wässrigen lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals- durch obiges Sieb gesiebt, mit Magnesiumetearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht ι 220 mg
Stempel: 9 mm

Beispiel YII

8-Äthanolpentanolafflino-2.6-dimorpholino-pyriTnido/j?. 4-d7p.Vrimidin

Die unter Beispiel VI hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Fülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewichtι 500 mg :

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2UÖA2Ü2

-H-

Beispiel VIII

8-Ät,hanolpentanolamino-2_1t6-diTnorpholino-pyriTnido/5t4-a7pyrlmidin

Zusammensetzung;

1 Zäpfchen enthält:

8-Äthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5t4-d/-pyrimidin 300,ο mg

Suppoeitorienma88e (z.B. Witepeol W 45) 1 450,0 mg

1 750,0 mg

Herateilungverfahren;

Die feinpulverisierte Wirkeubetanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisatore in der geschmolzenen und auf 37⁰C abgekühlten Suppositorienmasse suspendiert und in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

Zäpfchengewicht: 1,75 g

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Claims

2Ü042Ü2

Patentansprüche

Ί 1 ^,e-Dimorpholino-e-alkanolamino-pyrimido/^A-.dZpyriinidine der ■J Formel I,

in der . \

R₁ einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einen Methoxyalkyl-

rest mit 2-3 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Hydroxyalkylrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. 2,ö-Dimorpholino-e-äthanolpentanolamino-pyrimido/!) 14-^7pyrimi- % din.
3. 2,o-Diiriorpholino-e-äthanolhexanolamino-pyrimido^»4-jd7pyrimidin.
4. 2,6-Dimorpholino-8-äthylbutanolamino-pyrimido/5»4-₍d7pyrimidin.
5. 2,6-Dimorpholino-8-methyrbutanolaTnino-pyrimido/514-d7pyrimidin.
6. 2,o-Diinorpholino-e-propanolbutanolamino-pyrimido^,4-d7pyrimidin.

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-16- 2Ü04202
7. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido/??,4-d7pyrimidinen der Formel I,

R₁ Rp

/Λ

νΛ^

in der

R₁ einen Alkylreet r*it 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylreet mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einen Methoxyalkyl·

rest mit 2-3 Kohlenstoffatomen und Rp einen Hydroxyalkylrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-alkanolamino-pyrimido/5,4-_jd7-pyrimidin der Formel II,

II

in der

die Reste R₁ und Rp wie eingangs definiert sind und die beiden Reste -N<_R ¹ gleich sind, mit reduzierenden Mitteln behandelt wird und die erhaltene hydrierte Verbindung vorzugsweise ohne vorherige Isolierung oxydiert wird oder daß

b) eine Verbindung der Formel III,

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2u(U202

xxr

in der

die Reste A, A₁ und Α« austauschbare Reste, wie z.B. Halogenatome, durch Alkyl-, Benzyl- oder Phenylreste substituierte Hydroxyl-,- Mercapto- oder Sulfonylgruppen bedeuten, wobei 1 bis 2 dieser Reste bereits die Morpholinogruppe bzw. die Alkanolaminogruppe -NCtjl bedeuten können, mit einem Alkanolamin der Formel IV,

IV

in der

R₁ und Rp wie eingangs definiert sind, und/oder Morpholin vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7a), dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder electrolytisch bei einem pH voji 2-5 durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7a), dadurch gekennzeichnet, daß als Oxydationsmittel eine Jodlösung verwendet wird.
10. Pharmazeutische Zubereitungen mit starker Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrerer Wirkeubstanzen der Formel I und eines inerten Trägerstoffs.

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2ÜCK202
11. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 - 500 mg, vorzugsweise 30 - 300 mg, einer Verbindung der Formel I enthalten.

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