DE69319590T2 - Melamine derivate zur verwendung in der behandlung von krebs - Google Patents
Melamine derivate zur verwendung in der behandlung von krebsInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft neue 2,4,6-Triamino-1,3,5-triazine, sie enthaltende Zubereitungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Carcinoma, insbesondere Ovariencarcinoma.
- Trimelamol-[2,4,6-tris{(hydroxymethyl)(methyl)amino}-1,3,5-triazin] ist klinisch aktiv, insbesondere gegen Ovariencarcinoma, aber seine klinische Entwicklung wurde bedingt durch Schwierigkeiten bei der Formulierung, aufgrund der Instabilität im Hinblick auf die Bildung von Dimeren während der Zubereitung, verzögert. Es wurde sichergestellt, daß die Halbwertszeit der Trimelamolaktivität bei Menschen kurz ist und daß dadurch die klinische Wirksamkeit beschränkt wird (I.R. Judson, et al., Cancer Res., 49, 5475-5479, 1989). Wir nehmen an, daß dies teilweise auf die chemische Instabilität der N-Hydroxymethylfimktionen, die eine Freigabe von Formaldehyd bewirken, zurückzuführen ist. Wir haben Untersuchungen durchgeführt, um die Zahl der N-Hydroxymethylfimktionen zu reduzieren und diese Funktionen zu stabilisieren unter Verwendung von elektronenabziehenden organischen Gruppen (in diesem Zusammenhang als elektronenabziehend, bezogen auf Methyl, definiert), um die Halbwertszeit zu verlängern und weiterhin die Verfügbarkeit der Zubereitungen, beispielsweise in wäßrigen Lösungen, zu verbessern.
- Gegenstand der Erfindung sind neue 2,4,6-Triamino-1,3,5-triazine der folgenden allgemeinen Formel:
- worin jeder der Substituenten R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, 2,2,2- Trifluorethyl oder Propargyl bedeutet und R² Wasserstoff bedeutet. Es ist bevorzugt, daß alle drei R¹-Gruppen, wenn sie Alkyl bedeuten, alle Methyl bedeuten.
- Die organischen Gruppen -CH&sub2;CF&sub3; und -CH&sub2;C CH sind elektronenabziehend. Wegen der größeren Stabilität dieser Verbindungen durch die Anwesenheit elektronenabziehender Substituenten, die eine Verlängerung der Halbwertszeit und ebenfalls eine Verbesserung der Verfügbarkeit der Zubereitungen bewirken, können sie hergestellt werden, indem Tris- Hydroxymethylverbindungen oder ihre Vorstufen in wäßrigen organischen Medien zersetzt werden und das Gemisch der Produkte getrennt wird (vergleiche Figur 1), wobei die geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise durch Chromatographie an Silicagel, erhalten werden können.
- Es wurde gefunden, daß diese neuen Analogen von Trimelamol einen ähnlichen Aktivitätsgehalt gegenüber Carcinoma, insbesondere Ovariencarcinoma, wie Trimelamol besitzen, daß sie stabiler sind und keine Dimere und Polymere bilden und daher für Zubereitungen besser verfügbar sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ebenfalls unter Verwendung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel:
- worin R¹ und R² die bei der Formel gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt.
- Die Zwischenprodukte werden durch Umsetzung eines Cyanurhalogenids der allgemeinen Formel
- worin X Fluor oder Chlor bedeutet, mit einem Amin der Formel R¹-NH&sub2; oder R¹R²NH&sub2;,worin R¹ und R² die bei der Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Caesiumfluorid hergestellt.
- In Abwesenheit von Caesiumfluorid können weniger als drei der Substituenten an dem 1,3,5-Triazinring ersetzt werden, welches die Herstellung asymmetrischer Verbindungen ermöglicht.
- Die Behandlung der Zwischenprodukte II mit wäßrigem Formaldehyd, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kaliumearbonat, ergibt die Verbindungen der Formel (I): Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ Methyl und R² Wasserstoff bedeuten, ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin R¹ und R² ebenfalls Methyl bzw. Wasserstoff bedeuten, ist es bevorzugt, Formaldehydkonzentrationen von etwa 2 bis 5% (Gew./Vol.), beispielsweise etwa 3% (Gew./Vol.) zu verwenden. Dies ergibt ein Endprodukt, welches als Hauptprodukt die Verbindung der Formel I enthält. Eine geringe Menge der entsprechenden Trimelamol- (d.h. R¹ = Methyl, R² = CH&sub2;OH) und Monomelamol-(d.h. drei Methyl-, aber nur eine Hydroxymethylgruppe)-Verbindungen werden gebildet. Die Anwesenheit dieser Verbindungen beeinflußt die Aktivität der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei biologischen Assays nicht signifikant. Wenn gewünscht, kann jedoch die Reinheit der Präparate durch Umkristallisation erhöht werden. Beispielsweise kann das Material in Methanol-Wasser (beispielsweise in einem Verhältnis von 9:1) gelöst und umkristallisiert werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind biologisch aktiv und können gegen Ovariencarcinoma, insbesondere gegen cisplatinresistente Ovariencarcinoma, verwendet werden.
- Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, assoziiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise oral oder durch Injektion verabreicht.
- Zubereitungen für die parenterale Verabreichung werden für die humane Verwendung üblicherweise Lösungen in wäßriger pyrogenfreier Salzlösung sein. Solche Zu bereitungen können intravenös oder intraperitoneal verabreicht werden.
- Zubereitungen für die orale Verabreichung werden hauptsächlich in fester oder flüssiger Form, meistens als Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons usw. vorliegen. Flüssige Zusammensetzungen können Lösungen oder Dispersionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien sein. Ideale Lösungen besitzen einen neutralen oder alkalischen pH und eine niedrige Ionenstärke, beispielsweise 5%ige Dextrose.
- Die geeignete tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung des humanen oder tierischen Körpers liegt im Bereich von 100 mg bis 3 g/m² Körperoberfläche.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
- Zu einer 3 gew./Vol.-%igen wäßrigen Lösung aus Formaldehyd (15 ml) wurde Kaliumcarbonat (691 mg, 5 mmol), dann Trimethylmelamin (841 mg, 5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die klare Anfangslösung (pH 11,5) trüb wurde (2-3 h), dann wurde sie über Nacht stehengelassen (16 h). Der farblose granulare Feststoff, der sich abtrennte, wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser (4 x 5 ml) gewaschen, und das Produkt wurde im Vakuum über wasserfreiem CaCl&sub2; getrocknet. Ausbeute 593 mg (52%); ¹H-NMR-Spektrum δH (Me&sub2;SO-d&sub6;) 2,75 (app d, 3, HNCH&sub3;), 4,99 (br, s, 4, HOCH&sub2;), 5,36 (br s, 2, OH), 6,61 (br s, 1, NH); Massenspektrum (FAB; Glycerin/Thioglycerinmatrix) m/z 229 ([M+H]&spplus;, 70%), 211 (229-H&sub2;O, 100%), 199 (229-CH&sub2;O, 35%), 181 (199- H&sub2;O, 50%), 169 (199-CH&sub2;O, 30%). Anal. C&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub6;O&sub2; erfordert C, 42,10; H, 7,07; N, 36,82: gefünden C, 41,87; H, 7,01; N, 36,55%.
- In den folgenden Beispielen wird diese Verbindung als CB7646 bezeichnet.
- Unter Verwendung des in Beispiel 1 oben beschriebenen Verfahrens, aber mit der 10fachen Menge an Ausgangsmaterial, wurden 6,325 g Produkt erhalten. Die HPLC-Analyse zeigte, daß das Präparat die folgende Zusammensetzung hatte:
- Titelverbindung: 65%, Trimelamol 22%, Monohydroxymethylderivat 12%.
- Dieses Material (3 g) wurde in Methanol-Wasser, 9:1 (100 ml), bei 37ºC gelöst und bei 20ºC 24 h gekühlt. Der farblose kristalline Feststoff wurde durch schnelles Filtrieren abgetrennt und im Vakuum über wasserfreiem CaCl&sub2; getrocknet, wobei 1,37 g Material mit der folgenden Zusammensetzung erhalten wurde: Titelverbindung 87% Trimelamol 4%, Monohydroxymethylderivat 9%. Kennzeichnung im ¹H-NMR-Spektrum (D&sub2;O, bestimmt bei 37ºC), wobei: Titelverbindung δ 3,08 (HNCH&sub3;), 3,30 (HOCH&sub2;NCH&sub3;); 5,29 (HOCH&sub2;); Trimelamol 3,33 und 5,32; Monohydroxymethylderivat 3,05, 3,27 und 5,26.
- Eine Lösung aus 2-[([Hydroxymethoxyjmethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amino]-4,6- bis(hydroxymethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amino-1,3,5-triazin (500 mg, 1,02 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (3 ml) und Wasser (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h stehengelassen. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, und die organischen Materialien wurden mit Diethylether extrahiert.
- Die organische Phase wurde konzentriert und auf eine Säule (50 g, 3 cm Durchm.) Silicagel (Merck, Art. Nr.9385) gegeben, die mit Diethylether eluiert wurde. Es wurden nacheinander eluiert 2-[(Hydroxymethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amino]-4,6-bis-[2,2,2-trifluorethyl)amino]- 1,3,5-triazin (23 mg), die Titelverbindung (144 mg, 33% Ausbeute und 2,4,6- Tris[(hydroxymethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amino]-1,3,5-triazin (111 mg). Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff beim Verreiben der geeigneten Fraktion mit eiskaltem Wasser und Gewinnung durch Filtration und Trocknen im Vakuum über Calciumchlorid erhalten. NMR- Spektrum δH (Me&sub2;SO-d&sub6;) 4,09 (brq, 2, F&sub3;CCH&sub2;NH), 4,41 (brq, 4, F&sub3;CCH&sub2;NCH&sub2;OH), 5,06 (d, 4, J=7,1 Hz, CH&sub2;OH), 5,78 (brs, 2, OH), 7,80 (brs, 1, NH), δF -70,23, -70,03 (2s, 3, F&sub3;CCH&sub2;NH) -68,3 (s, 6, F&sub3;CCH&sub2;NCH&sub2;OH).
- In den folgenden Beispielen wird diese Verbindung als CB7683 bezeichnet.
- Die Verbindungen wurden in DMSO in einer Konzentration von 50 mM gelöst. Aliquote Teile wurden dann in einem geeigneten Medium dispergiert, wobei eine Endkonzentration von 100 uM in einem Volumen von etwa 10 ml erhalten wurde. Die verdünnten Präparate von Trimelamol und CB7646 (vergleiche Beispiel 1) für die HPLC- Analyse wurden in einem Wasserbad bei 21º bis 24ºC gelagert (zur Simulierung der Raumtemperatur) oder bei 37ºC in Wasser, 0,9% NaCl oder 5% Dextrose. Aliquote wurden von jedem Präparat in Intervallen entnommen, um ihre Stabilität (d.h. die Halbwertszeit, T1/2) festzustellen, die unter Verwendung der HPLC-Analyse gemessen wurde. Dies ergab eine isokratische Eluierung unter Verwendung einer mobilen Phase, welche 10% Acetonitril, 90% 0,05 M Ammoniumbicarbonat enthielt. Die 15 cm-Säule war mit C8-Octyl-Spherisorbmaterial gepackt. Die Säule wurde in eine Kühlkammer, die bei 14-17ºC gehalten wurde, gegeben. Standards aus frisch hergestellten Lösungen wurden während der Analyseperiode durch Kontrollen durchlaufen gelassen.
- Die T1/2-Messung erfolgte durch Messung des Verschwindens der Verbindung durch abnehmende Peakfläche im Verlauf der Zeit unter Verwendung eines Data System 450MT2- Datenakquisitionssystems (Kontron Instruments, Watford, GB), das direkt mit dem Detektor des HPLC-Systems (Einstellung bei 225 nM) verbunden war. Die T1/2-Messungen wurden aus einer semi-logarithmischen Darstellung der Peakfläche (y) gegenüber der Zeit (T1/2) abgelesen.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt und zeigen, daß CB7646 eine überlegene Stabilität hat. TABELLE 1
- Eine wäßrige Lösung von CB7646 und Trimelamol in 4 ml Aliquoten bei einer Konzentration von 4 bis 5 mg/ml wurde über Nacht (14 bis 16 Stunden) bei Raumtemperatur stehengelassen. Gegen Ende dieser Periode hatte die Trimelamollösung einen schweren Niederschlag gebildet, was die Bildung von Dimeren und Polymeren anzeigte. Eine ähnliche Polymerisation von Trimelamol im Verlauf der Zeit erwies sich während seiner klinischen Versuche in den Phasen I und II als problematisch (Judson et al., 1989, Cancer Res., 42, 5475-5479; Judson et al, 1991, Br. J. Cancer 63; 311-313). Im Gegensatz dazu bildeten die Präparate CB7646, hergestellt gemäß den Beispielen 1 und 2, keinen Niederschlag, was anzeigte, daß die monomere Form stabiler ist als Trimelamol.
- Die Cytotoxizität von CB7646 und CB7683 wurde mit Trimelamol gegenüber Säugetier-Tumorzellimen unter Verwendung eines MTT-Assays verglichen. Dieser Assay beruht auf der selektiven Fähigkeit von lebenden und nichttoten Zellen, das Tetrazoliumsalz MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-25-diphenyltetrazoliumbromid) zu purpurfarbenem Formazan zu reduzieren (Mosmann et al., 1983, 3. Immun. Methods 65; 55-63; Carmichael et al. (1987), Cancer Res. 47; 936-942). Zellinien wurden in der Kultur mit kontinuierlicher Einwirkung des Arzneimittels gezüchtet. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (in um) der Verbindungen (d.h. die Konzentrationen, die eine 50%ige Inhibierung des Zellwachstums, verglichen mit der nichtbehandelten Kontrolle, ergaben) wurden bestimmt und sind in Tabelle 2 angegeben. Die Zahlen in Klammem bedeuten die Standardabweichung oder die +/--Werte für 2 oder mehr Messungen. TABELLE 2
- (ND - nicht durchgeführt)
- Die verwendeten Zellinien:
- PC6- Mausplasmacytoma
- Walker 256 - Ratten-Mammariencarcinoma
- H69- humane kleine Lungenkrebszellen
- CH1, 41M - humaner epithelialer Ovarienkrebs
- Die Tests mit Walker 256- und H69-Zellen wurden unter Verwendung der Präparate CB7646, hergestellt durch Unikristallisation gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, wiederholt. Die Ergebnisse waren:
- Walker 256 - 10,5
- H69 - 16,5
- Die Antitumoraktivität von CB7646, hergestellt gemäß Beispiel 1, gegenüber ADJ/PC6- Tumor bei Mäusen wurde mit der von Trimelamol verglichen. Ein Implantat von 1 mm³ Tumor erfolgte am Tag 1. Am Tag 20 wurden die Tiere, die Tumore mit vergleichbarer Größe aufwiesen, in Gruppen von 4 unterteilt und mit dem Arzneimittel an 5 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt und dann bis zum Tag 30 gehalten. Tumore der behandelten Tiere und der Vergleichstiere wurden operiert und als Maß für das Tumorwachstum gewogen. Die Verbindungen wurden in 5% DMSO/Dextrose verabreicht. TABELLE 3 % Inhibierung bei verschiedenen Dosismengen (Tumorgewicht als % der Kontrollwerte)
- Für CB7646 (Dimelamol) ergibt das Ergebnis LD&sub5;&sub0; > 100 mg/kg, ED&sub9;&sub0; 74 mg/kg Therapeutischer Index (TI) > 1,4
- Beispiel 6 wurde wiederholt, um genauere LD&sub5;&sub0;-Werte zu erhalten. Die LD&sub5;&sub0;-, ED&sub9;&sub0;- und T.I.-Werte wurden berechnet und sind in Tabelle 4 angegeben. TABELLE 4
- CB7646 wurde in vivo gegenüber Ovarienkrebsxenograften an einer PXN65-Zellinie, transplantiert in Mäuse, im wesentlichen gemäß dem Verfauren von Harrap et al., Annals of Oncology, 1990, 1; 65-76, geprüft. PXN65 ist eine cisplatinsensitive Linie. Mäuse, die entweder mit Trimelamol oder CB7646 behandelt wurden, zeigten eine Tumorregression innerhalb von 28 Tagen, wohingegen bei den nichtbehandelten Kontrollen das Tumorwachstum unkontrolliert war und zum Tode führte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt. TABELLE 5 Aktivität in vivo gegenüber PXN65-Xenograften
- GD = Wachstumsverzögerung
- Die Werte zeigen, daß CB7646 eine mit Trimelamol vergleichbare Wirksamkeit zeigt.
Claims (10)
1. Verbindung der allgemeinen Formel:
worin jeder Substituent R¹, die gleich oder
unterschiedlich sein können, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder
Propargyl bedeutet, und R² Wasserstoff bedeutet.
2. 2,4-Bis[(hydroxymethyl)-(methyl)amino]-6-methylamino-
1,3,5-triazin.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven
Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2,
zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder Träger.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 oder
pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3 für die Verwendung bei
einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder
Tierkörpers gemäß einer am menschlichen oder Tierkörper
durchgeführten Therapie.
5. Verbindung oder Zusammensetzung für die Verwendung
nach Anspruch 4 zur Behandlung von Ovarienkrebs.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
I:
worin jeder Substituent R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, R²
Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der
Formel II:
worin R¹ die bei der Formel I gegebene Definition besitzt,
mit Formaldehyd, ggf. in Anwesenheit von Kaliumcarbonat.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß der Formaldehyd in einer Konzentration von 2 bis 5%
(Gew./Vol.) verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Umkristallisationsstufe umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung einer
Bishydroxymethylverbindung der Formel I nach Anspruch 1 durch (a) Zersetzung
des entsprechenden Trishydroxymethylderivats der Formel:
worin R¹ die bei Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzt,
bei Bedingungen, bei denen die Verbindung der Formel I
gebildet wird, und (b) Gewinnung der Verbindung der Formel
I.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von
Krebs.
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