DE2001144A1 - Ketonderivate von 1-(2-Hydroxyaethyl)-piperazin - Google Patents

Description

DR. PHIL, DR. RER. POL. O Λ Λ 1 1 / Λ

KURTKÖHLER 8 MÖNCHEN 2 ^Α -"^

PATENTANWALT AMAUENSTRASSE 15 9.1.1970

Telephon 28 45 41

SOCIETE ANONYME DiSS LAliORAIOIRES ROBERT ET CAriRIERE,

Paris/ Prankreich.

Ketonderivate von l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin»

Die Erfindung bezieht sich auf neue Ketonderivate von l-(2-HyoIroxyäthyl)-piperazin entsprechend der allgemeinen For- λ

-CO - C^H₀,, - \ Ii-CH₂- CH₂ - OH (I)

in der η eine ganze Zahl geringer G-rösse, insbesondere 2 bzw. 3, ist, sowie auf die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharma zeutisch brauchbaren Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure usw..

Die Erfindung bezieht 3ich ausserdem auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die neuen Ketone sind als Medikamente brauchbar, insbesondere neuroleptische und/oder analgetischej ebenso zeigen sie die im folgenden aufgeführten pharmakologischen Ergebnisse, sodass sie

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DR. PHIL., DR. RER. POL. KURTKOHLER PATENTANWALT

8 MÖNCHEN 2 AMAMENSTRASSE 15 Telephon M 45 41

auch für diese Zwecke brauchbar und bestimmt sind. Sie können auBserdem als Ausgangsmaterialien für die Synthese anderer Verbindungen dienen·

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung können hergestellt werden durch Umsetzen von l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin

H - N N - CH₂ - CH₂ - OH

N N

mit einem Derivat von (4-i'luorphenyl)Keton der folgenden Formel:

- ^Cn^H2n ~ ^C0 -

in der

X ein Halogen und

a die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in einem nichtpolaren Verdünnungsmittel, zum Beispiel Benzol,

Zur Katalysierung der Synthese ist es vorteilhaft, eine Spur Kaliumiodid zuzufügen»

Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung der Produkte gemäss der

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KU RT KOH LE R 8 MÖNCHEN ? PATENTANWALT AMAUENSTRASSE15

■ -2 Telephon 284541

Erfindung*

BEISPIEL I

4^|Γ-ϊ1ΰθΓ*-3- £4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinJ-propiophenon -.(Bezeichnung! 86-13 R & C)

Das Zwischenprodukt (2-Chloräthyl)-(4-Pluorphenyl)-Keton wurde »hergestellt nach Allen, Cressman und Ball (Canad*J.Res*1933,®, ■ 440)* Is schmilzt bei 50°·

Um das gewünschte Produkt herzustellen, wird folgendermessen vorgegangen: . . Zu 26 g l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, gelöst in 350 ml wasserfreiem Benzol, wird ein Kaliumjodid-Kristall zugefügt und dann JCropfen für Tropf en unter Rühren 18,6 g des oben beschriebenen Zwiachenprodukt-Ketons in Lösung in 50 ml des gleichen Lösungsmittels* Das G-emisch erwärmt sich und man bemerkt den Beginn einer Ausfällung. Bs wird dann während zwei Stunden unter Rühren bis zum RÜckflttssieden erhitzt; das Benzol wird dann abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in der Kälte in 100 ml Wasser gelöst, mit konzentrierter Natronlauge behandelt und mit. Chloro- : form extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft* Man erhalt ein RückstandsÖli das beim Abkühlen fest wird. Das Produkt wird dann mit wasserfreiem Äther trituriert und die erhaltene Suspension av ir d auf gefrd.tt.etem Glas gesammelt, · ;

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 Telephon 284541

Dieses Verfahren wird ein weiteres Mal durchgeführt.

Auf dem Filter bleibt 4^f-Fluor-3-L4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinj-propiophenon. Nach dem Trocknen im Ofen wird es aus Aceton kristallisiert und nach Waschen mit Äther von neuem getrocknet. Man erhält 22 g des Produktes; die Ausbeute beträgt also 78 fi,

ψ D*r Schmelzpunkt beträgt 90°·

Analyse: Dosierung der Base: M berechnet 280

M gefunden 280,2_#

BEISPIEL 2

Dichlorhydrat des 4^f-Pluor-3-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinJ-propiophenons»

200 g der Base werden bei 40° in 2 000 ml absolutem Äthanol in Lösung gebracht. Man kühlt auf einem Eisbad ab und fügt wäh- ^ rend etwa 30 Minuten unter energischem Rühren einen Überschuss von Chlorwasserstoffsäure, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, zu, bis der pH-Wert sich auf 1 einstellt. Man kühlt auf

einem Bad von Eis und Salz ab; das Dichlorhydrat wird auf einem '

Pritten-Glas gesammelt bis zum Maximum; das Äthanol wird im Ofen bei 80° abgetrieben. Dieses Salz wird dann energisch während einer Stunde in 4 500 ml absolutem siedenden Äthanol gerührt. Nach dem Abkühlen wird gesammelt. Es wird 1 Stunde im Ofen bei 80° und dann 10 Stunden bei 80° unter 0,5 mm Quecksilber getrocknet, um die letzten Spuren Alkohol zu entfernen,

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01. FHK., DR. ICK. KH.

KURT KÖHLER PATENTANWALT

8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 Telephon M 45 41

2001UA

Erhalten werden 242 g des Produktes, was einer Ausbeute von 96 i> entspricht. Der Schmelzpunkt ist 200-204°. Die Löslichkeit in Wasser liegt oberhalb 10 #. Die gesättigte Lösung hat einen

pH-Wert von 3,2.

Analyse: Cl Mineral berechnet 20,11

gefunden 20,12 #

Eine ähnliche Ausbeute wird erhalten, wenn man mit 50%igem Äthylalkohol arbeitet und eine in Äther gelöste Chlorwasserstoff säure verwendet.

BEISPIEL 3

4^l-Fluor-4-L4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinJ-butyropherion (Bezeichnung: 85-32 R & C; Formel mit η = 3)

Diese Verbindung wird hergestellt in einer dem Beispiel 1 entsprechenden Weise, wobei das Lösungsmittel in diesem Falle vor zugsweise Toluol an Stelle von Benzol ist.

Das Keton als Base wird mit einer Ausbeute von 73 $> erhalten.

Eb schmilzt bei 96°·

Analyse: Dosierung der Base: M berechnet 294

M gefunden 293,6.

Das wie weiter oben angegeben hergestellte Dichlorhydrat schmilzt bei 220-222°. Seine Löslichkeit in V/asser liegt ober halb 10 #, der pH-Wert der gesättigten Lösung ist 3,1·

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8 MÖNCHEN 2 AMAIIENSTRASSE 15 T.l«phon2>4541

Analyse: Cl Mineral:

berechnet 19,34 gefunden 19,20

Die Produkte 85-32 R & C sowie 86-13 R & C wurden in Form ihrer Dichlorhydrate einer Keine von pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die interessante Eigenschaften, im wesentlichen auf dem Gebiet des zentralen Nervensystems, dartaten·

I - Akute Toxizität,

Die Versuche wurden durchgeführt bei Schweizer Mäusen beiderlei Geschlechts aus der gleichen Zucht von einem Gewicht zwischen

18 und 22i g.

Die Mortalität wurde am finde von 48 Stunden aufgezeichnet; die letalen Dosen (50 °/o) wurden nach der Methode von Miller und Tainter (Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1944,57. 261) berechnet.

Die folgende Tabelle I zeigt die erhaltenen Resultate:

TABELLE I

Produkt	oral	intraperitoneal
85-32 RAC 86-13 RAC	850 + 30 mg/kg 1400 mg/kg	440 mg/kg 600 mg/kg y

II - Subchronische Toxizität.

Der Versuch wurde durchgeführt mit männlichen und weiblichen Ratten vom Stamm Charles River CD mit Anfangsgewichten von ·

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTItASSE 15 Telephon 284541

131 biß 160 g. Die Tiere erhielten oral 60 bzw. 120 mg/kg 85-32 R Λ C pro Tag während 5 Tagen pro .,oohe und während einer Gesamtdauer von 4 Wochen.

Vergleichetiere ohne eine Behandlung mit irgend einem Produkt wurden beobachtet.

Im Vergleich zu den Vergleichstieren beobachtete man bei den behandelten Ratten keinen signifikanten Unterschied bezüglich des Verhaltens, des Wachsens, des Überlebens bzw. bezüglich hämatologischer Untersuchungen, biochemischer Werte (Glykämie, Blutharn, Gesamtcholesterolämie), bezüglich der Gewichtsverhältnisee der Eingeweide, bezüglich histologischer Untersuchungen (Verdauungstrakt, Leber, Niere, Milz, Nebenniere, Schilddrüse, Hoden und Ovarium).

III - Wirkungen auf das Zentralnervensystem* 1« - Motorische Aktivität der Maus,

Verwendet wurde die Technik von Boissier (Prod. Pharm. 1956, Γ1, 237) unter Verwendung eines Aktographen vom Typ ZH der Firma Elektromechanik Elmshom P,Laue* Die Versuche wurden ausgeführt mit weiblichen Mäusen vom Schweißer Stamm von 18 bis 22 g, in Gruppen von 5 eingeteilt, die Stunden vor dem Versuch nüchtern gelassen wurden, 15 Minuten . nach der intraperitonealen Verabreichung des zu prüfenden Produktes wurden die Tiere in einen Aktographen gebracht und während 10 Minuten beobachtet,

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OR. PHIL., OR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 Talaphon 214541

Die Resultate sind im Prozentsatz der Änderung gegenüber den Werten aufgezeichnet, die bei einem Vergleiohestamm, der kein Produkt erhalten hatte, und unter denselben experimentalen Bedingungen gesetzt wurde, erzielt wurden.

Die Tabelle II zeigt die Ergebnisse« TABELLE II

Produkt	Intraperitoneal Dosis	Prozentsatz der
	mg/kg	Veränderung der
		motorisohtn
		Aktivität
85-32 R ft C	44 (1/10 DL 50)	-98*
-d°-	3 (etwa 1/100 DL 50)	- 33,3 Ji
86-13 R 4 C	60 (1/10 DL 50)	- 76 Ji
-d°-	30 (1/20 DL 50)	- 39 Jt

Die beiden Verbindungen, insbesondere die 85-32 B ft C, verhalten sich also sedativ«

2 - Erforschungsverhalten der Maus«

Nach der Methode von Boissier (Arch. Int. Pharmacodyn· 1964, 147. 372), durchgeführt mit Mäusen vom Schweizer Stamm von 16 bis 22 g Gewicht, unterteilt in Gruppen zu 10, wurde die ?ähigkeit der Maus, ihre Umgebung zu erforschen, 30 Minuten nach .der intraperitonealen Injektion des zu untersuchenden Produktes in Vergleich mit Vergleichsstämmen beobachtet.

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ORIGINAL INSPECTED DR. PHIU, DK. RER. POL. KUItT KÖHLER PATENTANWALT

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 Telephon 284541

Die Tabelle III zeigt die Resultate, ausgedrückt im Prozentsatz der Verminderung des Erforschungsstrebens·

TABELLE III '

Produkt	Intraperitoneal Dosis mg/kg	Prozentsatz der Ver minderung des Erfor schungstriebes
85-32 R θ: C -d°- 86-13 E4C	1 5 60	25,1 % 76,7 * 49.6-96

Das Produkt 85-32 R 8t C weist eine starke Aktivität bei schwachen Dosen auf, was auf eine neuroleptische Wirkung hindeutet,
während das Produkt 86-13 R & C sich nur bei einer sehr viel
höheren Dosis aktiv verhält.

3 - Ptosis-Wirksamkeit*

Gemäss Rubin und Mitarbeitern (J, Pharmacol, exp. Therap.
19571 120, 125) spritzt man intraperitoneal Gruppen von 10 Mäusen gleiche Dosen von l/lO des DL 50 Wertes des zu untersuchenden Produktes ein.

Die Vergleichstiere erhalten destilliertes Wasser. Der Grad der Senkung wird bei jedem Auge festgestellt und zwar bei allen
Tieren jede halbe Stunde während drei Stunden nach einem Maßstab, ausgehend von 0 (Auge völlig geöffnet) bis 4 (Auge völlig

geschlossen)·

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DR. FHIL., DR. RER. POL.

KURTKOHLER

PATENTANWALT

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8 MÖNCHEN 2 AMALfENSTtASSE IS Telephon 8 45 41

Das Produkt 86-13 R 6b C wirkt bei dieser Ptosis-Prlifung und selbst bei 1/5 des Wertes von DL 50 (120 mg/kg) nicht und zeigt kein Ptose-Phänomen im Laufe von 2 Stunden und 30 Minuten nach der Injektion. Das Produkt 85-32 RAC dagegen ergab positive Resultate, die in der Tabelle IV aufgezeigt sind, was auf seine neuroleptische Wirksamkeit hinweist.

	30 min.	TABELLE IV	1 h.30	2 h.	2 h.30	3 tu
Gruppen	0 31	1 h.	0 32	0 27	0 32	0 26
Vergleich 85-32 R & C 50 mg/kg IP	0 33

4 - Bestimmung der Katalyse hervorrufenden Wirksamkeit.

Diese Wirksamkeit wurde untersucht bei Wistar-Ratten beider Geschlechter von einem Gewicht zwischen 120 und 140 g, eingeteilt η Gruppen von 5 nach der Technik von Boisaier (Therapie Γ>63, 18, 1257).

Die untersuchten Produkte wurden verabreicht in Dosen von 1/5 und 1/10 des Wertes der DL 50 und zwar intraperitoneal; die Tiere wurden alle 30 Minuten während 5 Stunden beobachtet,

Beachtet wurden nur die beiden möglichen Reaktionen: positiv (das Tier ist kataleptisch) oder negativ.

Die Resultate zeigt die Tabelle V, ausgedruckt in Prozentzahl

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DR. PHIL, DR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 T*kphon 284541

der kataleptischen Tiere·

TABELLE V

Gruppen	30min»	Prozentsatz	lh#30	der	Katalepsie am	30 3h.	Ende	0	von	5h»
	40	lh#	20	2h.	2h,	0	3h.3O 4h.	0	4h.30	0
85-32 R ft C 88 mg/kg IP	80	60	0 .	0	0	0	0	0	0	0
85-32 R ft C 44 ng/kg IP	0	60	0	0	0	ö	0	0	0	0
86-13 R ft C 12OBgAg IP	0	0	0		0	0	0	0	0
86-13 R ft C 60 «g/kg IP	0	-	0	0	0

Die beiden Produkte fUhren also nicht zu Katalepsie; das Produkt 85-32 R ft C ist in geringer und verschwindender Weise kataleptisch.

5 - Antagonismus hinsichtlich äer stereotypischen Wirkungen infolge Amphetamin bei der Ratte«

Das Amphetamin verursacht bei der Ratte ein Syndrom von Überreizbarkeit des Zentralnervensystems, ausgezeichnet u.a. durch das Erscheinen einer stereotypen masticatorisch-buccolingualen Bewegung·

Angewendet wurde die Technik von Janssen (Arzneim. Forsch. .1961, 11, 932; 1965» 1£, 104), um festzustellen, ob die neuen Verbindungen - obwohl neuroleptisch - in der Lage sind, sich

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OK. PHIL, DR. REK. POL KURT KÖHLER PATENTANWALT

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRAItE U Telephon Χ 45 41

den charakteristischen Wirkungen von Amphetamin entgegenzustellen. Die Produkte wurden intraperitoneal männliohen Wistar-Ratten injeziert, eingeteilt in Gruppen von 5» eingebracht in Einzelkäfige. Die Vergleichstiere erhielten keine reisende Verbindung«

Die Skala der Eintellungen ist die von Halliwell (Brit· J. Pharmacol· 1964, 2^, 330) verwendete, die von O (eingeschlafen· Ratte) bis 6 (völlig sichtbares Syndrom) reicht. Die Zahlen beziehen sich auf jede Gruppe, die Meximalzahl ist also 30«

Die Tabelle VI zeigt die Resultate»

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ORKSiNAL INSPECTED DH.PHIL.DR. M*. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT

2H011U

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TABELLE VI

Gruppe

Werte am Ende von

30min» lh» lh_#30 2h_# 2_#3O 3h, 3h.30 4h. 4h.30 5h_#

Vergleichstiere ,mit Amphetamin 10mg/kg Sulfat ; 30 30 30 30 23 13 9

Vergleichs- 26 tiere
(2.Gruppe) mit
Amphetamin

- 28 28 29 30 30 27 23

85-32 RAC 5mg/kg 12 IP + Ampfcetamin

12 18 18 13

13

85-32

RAC ! 25mg/kg IP + Amphetamin

7 10 10 11 12 12

11

85-32
RAC
|0mg/kg IP + Amphetamin

5 7 8 8 10 10

10

86-13 ,ο RAC w- IP + Am phetamin	18	9 26	28	29	27	23
86-13 RÄC 17 - 60mg/kg IP + Ampkejtamin	24	26 29	29	30	28	24

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ORlGlNAl f>?9PECTED

DR. PHIL., DR. RER. POL.

KURT KÖHLER

PATENTANWALT

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTtASSE 15 I4S41

6 - Potenzierung der Barbiturnarkose«

Geprüft wurden bei Schweizer Mäusen von 18 bis 22 g in Gruppen von 10 unterteilt, die Veränderungen der Dauer der Barbiturnarkoae, folgend auf die Verabreichung des untersuchten Produktes, nach der Method-e von Boiaaier (Actual. Pharmacol. !959, 12, 1).

Die Produkte 85-32 und 86-13 RAC waren intraperitoneal 30 Minuten vor auf gleiche Weise verabreichtem 75 mg/kg Hexobarbitalnatrium injiziert worden.

Die Vergleichstiere erhielten eine Suspension von Methylcellulose anstelle der untersuchten Produkte.

Die Resultate sind ausgedrückt in Prozentsatz der Veränderung der Latenzzeit des mittleren Schlafes in Vergleich mit den Vergleichstieren. Die Tabelle VII zeigt die Werte.

TABELLE VII

Produkt Dosis I.P, ji der Veränderung # der VeränÄe-

mg/kg der Latenzzeit rung des Sohlaf·

85-32 RAC
85-32 RAC
86-13 RAC

88

44

120

- 3Q # -10%

- 9 H

•f 220 f + 144 * / + 141 %

7 - Bedingungsreaktionen des Ausweichens, Angewendet wurde eine abgeänderte Methode von Battig und Grandjean (J, Physiol. (Paris), 1957» jL2» ^¹I unter Benutaün|f

ORIGINAL INSPECTED

DR. PHIL, DR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT

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SMDNCHEN 2

AMALI ENSTRASSE 15

eines Käfige gemäss Warner (J. Gen. Psychol. 1932, 4JL, 57) und eines automatischen Hegistrierprogrammators in der -Apparatur von Ugo Beeile«

Nach feststellung der Stabilität des Verhaltens der männlichen Wister-Ratten von 200 bis 250 g wurden die Tiere jede Stunde während 5 Stunden nach der oralen Verabreichung des neuroleptischen Produktes untersucht.

Während jeder Serie von Messungen wurde die Zahl der Reaktionen auf den Sonorstinmlua und die Latenzzeit angezeigt durch den Totalisator-Zähler aufgezeigt.

Di· Bvsultate sind in der Tabelle VIII zusammengefasst· TABELLE VIII

Gruppen	Zeiten	Mittlere Latenz	Konditio. !Mittlerer Pro-	Reak-	zentsatz der
		in 1/12 Sek.	nierte		conditionellen
			tionen		Reaktionen
					83,3 %
	I- O-	690	25		86,6 i>
tiere	1 h	660	26		96,6 #
	2 h	550	29		93,3 t>
	4 h	590	28		100 %
	5 h	522	3o		76,6 *
	O	724	23		53,3 f>
85-32 R ft C	1 h	1463	16		46,6 %
10 mg/kg	2 h	1761	14		91,6 %
oral	4 h	711	27,5		96,6 Ji
	5 h	777	29

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DR. PHIL., DR. lit. POl. KURT KOHLER PATENTANWALT

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• MDNCHEN 2 AMAUENSTRASSE IS Tihplm »4S41

θ - Änalgetieche "Wirksamkeit.

Diese Wirksamkeit wurde nach drei verschiedenen Arten untersucht:

a) durch den antagonistischen Effekt hinsichtlich des Syndrome, das bei Mäusen durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-l,4-benzochinon gemäas Siegmund (Proc. Soc. Exp« Biol. Med» 1957, <?5_, 729) modifiziert durch Brittain u. Mitarb· (Nature, Lond., 1963, ,20, 895) verursacht wurd©|

b) durch thermische Stimulierung des Mausschwan&es nach d'Amour u. Smith (J. Pharmacol. 1941, ]_2_t 74) |

c) nach der kalorischen Stimulierungsmethode durch Eontakt auf heiseer Platte, bei Mäuse$ angewendet gemäse dem Protokoll von Woolfe u. Mac Donald (J. Pharmacol. 1944, 80, 300) modifiziert durch Boissier (Anesth. et AnaIg. 1956, JLj$_t

• 569)·

Die Resultate zeigen die Tabellen IX bis ZI - in Vergleich

mit Aminopyrin»

TABELLE IX (Phenylohinon )

Gruppen	Dosis oral mg/kg	56 des Schutzes gegen das durch Phenylchinon be wirkten Syndrome.
85-32 RAC 85-32 RAC 86-13 RAC 86-13 RAC Aminopyrin	2,5 5 25 50 50	24,3 51,5 42 76 49

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ORIGINAL INSPECTED OR. PHIL., Ot. REl. POL. KURT KÖHLER PATtNTANWALT

8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE IS

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TABELLE Z
(Mäuseschwanz)

Gruppen	Dosis oral mg/kg	56 der Erhöhung der Re- ak't ions zeit gegenüber dem Stimulus am Ende von
86-13 RAC 86-13 RAC 86-13 R ft C Aminopyrin	75 150 300 150	30 Hinuten 1 Stunde
123 * 102 % 164 # 140 $ ■ 184 * 219 Ji 82 £ 98 3I

TABELLE II
(Heizplatte)

Gruppen	Dosis oral mg/kg	Reaktionszeit in Sekunden
VtrfletenAtitrt 86-13 RAC 86-13 RAC Aminopyrin	75 150 150	7,9 14,3 21,2 13,5

Während 85-32 RAC lediglich die normale analgetische Wirksamkeit von neuroleptischen Produkten aufweist, zeigt sich, dass 86-13 RAC ungefähr zweimal aktiver als das Pyramidon ist·

IV - Antientzündungs-Wirksamkeit.

Benutzt wurde die Methode des auf der Rattenpfote durch Kaolin experimentell erzeugten Odems gemäss Chevillard u·

Giono (Revue du Rhumatisme, 1952, 19, 1051)·

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Dl. fHIL. D*. REI. POL KURTKOHLER PATENTANWALT

2001 H A

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTIAUE » Titopiw »mn

Den Tieren wurde oral die zu untersuchenden Produkte zweimal am Vorabend der Untersuchung und 1 Stunde vor der subkutanen Injektion von Kaolin in die Plantärseite der Pfote verabreicht. Die 3 bis 7 Stunden nach der Verabreichung des Kaolins gemessenen Resultate sind ausgedruckt in Prozentsatz der Vermehrung des Volumens der Pfote.
Die Tabelle XII zeigt die Werte.

TABELLE XII

	Prozentsatz der	Volumenvermehrung der	5 h.	7 h#
Gruppen	»fote am Ende von	84,3 *	82,1 *
	3 h#	62,5 +	67,7 Ji
Vergleichs tiere	72,2 *	63,3 +	67,7 Ji
86-13 RAC 100 mg/kg	62,2 t
Phenylbutazon 100 mg/kg	57,8 t

Die Wirkung von 86-13 R Λ C ist also vergleichbar der des

Vergleichsproduktes, nämlich Phenylbutazon. |

Die oben aufgeführten Resultate zeigen, dass - pharmakologisch wirksam und wenig toxisch - die untersuchten Produkte in der Tier- und Menschen-Therapie verwendet werden können. Nach den Versuchen ist 83-32 R ft C ein Neuroleptikum, das sowohl eine analgetische Wirksamkeit besitzt, was es insbesondere bei einer Asthenie psychischen Ursprungs verwendbar macht, sowie bei-

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01. PHIl., Ot. tilt. KH.

KUKT KÖHLER M^riNTANWALT

β MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15

2001U4

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neurotisch reaktioneilen Störungen, bei psychischen Störungen infolge von Oberanstrengung, bei neurovegetativen Gleichgewichtsstörungen, bei spychosomatischen Störungen, bei Unruhe, Angst und psychomotorischem Überreizungezustand. Im Falle von ' 86-13 R ft C ist die neuroleptische Komponente sehr gering; das Produkt Belohnet sich aus durch eine sehr starke analgetische Wirkung und eine Antientstindungswirkung, sodass es infolgedessen bei sohmershaften Entzündungen, wie Kopfschmerzen, Zahnschmerzen und Menstruationsschmerzen, cancerösen Schmerzen,'allgemein bei rheumatischen Syndromen und insbesondere bei chronischer Polyarthritis mit Erfolg angewendet werden kann«

Die Verabreichung kann oral, rektal, oder parenteral erfolgen, in täglichen Dosen von 1 bis 100 mg/Tag·

Die folgenden Beispiele zeigen pharmazeutische Präparationen«

BEISPIEL It Trinkbare Lösung*

Es handelt sich um eine wässrige Lösung von 1 56 Dichlorhydrat des 85-32 RAC. Diese Lösung kann in Form von Tropfen oder als aromatisierter Syrup verabreicht werden.

BEISPIEL 2: Tabletten.

Dichlorhydrate des 86-13 H * C Reisstärke

Talkum

Magneeiumstearat

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0,025 g 0,07 g

0,10 g 0,003 g

DR. PHIl. DR. IEI. rOL. KURTKOHLER PATENTANWALT

20011U

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8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 T«l«pho« 314541

Diese Tabletten können umhüllt oder in Drageeform verabreicht werden. Der Gehalt an aktivem Prinzip kann eich im Bereich von 0,001 bis 0,50 g bewegen. Es können selbstverständlich andere bekannte Bindemittel usw. angewendet werden«

BEISPIEL 3: Suppositorien»

Dichlorhydrat von 85-32 RAC 0,010 g Imhausen-Verdicker q.s.p. 1 Suppositorium

Auch hier können die üblichen Verdickungsmittel, wie zum Beispiel Kakaobutter, und Zusatzmittel verwendet, werdenf die Dosis des aktiven Produktes kann pro Suppositorium variieren »wischen 0,002 bis 0,10 g. '

BEISPIEL 4: Injizierbare Lösung.

Es handelt sich um Lösungen, die 0,001 bis 0,05 g des Dichlorhydrats von 86-13 RAC pro ml in zweimal destilliertem tamponierten V/aaser enthalten; sie können in Ampullen von 1 bis 5 ml verabreicht werden.

Diese Verabreichungsformen eignen sich sowohl für Veterinärzwecke als auch für Humanzwecke«

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Claims (8)

1. Patentansprüche

   in der η eine kleine ganze Zahl darstellt.
2. 2. Ketone gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch 2'als
   η in der Formel,
3. 3. Ketone gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch 3 als η in der Formel,
4. 4» Salze der Ketone der Ansprüche 1 bis 3 mit pharmazeutisch verträglichen Säuren wie zum Beispiel Chlorwasserstoff säure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure usw.
5. 5, Herstellung der Produkte gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin mit einem (Halogenalkoyl)-(4-fluorphenyl)-Keton umgesetzt wird.
6. 6. Verfahren zur Herstellung, von Diohlorhydraten gemäss An-

   009830/1968

   ORIGINAL INSPECTED

   OR. PHIl, Dl. REI. POL.

   KURT KÖHLER

   PATENTANWALT

   20011U

   - 22 -

   • MÖNCHEN 2 AMAUENfTRASSt IS Tilgte« »4541

   epruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die basischen Ketone mit Chlorwasserstoffsäure im ätherisch-äthanolischen Milieu umsetzt.
7. 7. Verwendung der Produkte gemäss Ansprüchen 1 bis 4 neuroleptische und/oder analgetische Medikamente·
8. 8. Medikamente, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem der Stoffe gemäss Ansprüchen 1 bis 4 oder mehreren, zusammen mit einem Verdickungs- oder Verdünnungsmittel usw. zur Herstellung einer trinkbaren Lösung, einer injizierbaren Lösung oder Tabletten oder Suppositorien»

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