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DE2006895A1 - Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2006895A1
DE2006895A1 DE19702006895 DE2006895A DE2006895A1 DE 2006895 A1 DE2006895 A1 DE 2006895A1 DE 19702006895 DE19702006895 DE 19702006895 DE 2006895 A DE2006895 A DE 2006895A DE 2006895 A1 DE2006895 A1 DE 2006895A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
isopropanol
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702006895
Other languages
English (en)
Inventor
J Bream
C Picard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wander AG
Original Assignee
Wander AG
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Filing date
Publication date
Priority claimed from CH257569A external-priority patent/CH511815A/de
Application filed by Wander AG filed Critical Wander AG
Publication of DE2006895A1 publication Critical patent/DE2006895A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D247/00—Heterocyclic compounds containing rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, according to more than one of groups C07D229/00 - C07D245/00
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description

Bern : / -Case 500-52^9
Patenlvnwälte
AX W. :S--:haik.. Dipi. -hg. P. Wirth"
. ■--■ DipL-'lrtg GO^.vr -berg
Dr. V Sc'kl-Ü'. -varz.k . -:
Dr. P. V/C.i,i:'!ci.. u. L. GuJeI
6 l\rank-fwfl,'M., Gr, E&die.-ibeiin.ur Sfr. 39
Neue Pheriacetylguanldlne und Verfahren zu ihrer Herstellung ■
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ij worin R, Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R2 Chlor oder Methyl bedeuten und R,j Rj,, R^ und Rg gleich oder verschieden sind und entweder für-Wasserstoff oder jeweils eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Älkyl- oder Hydroxyalkyl- oder Älkoxyallcylgruppe stehen, wobei zumindest einer der Reste R-., Ri1, Rn und R^ eine andere
345 ο
Bedeutung als Wasserstoff besitzt oder Ru und R^. zusammen eine-Dimethylen- oder Trimethylenkette bilden, wobei R_ und R/r jeweils für Wasserstoff stehen, sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen-der Formel I.
Erfindungsgemäss kann kann man entweder
a) zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man entweder
i) Verbindungen der Formel II, worin R, und-Rp obige Bedeutung besitzen bzw. reaktionsfähige funktionelle Säurederivate von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin R-, ,"R2 , R1- und R^- obige Bedeutung besitzen, wobei jedoch zumindest einer der Reste R-, - R^- eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, umsetzt oder 4
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α., ;,..,. Λ,-.-^^ο BAD ORIGINAL
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ii) Verbindungen der Formel IV, worin R, , Rp, R- und R1. obige Bedeutung besitzen und R für eine reaktive, mit einem Wasserstoff von Ammoniak oder Aminen abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel / 5
HN.
R6
umsetzt, wobei jedoch zumindest einer der Reste R-. - Rc der an der Reaktion teilnehmenden Verbindungen eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt oder
b) zu Verbindungen der Formel Ia, worin R, und Rp obige Bedeutung besitzen und η für 1 bzw. 2 steht, gelangen, indem man entweder
iii) Verbindungen der Formel V, worin R, und R_ obige Bedeutung besitzen und Y für eine -Clip- bzw. eine -CH=CH-Gruppe steht, reduziert oder
iiii) Verbindungen der Formel IV mit Diarninen der Formel H3N-(CH2^
besitzt, umsetzt.
Formel H2N-(CH0)^-CHp-NHp, worin η obige Bedeutung
Aus den freien Basen lassen sieh in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Eine beispielsv/eise Ausführungsform des im Abschnitt a)
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unter i) beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass man Säuren der Formel II bzw. reaktionsfähige, funktionelle Säurederivate davon, wie Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, oder niedrige Alkylester, mit Verbindungen der Formel. III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Isopropanol, Toluol etc. oder auch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur (20-25°C) und Siedetemperatur, vorzugsweise jedoch zwischen Zimmertemperatur und 80°C so lange reagieren lasst., bis aus einem geeigneten Test, z.B. Dünnschiehtchromatographie, ersehen werden kann, dass im wesentlichen alles Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Falls man als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel II deren Halogenide verwendet und zu den freien Basen der Formel I gelangen will, soll die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triethylamin, oder unter Verwendung eines zumindest 100$6igen Ueberschusses von Verbindungen der Formel III durchgeführt werden.
Bei der im Abschnitt a) unter ii) angegebenen Verfahrensweise kann in. Verbindungen der Formel IV als reaktive Gruppe R insbesondere eine niedrige Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, beispielsweise die Methoxy- oder Methylthiogruppe, oder eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, z.B. die p-Nitrobenzylthiogruppe, verwendet werden.
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Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Ammoniak: oder dem Amin kann hierbei beispielsweise wie folgt durchgeführt werden.
Man löst Verbindungen der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel , beispielsweise Isopropanol, und fügt der erhaltenen Lösung eine wässerige konzentrierte Ammoniaklösung oder das Amin zu. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend bis zur Vervollständigung der Reaktion während 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur
^ zwischen Zimmertemperatur und . Siedetemperatur gehalten, ■ wobei vorteilhafterweise gerührt wird. .
Die im Abschnitt b) unter iii) angegebene Reduktion von Verbindungen der Formel V kann beispielsweise durch Einwirken von Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Edelmetallkatalysators, insbesondere Adams-Katalysator, erfolgen. Hierbei werden die Ausgangsverbindungen der Formel V in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aethanol, gelöst und bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen mit Wasserstoff unter Normaldruck bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert.
Die im Abschnitt b) unter iiii) angegebene Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit den Diaminen wird analog dem im Abschnitt a) unter ii) beschriebenen Verfahren durch-, geführt. Die im Abschnitt a) unter ii) angegebenen reaktiven Gruppen R können ebenfalls mit einem Wasserstoff der Diamine abgespalten werden.
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Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Umkristallisation, gereinigt.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren Halogenwasser stoff säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc. und als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure-, Aepfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure etc. als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sowie deren reaktionsfähige Derivate sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Zu den als Äusgangsmaterialien erwähnten Verbindungen der Formel IV, worin R für eine niedrige Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Äralkylthiogruppe steht, karfn man gelangen, indem man Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formeln VI, VII oder VIII,
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worin Alk jeweils eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und Aralk eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, z.B. die p-Nitrobenzylgruppe darstellt, und die Reste FU und R2, die genannte Bedeutung haben, umsetzt.
Diejenigen Verbindungen der Formel IV, worin der Rest R eine andere Bedeutung besitzt als die einer niedrigen Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bzw. einer gegebenenfalls substituierten Aralkylthiogruppe, können in analoger V/eise hergestellt werden.
Zu den Ausgangsverbindungen der Formel V, worin Y für eine -CHp-Gruppe steht, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähigen Derivate mit 2-Aminoimidazol umsetzt, zu Verbindungen der Formel V, worin Y für eine -CH=CH-Gruppe steht, indem man Verbindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige Derivate mit 2-Aminopyrimidin umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie verwendet werden.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen
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Produkte äussert sich im Tierversuch bei oraler, oder intravenöser Applikation in einer Senkung des Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten (vgl. F. Gross, P. Lous t al ο t und F. Sulser,; Archiv für exper. Pathalogie und Pharmakologie 22g, 581-388 (1956)).
Als besonders wirksam haben sich das erfindungsgemässe 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino3-imidazölidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-hexahydropyrimidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-methyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-äthyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-propyl-guanidin, 2-ί2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-isopropyl-guanidinj 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,1-dimethyl-guanidin/ 2- [ 2- (2,6-Dichlorphenyl) -acetyl ] -1,3-rdimethyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)»acetyl]-l-(3-hfdroxypropyl)-guanidin sowie deren SäureaöditiorissalEe erwiesen.
Um einen günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer täglichen Menge von 5 bis 20 mg zu verabreichen. Eine günstige Einzeldosis soll 5 bis 10 mg an Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. .
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten oder Dragees, oder zur parenteralen Verabreichung,, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden. ^
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Eine vorzugsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus IO mg 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-(5-hydroxypropyl)-guanidin-hydrochlorid, 108 mg Milchzucker, 2 mg Paraffinöl, 1 mg Gelatine, 15 mg Maisstärke und 6 mg Talk. Diese Tablette soll mit einer Bruchkerbe versehen sein.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturangaben nicht korrigiert.
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R,
. Tt
•R.
H ,Ν—(CH2 )}
•Ν CH
H ^
Ia
CH-C^
R,
II
HN=C
/ ^R4
l5
III
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R,
IV
R-,
— Y
CH2-CO-NH —
HN=C 4
S-AIk
VI
N.
HN=C
0-Alk
VII
HN=C n4 \
S-Aralk
VIII
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Beispiel 1: 2-f 2- (2,6-Dlchlorphenyl)-acetyllmlnol-Imldazolidin
Aus 3,45 g Natrium und 200 ml Isopropanol hergestelltes Natriumlsopropanölat in 200 ml Isopropanol wird zu einer Lösung von 31 »95 g 2^Amino-2-imiäazolin-hydrojodid in 300 ml Isopropanol gegeben, worauf man unter Rühren 32,85 S 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester zugibt. Das Reaktionsgemisch wird während 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit 100 ml Isopropanol behandelt und die Lösung jedesmal im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit Aether gewaschen und mit Natriumhydroxid versetzt. Die ausgefallene Base wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxld getrocknet. Man erhält 2-i2~(2i6-Dichlorphenyl)-acetyliminoj-imidazölldin in Form eines Geissen Pulvers vom Smp. 235-2360C. Das Hydrochlorid dieser Base ^eigt den Smp. 265-2670CV . ·
Beispiel 2; 2-[ 2«·(2,6-Dichlorphenyl) -acetylimino] -• hexahydropyrimldln
Eine Lösung von 21,9 g 2,6-Dichlorphenyl-essigsäuremethy!ester in 100 ml Isopropanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 11,9 g 2-Amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 200 ml Isopropanol gegeben. Nach Stehenlassen über T acht wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rück-
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stand mehrmals in Isopropanol aufgenommen und die Lösung jeweils im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Aether gewaschen, aus Methanol/Aether enthaltend 0,15 Mol Salzsäure kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-hexahydropyrimidin-hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Smp. 285-2870C.
Beispiel 3; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-methylguanidin
32,9 S 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester werden zu einer Lösung von Methylguanidin in Isopropanol (hergestellt durch Umsetzen von 0,075 Mol des Methyl-Guanidin-Sulfates mit 0,15 Mol Natriumisopropanolat in 250 ml Isopropanol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wird während 4 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand viermal in I50 ml Isopropanol aufgenommen und die Lösung jedesmal im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Aethanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die erhaltene Lösung wird von wenig Unlöslichem filtriert, das Piltrat mit etwas Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert, aus Aethanol kristallisiert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl) -acetyl]-l-methylguanidin-hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Smp.
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ORIGINAL INSPECTED
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Beispiel 4: 2-T2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl1-l,!-dimethylguanidin
13*6 g fein gepulvertes 1,1-Dimethylguanidin-sulfat werden zu einer Lösung von Natriumisopropanolat in Isopropanol (hergestellt durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 2Ö0 ml Isopropanol) gegeben,, worauf man mit 21,9 g 2,6-Dichlorphenylessigsäure-methylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann zur Abtrennung des ausgeschiedenen Natriumsulfates filtriert. Das Filtrat wird auf dem Dampfbad erwärmt und dann während 65 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Isopropanol gelöst und die Lösung tropfweise mit Schwefelsäure angesäuert. Nach Abfiltrieren eines geringen Niederschlages wird das Filtrat auf O0C abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und zweimal aus Aethanol/Aether kristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,1-dimethyl-guanidinsulfat in Form von weissen Plättchen vom Smp. 201-204°C (Zers.).
Beispiel 5: 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl] -1,1-,3f3-tetramethylguanidin
Eine Lösung von 11,15 g 2i6-Dichlorphenyl-essigsäurechlorid in 50 ml Toluol wird unter Rühren zu einer Lösung von 11,5 g 1,1,3,3-Tetramethylguanidin in 50 ml Toluol gegeben, worauf man das Reaktionsgemisch während 1 1/2 Stunden auf 5O-6O°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das
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Reaktionsgemisch zur Abtrennung von entstandenem 1,1,3*3-Tetramethylguanidin-Hydrochlorid filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 4,9 g Schv/e fei säure in 75 ml Isopropanol angesäuert. Die erhaltene Suspension wird über Nacht stehengelassen und filtriert. Der PiIterrückstand wird mit Aether gewaschen und ausAethanol/Isopropanol kristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l,l,3*3-tetramethyl-guanidin-sulfat in Form von grossen prismatischen Nadeln vom Smp. 173-1750C.
Beispiel 6; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-äthylguanidin
Eine Lösung von 0,11 Mol Natriumisopropanolatin 300 ml Isopropanol wird in eine viarme Lösung von 16,5 g Aethylguanidin-nitrat in 100 ml Isopropanol gegossen und das Rekationsgemisch während 30 Minuten stehengelassen. Das ausgefallene Natriumnitrat wird abfiltriert und das Filtrat mit 21,9 S 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester versetzt und während 7 Tagen stehengelassen. In dieser Zeit wird das entstandene Methanol periodisch mit etwas Isopropanol abdestilliert, wobei jeweils wieder Isopropanol zugegeben wird. Der nach fast vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene dicke Sirup, welcher einige Nadeln enthält, wird in trockenem Aether suspendiert, und die Suspension mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der ausgefallene Festkörper wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und mit heissem Aethanol behandelt. Das erhaltene weisse Pulver wird aus wässerigem Isopropanol
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- 15 - . ■ 500-52*9
kristallisiert, wobei man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl}-1-äthyl-guanidin-hydrochlorid in Form von verfilzten Nadeln vom Smp. 228-231°C erhält.
Beispiel 7; 2-f 2-(2-Chlorphenyl)-acetylimino]-Imidazolidin
Eine Suspension von 13»^ g 2-Ämino-2-imidazolin-sulfat in 100 ml absolutem Aethanol enthaltend 0,1 Mol Natriumalkohol at wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 18,5 g 2-Chlorphenyl-essigsäure-methylester in 50 ml absolutem Aethanol versetzt. Das Reaktionsgetnisch wird während 18 Stunden gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gummiartige Rückstand liefert beim Zerreiben mit Aether einen.schwach gelblichen Feststoff, welcher in heissera Isopropanol suspendiert wird. Die Suspension wird mit 25$iger äthanolischer Salzsäure angesäuert, mit Kohle behandelt, filtriert und mit Äether verdünnt. Die erhaltenen weissen Nadeln werden abgetrennt und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert, wobei man 2-[2-(2-Chlorphenyl)-
acetyliminol-ifflidasolidin-hydrochlorid vorn Smp. 238-24o°C (Zers.) erhält«
Beispiel 8: 2.-:[2-(g-.6^Dl-chlorphenyl)-acetyl|;-l-,is.opropyl-■■".-■-guanidin ·
Eine Lösung von 18,2. g Isopropylguanidin-nitrat in 75 ml Isopr.opan.ol'-wird zu einer v/armen Lösung von 0,11 Mol Natriumisppropanolat in 200 ml Isopropanol gegeben. Nach j50-minu.tiGeni Stehenlassen wird das gebildete Natriumnitrat abfiltriert und das Filtrat mit 21,9 g 2,6-Dichlorphenylessigsäure-methylester versetzt und während 6 Tagen bei
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Zimmertemperatur stehengelassen. In dieser Zeit wird das gebildete Methanol periodisch mit etwas Isopropanol abdestilliert, wobei jeweils wieder Isopropanol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf fast' zur Trockne eingedampft, mit Aether verdünnt und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene weisse Feststoff wird abfiltriert und aus Aethanol/Aether kristallisiert, wobei man 2-[2-(2,6-Diehlorphenyl)-acetyl]-l-isopropyl-guanidinhydrochlorid in Form von weissen Prismen vom Smp. 236-2380C erhält;
Beispiel 9: 2-f2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl ] -1-propylguanidin
Eine Lösung von 18,2 g Propylguanidin-nitrat in 75 ml Isopropanol wird zu einer warmen Lösung von 0,11 Mol Natriumisopropanolat in 200 ml Isopropanol gegeben. Das gebildete Natriumnitrat wird abfiltriert und das Filtrat mit 21,9 g 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester versetzt und während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen. In dieser Zeit wird das gebildete Methanol periodisch mit etwas Isopropanol abdestilliert, wobei jeweils wieder Isopropanol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aether verrieben und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird abgetrennt und dreimal aus Aether/Isopropanol kristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-propyl-guanidinhydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Smp. 224-225°C.
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Beispiel 10: 2 - [ 2 - (2,6 -Dime t ihyliph eny 1) -acetyl imino 1 -imidazolidrn
&Λ5 g trockenes t .gepulvertes 2-toino-2-imidazolin-sulfat werden zu einer Lösung von ÜjO6j5 Mol Natriumäthylat in 150 ml absolutem Aethanol gegeben und das Reaktionsgemisch wird während J5 Stunden, bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird filtriert und das FiItrat mit 11,2 g 2,6-Dimethylphenylessigsäure-methylester versetzt und während 96 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. In dieser Zeit wird das entstandene Methanol periodisch mit Aethanol abdestilliert und durch Isopropanol ersetzt. Die auskristallisierte Base wird abfiltriert, das FiItrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. ■ Die salzsaure Lösung wird mit Aether extrahiert und die wässerigen Phasen werden mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, wobei weitere basische Anteile ausfallen. Die vereinigten Basen werden zweimal in verdünnter Salzsäure aufgenommen und jeweils mit Natronlauge wieder ausgefällt. Man erhält 2-[2-(2,6-Dimethylphenyl)-acetylimino]-imidazolidin in Form eines weissen Pulvers vom Smp. 205-206°C. '
Beispiel 11: 2-f 2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,3-dimethyl-guanidin
Eine Suspension von 24,7 g von N,N!,S-Trlmethylisothiouroniumiodid in 100 ml.Isopropanol wird mit 20 ml einer 20£igen wässerigen Ammoniaklösung behandelt und auf dem Dampfband er-
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wärmt, bis die Methylmercaptan-Entwicklung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und durch azeotropische Destillation mit Isopropanol getrocknet. 21,9 g "2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester und eine Lösung von 0,1 Mol Natriumäthylat in 200 ml Aethanol werden zur 1,3 -Dimethyl-Guanidin-hydrojodid-Lösung gegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 14 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. In dieser Zeit wird dfiö gebildete Methanol periodisch mit etwas Aethanol abdestilliert und jeweils durch Tsopropanol ersetzt. Uach Einengen zur Trockne wird der Rückstand mit Aether verdünnt und mit aethanoliseher Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in V/asser gelöst und mit verdünnter Matronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallenen Basen werden abgetrennt, in Wasser suspendiert und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure und unter Erwärmen in Lösung gebracht. Die heisse Lösung wird mit Kohle behandelt und abfiltriert. Beim Kühlen des Filtrates erhält man mattgelbe Nadeln, welche aus V/asser umkristallisiert werden. Man erhält 2-[2-(2,6-Diehlorphenyl)-acetyl]-l,j5-dimethyl-guanidin-hydrochlorid vom Smp.
Beispiel 12: 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl1-1,1,3-trimethyl-guanidin
Eine Lösung von 14,1 g von 2,6-Dichlorphenyl-essigsäurechlorid in 30 ml Toluol wird zu einer Lösung von 0,126 Mol 1,1,3 -Trimethylguanidin in 200 ml Toluol (hergestellt durch
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Umsetzen von 17,3 g 1,1,2 -Trimethylguanidin-hydrochlorid mit 0,126 Mol Natriumäthylat in. 250 ml absolutem Aethanol) gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt, während 24 Stunden stehengelassen und der gebildete Niederschlag abfiltriert und durch Behandeln mit· Wasser- von überschüssigem 1*1*5 -Trimethylguanidin-hydrochlorid befreit. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und die Lösung zur Abtrennung von unlöslichem Material filtriert. Das Eiltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben. Der erhaltene weisse Feststoff wird zweimal aus wenig.Wasser kristallisiert, wobei man 2r[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,1,3-trimethyl-guanidin-hydrochlorid in Forin eines feinen weissen Pulvers vom Smp. 214-2l6°C erhält.
Beispiel 13; 2- [2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl] -•l-O-hy pr'opyl·) -guanidin
Eine Suspension von 18,0 {Γ 3-Hydroxypropyl-guanidin-.." nitrat in IQO ml absolutem Aethanol wird mit einer Lösung von 0,1 Mol Natriumäthylat in I50 ml absolutem Aethanol· versetzt und während" 16 Stunden bei 20°C gerührt. Das Aethanol wird durch Abdampfen entfernt und durch Isopropanol ersetzt. Das ausgefallene Natriumnitrat wird durch Filtrieren abgetrennt. Zum FiItrat werden 21,9 g 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester gegeben und das Reaktionsgemisch wird während 14 Tagen bei· Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 20 ml 25iiiger äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Abtrennung von etwas ausgefälltem Natriumchlorid wird das Filtrat zur Entfernung des Isopropanols eingedampft und der erhaltene gummiartige Rückstand aus Isöpropanol/Aether kristallisiert und aus absolutem Aethanol/Aether unter
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.'-'■=;/;,■,■■■? ^m' ■ - ' BAD OBiölNAL
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Kohlebehandlung umkristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-(2-hydroxypropyl)-guanidinhydrochlorid in Form von weissen Plättchen vom Smp. 164-166°C.
Beispiel 14; 2- Γ 2- ■( 2-Chlorphenyl) -acetylimino ] -hexahydropyrimidin
18,5 g 2-Chlorphcnyl-essigsäure-methylester werden zu einer-Lösung von 0,1 Mol 2-Amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 200 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und hernach eingedampft. Der Rückstand wird in Aether suspendiert und mit äthanolischer Salzsäure auf pH j5 angesäuert. Der weisse Niederschlag wird abgetrennt und zweimal aus Wasser kristallisiert. Man erhält 2-[2-(2-Chlorphenyl)-acetylimino]-hexahydropyrimidinhydrochlorid in Form von weissen Plättchen vom Smp.
Beispiel 15: 2-f 2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-(3-methoxypropyl)-guanidin
Eine Suspension von 18,0 g 3 -Methoxypropyl-guanidinsulfat in 100 ml absolutem Aethanol wird mit einer Lösung
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von 0,1 Mol Natriumätihylat in'150 ml absolutem Äethanol versetzt und während l6 Stunden "bei 20°C gerührt. Hierauf ,gibt man, 21,9 g 2y6-DicMorphenyl~essigsäure-methylester zu und lässt das Reaktionsgemisch während 4 Tagen bei 200C stehen. Das Methanol wird, durch Eindampfen im Vakuum entfernt und durch trockenes Isopropanol ersetzt. Nach Zugabe von 2j75 ml Schwefelsäure in 30 ml Isopropanol bildet sich ein Feststoff, welcher durch Zxigabe von wenig Wasser gelöst wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft und der erhaltene gummiartige Rückstand wird mit Aether verrieben und liefert einen weissen Feststoff. Durch Verreiben mit ein wenig heissem Wasser und Kristallisation aus Wasser erhält man 2-[2-(2,6-Dichiorphenyl)-acetylJ-I-(3-methoxypropyl).-guanidin-sulfat in Form von weissen Plättchen vom Smp. l82-l85°C.
Beispiel 1.6; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-(2-methoxyäthyl)-guanidin
Eine Suspension von 16,6 g 2_Methoxyäthyl-guanidinsulfat in 100 ml absolutem Äethanol wird mit einer Lösung von 0,1 Mol Natriumäthylat in 150 ml absolutem Äethanol versetzt und während 16 Stunden bei 200C gerührt. .Das ausgefallene Natriumsulfat wird durch Zentrifugieren und Filtrieren entfernt. Dem Filtrat werden 21,9 g 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 4 Tagen bei 200C stehengelassen. Das Äethanolwird durch Eindampfen im Vakuum entfernt und durch trockenes Isopropanol ersetzt. Der
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Lösung fügt man 2,75 nil Schwefelsäure in J5O ml Isopropanol zu und verdünnt mit Aether. Der ausgefallene Festkörper wird abgetrennt und mit wenig heissem Wasser verrieben und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-(2-methoxyäthyl)-guanidin-sulfat in Form eines mikrokristallinen Produktes vom Smp. 179-l80°C.
Beispiel 17: 2-f2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-(2-h?/droxy- h äthyl)-guanidin
Eine Suspension von 15*2 g 2-IIydroxyäthyl-guanidin-sulfat in 100 ml absolutem Aethanol wird mit einer Lösung von 0,1 Mol Natriumäthylat in 150 ml absolutem Aethanol versetzt und während 16 Stunden bei 200C gerührt. Das ausgefallene Natriumsulfat wird durch Zentrifugieren und Filtrieren entfernt. Dem Filtrat werden 21,9 g 2,6-Dichiorphenylessigsäure-methylester zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 4 Tagen bei 200C stehengelassen. Das Aethanol wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt und durch trockenes Isopropanol ersetzt. Die Lösung wird mit 2,75 ^l Schwefelsäure in j50 ml Isopropanol versetzt und der gebildete Niederschlag durch Zugabe von wenig Wasser und durch Erwärmen auf dem Dampfbad gelöst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und der gebildete weisse Feststoff abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser und Verreiben der Kristalle mit Wasser erhält man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l~(2-hydroxyäthyl)-guanidin-sulfat in Form eines weissen mikrokristallinen Produktes vom Smp. 178-l80°C.
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Beispiel l8: 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyliminoi-hexa-. hydro-pyrimidin
3 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-acetamido)-pyrimidin in 400 ml absolutem Aethanol enthaltend 0,005 Mol trockenes Chlorwasserstoffgas vier den in Gegenwart von 0,5 g Adams-Katalysator bei Zimmertemperatur hydriert. Nach 15 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet und der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf ca. 20 ml eingeengt. Beim Abkühlen bildet sich ein weisser Feststoff, v/elcher abfiltriert, mit Aether gewaschen, bei 700G"-getrocknet und zweimal aus Methanol/Aether kristallisiert wird. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl) -aeetylimino ] -hexahydropyritnidih -hydro chlorid in Form von weissen Nadeln vom Smp. 283-2860C (Zersetzung), welches mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen ' Produkt identisch ist.
Beispiel I?:-" 2-\ 2^(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl 1-1-lsobutyl- ■ ,^- -' -■ guanidin' ■ . -: . ; ■. ■
Eine Lösung, von 64 ,"}\g ■S-Methylisothiouröniuniehlorid und .^ 4o,2 g Isobutylamin In 500 ;ml V/asser wird bis zur Beendigung der Methylmercap.tan-Entwicklung auf dem Dampfbad erwärmt-. Das Re akti ons gemisch wird ini Rotationsverdarnpfer zur Trockne eingeengt, der ,Rückstand..mit Isppropaiiol und Toluol getrocknet und in l8o.nil..Isopro.panol. aufgenommen,
45 ml dieser Lösung (äquivalent zu 0,125 Mol Isobutyl-gUanidinhydrochlorid) werden mit einer Lösung von 0,125 Mol Natrium-
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äthylat in 50 ml Aethanol behandelt, worauf das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert wird. Zum Filtrat werden 21,9 6 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester gegeben. Hierauf wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und durch Isopropanol ersetzt. Nach siebentägigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Aether versetzt. Die Aetherlösung wird mit äthanolischer' Salzsäure auf pH 3 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und erst mit Isopropanol und dann mit ' Aceton gewaschen. Durch Umkristallisation des so gewaschenen Rückstandes aus Aethanol/Wasser erhält man 2-[2-(2,6-. Dichlorphenyl)-acetyl j-l-isobutyl-guanidin-hydrochlorid vom Smp.
Beispiel 2Q ; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-butylguanidin
Eine Lösung von 64,3 g S-Methylisothiourcniumchlorid und k 40,2 g n-Butylamin in 5OO ml Wasser wird bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Isopropanol und Toluol getrocknet und in I80 ml Isopropanol aufgenommen.
45 ml dieser Lösung (äquivalent zu 0,125 Mol η-Butyl-guanidin -hydrochlor id) werden mit einer Lösung von 0,125 Mol Natriumäthylat in 50 ml Aethanol behandelt, worauf das
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ausgefallene natriumchlorid abfiltriert wird» Zum Filtrat werden 21/9 S 2,;6-Di.c1ilorp.heilyl-e^-sIgaäure-ineitnylest.er gegeben. Hierauf. wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und durch. Isopropanol ersetzt. Nach siebentägigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Aether versetzt. Die Äetherlösung wird mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und erst mit Isopropanol und dann mit Aceton gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Aethanol/V/asser ' des so gewaschenen Rückstandes erhält man 2~[2-(2,6-Dichlorphen3rl)-acetyl]-l-butyl-guanidin-hydrochlorid vom Smp. 208~209°C.
Beispiel 2l: 2-[2-(2,6-Diohlorphenyl)-acetyl]-1,3-diäthyl-guanidin
Eine Lösung von 50 g S-Methyl-Ν,Ν1-diäthyl-isothiöuroniumjodid in 100 ml Aethanol wird portionsweise unter Erwärmen mit 25 ml .konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung versetzt. Nach Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung wird das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene OeI mit einer Lösung von 0,182 Mol Natriumäthylat in 30 ml' Aethanol versetzt. Das Aethanol wird abgedampft und durch Toluol ersetzt, worauf das abgeschiedene Natriumiodid abfiltriert wird. Das FiItrat, das 1,3-Diäthylguanid'in enthält, wird gerührt und'tropfweise mit einer Lösung von 20,3 S 2,6-Dichlorphenyl-essigsäurechlorid versetzt. Das Reaktions-
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gemisch wird anschliessend während 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Isopropanol verdünnt und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Diäthylguanidin-Hydrochlorides erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Aether extrahiert. Die wässerige Phase wird nach Behandlung mit Aktivkohle mit 20^iger Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefällte Base abfiltriert. Die so erhaltene Rohbase wird in Wasser suspendiert und mit Salzsäure angesäuert. Die erhaltenen weissen Nadeln werden unter Aktivkohlebehandlung aus V/asser umkristallisiert, wobei man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,3-diäthyl-guanidin-hydrochlorid vom Smp. 200-2020C erhält.
Beispiel 22: 2-[2-(2,6-Dichiorphenyl)-acetyl]-1-(2-hydroxy ■· propyl)-guanidin
Eine Lösung von 7,5 S Isopropanolamin in 20 ml Aethanol wird tropfweise zu einer heissen Lösung von 12,85 S S-Methylisothiouroniumchlorid in 100 ml Wasser gegeben. Nach Beendigung der Methylmercaptan-Sntv/icklung v/ird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand durch wiederholte azeotropische Destillation mit Isopropanol getrocknet. Die Isopropanollösung wird mit 0,1 Mol Natriumäthylat in k0 ml Aethanol behandelt und das ausgefallene Salz abfiltriert. Zum Filtrat, das 2-Hydroxypropylguanldin enthält, werden 21,9 g 2,6-Dichlorphenylessigsäure-methyl-
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ester gegeben, worauf die Lösungsmittel abgedampft und durchIsopropanol ersetzt werden. Das sich beim Stehenlassen des Reaktionsgemisches bildende Methanol wird periodisch durch azeotrope Destillation mit Isopropanol entfernt. Nachdem sich kein weiteres Methanol mehr bildet, wird das Reaktionsgemisch mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und das ausgefallene gummiartige Produkt abfiltriert und in Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird erst mit Aether extrahiert und dann mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates und Behandeln des Rückstandes mit Aceton erhält man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl] -1-(2-hydroxypropyl)-Euanidin-hydrochlorid in Form von weissen"Nadeln vom Smp. 178-1800C,
Beispiel 23: 2- { 2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyliminoI-
2,8 ε S-Methyl-N-(2,6-dichlorphenylacetyl)-isothioharnstoff werden zu 0,6 g.Aethylendiamin gegeben, wobei eine leichte Erwärmung eintritt und Methylmercaptan entweicht. Der nach Abkühlen des Reaktionsgemisches erhaltene Feststoff wird abgetrennt, mit 20 ml Aethylendiamin gerührt, abfiltriert, mit V/asser gewaschen und in 100 ml verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Suspension wird zur Abtrennung von Ausgangsmaterial filtriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. Die abgeschiedene Base wird abgetrennt, gewaschen und
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mit Isopropanol behandelt, wobei man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-imidazolldin in Form eines weissen Pulvers vom Smp. 234-2370C erhält, welches mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Den In diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 5,6 g 2,6-Dichlorphenyl-essigsäurechlorld in 10 ml Aceton wird langsam zu einer Lösung von 4,7 g S-Methyl-isothioharnstoff in 120 ml Aceton gegeben. Das ausgefallene S-Methylisothiouroniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei man S-Methyl-N-(2,6-dichlorphenylacetyl)-isothioharnstoff in Form von weissen Rhomben vom Smp. 125-127°C erhält.
Beispiel 24; 2-f2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-methylguanidin
Eine Lösung von 1,3 g S-Methyl-N-(2,6-dichlorphenylacetyl)-isothioharnstoff in* 100 ml Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit trockenem Methylamin-Gas behandelt. Die gesättigte Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Aethanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit Aether verdünnt, das ausgeschiedene kristalline Produkt abgetrennt und aus heissem Isopropanol kristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-
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.methyl-guanidin-hydröchlorid in Form eines weissen Pulvers vom Smp. 248-252°C, welches mit dem gemäss Beispiel J5 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 25': :2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl 1 -1-(4-hydroxybuty3)-guanidin .'"■".■.
.-.'■■ - werder
11,0 g S-Methyl-N-(2,6-dichlorphenylacetyl)-isothioharnstoff / in 120 ml .Isopropanol gelöst und mit/3,5 S 4-Hydroxybutyl-' amiri versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt, über Nacht zum Abkühlen stehengelassen, mit äthanolischer Salzsäure versetzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt und die wässerige Phase eingedampft. Der Rückstand wird-mit Aceton verrieben und aus Isopropanol/ Diisopropyläther kristallisiert, wobei man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl )-acetyl]-1-(4-hydroxybutyl)-guanidin-hydrochlorid vom Smp.158-16O0C erhalte
Beispiel 26; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-(6-hydroxyhexyl)-guanidin
3 g S-Methyl-N-(2,6-dichlorphenylacetyl)-isothioharnstoff werden in 120 ml Isopropanol gelöst und mit 1,5 g 6-Amino-lhexanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2j5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, über Nacht zum Abkühlen stehengelassen und eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure behandelt und erneut eingedampft. Der Rückstand
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wird zwischen Toluol und Wasser verteilt und die wässerige Phase eingedampft. Durch Behandeln des Rückstandes mit Isopropanol und Kristallisation aus Isopropanol/Diisopropyläther erhält man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-(6-hydroxyhexyl)-guanidin-hydrochlorid vom Snip. 152-152°C.
Beispiel 27; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-(5-hydroxy- -pentyl)-guanidin
5*5 g S-Methyl-N-(2,6-dichlorphenylacetyl)-isothioharnstoff und 2,1 g 5-Amino-l-pentanol v/erden in 200 ml Isopropanol gelöst und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Abkühlung wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen, dann mit äthanolischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Toluol verteilt und die wässerige Phase eingedampft. Durch Behandeln des Rückstandes mit Isopropanol und dreimaliges Kristallisieren aus Isopropanol erhält man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l~ (5-hydroxypentyl)-guanidin-hydrochlorid vom Smp.
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Claims (2)

  1. - 31 -■ 500-5249
    P at ent all Sprüche
    Verfahren zur' Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1'Wasserstoff,Chlor oder Methyl und Rg Chlor oder Methyl bedeuten und R,>; Rj^, Rc und Rg gleich oder verschieden sind und entweder für Wasserstoff' oder jeweils ejne bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Hydroxyalkyloder Alkoxyalkylgruppe stehen, wobei zumindest einer der Reste R,, R2,,.Rx- und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt oder Rj1 und Rc zusammen, eine Dimethylen-
    ^ -■■' P■ ·.
    oder Triraethylerikette bilden, wobei. R" und R^ jeweils · für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ' '.
    a) zu Verbindungen der Formel I gelangt,, indem man entweder
    i) Verbindungen der Formel II, worin R1 und Rg obige Bedeutung"besitzen bzw* reaktionsfähige funktioneile Säurederivate von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin R,, R^, R^ und R^- obige Bedeutung besitzen, wobei jedoch zumindest einer der Reste R- - R^ eine andere Bedeutung als .-:. Wasserstoff besitzt, umsetzt oder
    ii) Verbindungen der Formel IV, worin R , Rp, R-, und R2, obige Bedeutung besitzen und R für eine reaktive, mit einem Wasserstoff von Ammoniak oder Aminen ab-■-. spaltbare Gruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem AmIn der Formel / 5
    ■■·... ; ' R6
    ■-' 009837/2264 -
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    umsetzt, wobei jedoch zumindest einer der Reste R-, - Rz- der an der Reaktion teilnehmenden Verbindungen eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt oder
    b) zu Verbindungen der Formel Ia, .worin R und R obige Bedeutung besitzen und η für 1 bzw. 2 steht, gelangt, indem man entweder
    iii) Verbindungen der Formel V, worin R- und Rp obige Bedeutung besitzen und Y für eine -CH2- bzw. eine -CH=CH-Gruppe steht, reduziert oder
    iiii) Verbindungen der Formel IV mit Diaminen der Formel H3Ii-(CH2J1-CH2-NH2, worin η obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
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    Deutschland
  2. 2. Verbindungen der Formel I, worin TL Wasserstoff, Ch^or oder Methyl und Rp Chlor oder Methyl bedeuten und R,j Rj,, R|_ und R/- gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine je bis zu β Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe stehen, wobei zumindest einer der Reste R^, R^, Rj- und R,- eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, oder Rj, und R1- zusammen eine D-imethylen- oder Trimethylenkette bilden, wobei Rv und R,- jeweils für Wasserstoff stehen.
    J). Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    37OO/ST/GD J^r- Dr. A. Wander AG.
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