DE2059949A1

DE2059949A1 - Thienyl-fettsaeurederivate,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number: DE2059949A1
Application number: DE19702059949
Authority: DE
Inventors: Dr Buechel Karl Heinz; Werner Dr Meiser; Carl Dr Metzger; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-12-05
Filing date: 1970-12-05
Publication date: 1972-06-15
Also published as: US3790594A; DE2059949C3; JPS5529049B1; AU454611B2; BE776212A; GB1320653A; DE2059949B2; FR2116548B1; FR2116548A1; AT310156B; NL7116591A; SU448646A3; CH562820A5; ES397694A1; AU3560471A; JPS5498760A; IL38290A; PL77004B1; SE387343B; JPS5711909B2

Description

2059949 FARBENFABRIKEN BAYERAG

S/Sd LEVERKUS EN-Bayeiwerk

ffaienvl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thienyl-imidazolylfettslurederivate und deren Salze, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere als Antiaykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole eine antiaykotische Wirkung aufweisen (vgl. belgische Patentschrift 720 801). Antiaykotiseh wirkende Thienyl-imidazolylfettsäurederivate sind jedoch noch nicht bekannt.

Es wurde gefunden, daß die neuen Thienyl-imidazolyl-fettsäurederivate der Formel (I)

—A-X I

in welcher

R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Thienylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest steht, und

A für eine direkte Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyienrest steht, und

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X für eine Carboxylgruppe oder für die Gruppierung eines funktionellen Carbonsäurederivates steht,

sowie deren Salze, starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Thienyl-fettsäurederivate der Formel (I) erhält, wenn man

a) Halogenderivate der Formel (II)

Hai

C—A—X II

I
R

in welcher

R, X und A die oben angegebene Bedeutung haben, und

Hai für Halogen steht,

mit Imidazol umsetzt,oder b) Halogenderivate der Formel (II)

Hai
Π—C—A— X II

in welcher

R, X und A die oben angegebene Bedeutung haben und Hai für Halogen steht,

mit Silber- oder Alkalisalzen von Imidazol umsetzt, oder Le A 13 395 - 2 -

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C-) Oxoverbindungen der Formel (III)

OH

C-A-X III

R-

in welcher R, X und A die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Imidazol umsetzt, oder d) Oxyverbindungen der Formel (III)

OH

I -H-C- A—X III

^ks^y i

in welcher R", X und A die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der Formel (IV)

CN-Y-N IV

in welcher

Y für die SO- oder die CO-Gruppe steht,

umsetzt, und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Thienylfettsäurederivate eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

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Verwendet man Thienyl-phenyl-chlor-essigsäuremethylester und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a)):

Verwendet man ß-Thienyl-ß-phenyl-ß-chlor-propionsäuremethylester und das Silbersalz des Imidazole als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante b)):

ei

O^

-CHp-COOCH,

CH₂COOCH₅

Verwendet man ß-Thienyl-ß-phenyl-ß-hydroxy-propionsäuremethylester und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante c)):

OH

C-CHo-COOCH,

-N

C-CH₂-COOCH₅ + H₂O

Verwendet man ß-Thienyl-ß-phenyl-ß-hydroxy-propionsäuremethylester und Thionylbisimidazol oder Carbonylbisimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante d)):

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OH

-CH₂-COOCH₃ +

L>-^S0-li

oder

OH

D-^co-Q

-N

CH₂-COOCH₃

C-CHp-COOCH

+ CO₂

In den Formeln II und III steht R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Thienyl-, Phenyl- oder aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest.

Als gegebenenfalls substituierter aliphatischer Rest R steht vorzugsweise ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl- oder Alkinylrest mit vorzugsweise 2 bis 8, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Methyl-, Äthyl-, n- und i-Propyl-, n-, i- und t-Butylrest, der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Oktylrest, der Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Hexenyl-, Oktenyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Heptinyl- und der Oktinylrest genannt.

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Als gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer Rest R steht vorzugsweise ein Cycloalkylrest mit 3 bis 7, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkenylrest mit vorzugsweise 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylrest aufgeführt.

Der Thienylrest, aliphatische Rest, cycloaliphatische Rest oder Phenylrest R kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten in R stehen vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Methyl-, Äthyl-, der n- und i-Propyl- und der n-, I- und t.-Butylrest genannt. Weiterhin können als Substituenten in R Alkoxygruppen, Alkylmerkaptogruppen sowie elektronegative Reste stehen. Alkoxy- und Alkylmerkaptogruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die n- und i-Propyloxygruppe, die n-, i- und t.-Butyloxygruppe, die Methylmerkaptogruppe, die Äthylmerkaptogruppe, die n- und i-Propylmerkaptogruppe oder die n-, i- und t.-Butylmerkaptogruppe genannt. Als elektronegative Substituenten in R seien beispielsweise die Halogene, Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 7 insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen (vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom) genannt, wobei insbesondere die Trifluormethyl- und die Pentafluoroäthylgruppen aufgeführt seien. Weiterhin können als elektronegative Gruppen beispielhaft die Nitrogruppe, die Cyanogruppe, die SO-Alkyl- sowie die SOp-Alkylgruppen genannt werden, wobei die Alkylteile der SO-Alkyl und der SO₂-Alkylgruppen gerad-

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kettig oder verzweigt sein können und vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können. Beispielhaft seien die SO-Methyl-, SO-Äthyl-, S0-n- und i-Propyl-, SO-n-, i- und t-Butylreste, die SOg-Methyl-, SOg-Äthyl-, S0₂-n- und i-Propyl- und S0₂-n-, i- und t-Butylreste aufgeführt. Weiterhin können als elektronegative Substituenten in R die SO-Alkenyl- oder die SOp-Alkenylgruppen aufgeführt werden, in denen die Alkenylteile vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome und eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere eine Doppelbindung enthalten können.

Der geradkettige oder verzweigte Alkylenrest A enthält vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien der Methylen-, Äthylen- und der n- und i-Propylenrest aufgeführt.

Als Gruppierung eines funktionellen Carbonsäurederivates X steht vorzugsweise die Ester-, Carbonamid-, Monoalkylcarbonamid-, Dialkylcarbonamid- oder die Nitrilgruppe.

Als Estergruppierung X steht die Gruppe -COOR , in welcher R vorzugsweise für einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18, vorzugsweise mit 1 bis 12, und insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. Als gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen R seien beispielhaft aufgeführt: Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-j i- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl. Weiterhin kann R für eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit einer oder mehreren vorzugsweise 1 oder 2 Doppel- oder Dreifachbindungen und 2 bis 18, vorzugsweise 2 bis 12, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei beispielhaft die Vinyl-,

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Allyl-, Propenyl-, Äthinyl-, Propinyl- und Butinylgruppe aufgeführt seien. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe R kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: die Aminogruppe, die Monoalkylamino- und Dialkylaminogruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Je Alkylgruppe, insbesondere die Methylaminogruppe, die Dimethylaminogruppe, die Äthyl-methylaminogruppe und die n-Butyli-butylaminogruppe, der Phenylrest und der Naphthylrest.

Als Monoalkylcarbonamid- und die Dialkylcarbonamidgruppe X steht

die -CONRg^^GruPP®* in welcher R₂ und R, gleich oder verschieden sein können und vorzugsweise für Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen. Beispielhaft seien aufgeführt: die Monomethylcarbonamidgruppe, die Dimethylcarbonamidgruppe, die Methyl-äthylcarbonamidgruppe, die Äthyl-n-propylcarbonamidgruppe, die n-Butyl-ibutylcarbonamidgruppe, die Di-n-hexyl-carbonamidgruppe und die n-Heptyl-n-octylcarbonamidgruppe.

In der Gruppe -CONR₂R, können R₂ und R, gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringsyatems sein, wobei im Falle des 6-gliedrigen Ringes vorzugsweise in p-Stellung als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder ein durch eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4,insbesondere 1 oder Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom steht. Als solche heterocyclische Ringe seien beispielhaft der Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, N-Methylpiperazin- und N-Äthylpiperazinring aufgeführt.

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Hal in Formel II steht vorzugsweise für Fluor, Chlor und Brom, insbesondere für Chlor.

Als Salze der Imidazolyl-Verbindungen (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlor- und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfosäure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formell II, III und IV sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Als Verdünnungsmittel kommen beim Verfahren a) (Umsetzung der Halogenderivate der Formel II mit Imidazol) vorzugsweise polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören beispielsweise Nitrile, wie Acetonitril, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Formamide, wie Dirnethylformamid, Ketone wie Aceton, Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Nitroalkane, wie Nitromethan und unsymmetrische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Die Reaktion läßt sich jedoch auch in Toluol, Xylol oder Chlorbenzol durchführen.

Die Umsetzung (Verfahren a)) wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuß an Imidazol. Man kann jedoch auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder zugeben, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralkylamine, z.B. Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin.

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Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 180⁰C, vorzugsweise bei 50 bis 11O⁰C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II vorzugsweise etwa 1 Mol Imidazol und etwa 1 Mol Säurebinder ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach üblichen Methoden.

Als Verdünnungsmittel beim Verfahren b) (Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Silber- oder Alkalivorzugsweise Kaliumsalzen von Imidazol) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Cyclohexan und Äther, wie ζ B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 200⁰C, vorzugsweise zwischen 50 und 120⁰C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II vorzugsweise etwa 1 Mol Silber- oder Alkalisalz von Imidazol ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach üblichen Methoden.

Als Verdünnungsmittel beim Verfahren c) (Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Imidazol) kommen alle inerte hochsiedende organische Lösungsmittel in Frage.

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Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Xylol oder halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe,wie z.B. Chlorbenzol. Mit Hilfe dieser Lösungsmittel kann das entstehende Reaktionswasser azeotrop abgetrennt werden. Das Verfahren c) kann auch ohne Lösungsmittel z.B. in der Schmelze durchgeführt werden.

Es kann zweckmäßig sein, bei der Durchführung des Verfahrens c) zur Erleichterung der Wasserabspaltung wasserentziehende Mittel, vorzugsweise Erdalkalioxide, wie z.B. MgO, BaO, CaO oder Aluminiumoxid zuzusetzen.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren c) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 100 und etwa 230°, vorzugsweise zwischen 140 und 200⁰C, insbesondere zwischen 170 bis 190⁰C. Bei der Anwesenheit eines Lösungsmittels wird zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels gearbeitet.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens c) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel III vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol Imidazol und gegebenenfalls etwa 1 bis 3 Mol des wasserentziehenden Mittels ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach üblichen Methoden.

Als Verdünnungsmittel beim Verfahren d) (Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Äther, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und niedere Alkylnitrile, wie z.B. Acetonitril.

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Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren d) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 bis etwa 120⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 100⁰C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens d) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel III vorzugsweise etwa 1 Mol der Verbindung der Formel IV ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach übli chen Methoden.

Die Verbindungen der Formel I können nach den üblichen Methoden in ihre Salze übergeführt werden.

Als neue Wirkstoffe, die nach den Verfahren a) bis d) herstellbar sind, seien im einzelnen genannt:

Tabelle 1

1) Dithienyl-imidazolyl-essigsäure-methylester

2) ß-Thienyl-ß-phenyl-ß-imidazolyl-propionsäure-nitrilhydrochlorid

3) ß-Thienyl-ß-p-chlorphenyl-ß-imidazolyl-propionsäurenitril-hydrochlorid

4) ß-Thienyl-ß-phenyl-ß-imidazolyl-propionsäure-äthylester

5) B-Thienyifl-p-chlorphenyl-B-imidazolyl-propionsauredimethylamid

6) Di-thienyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylaminopropylester.

7) ß-Thienyl-ß-phenyl-ß-imidazolyl-o6-dimethyl-propionsäurenitril.

Als besonders bevorzugte Verbindung sei der Dithienyl-imidazolyl-essigsäure-methylester und seine Salze insbesondere sein Hydrochlorid genannt.

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Die neuen Wirkstoffe der Formel I sowie deren Salze weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites WirkungsSpektrum beispielsweise gegen Hefen, wie z.B. Candida, Cryptococcus, Schimmelpilze, wie z.B. Aspergillus, Dermatophyten, wie z.B. Trichophyton, Microsporon und Epidermophyton.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in der Human- und in der Tiermedizin Verwendung finden.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophyton Arten, Mikrosporon Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze, insbesondere solche die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alte Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten,

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Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions, Puder und dergleichen in Betracht. Der Begriff Trägerstoff umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.

Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Als feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. PoIyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.

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Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.

Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2, 3 oder 4 Dosierungseinheitei oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 50 bis 150 , vorzugsweise 75 bis 100 mg/kg Körpergewicht 2 mal je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und

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zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinär medizin ist der gleiche DosierungsSpielraum vorgesehen.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z.B. 1 % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1%-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.

Die starke antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.

a) in vltro-Versuche

In der Tabelle 2 sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger für die Verbindungen der Formel I charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die MHK-Bestimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest. Als Nährmedium dienten:

1) für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabouraud's milieu d'epreuve

2) für Sproßpilze und biphasische Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon

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Es wurde 48-96 Stunden bebrütet und das Wachstum täglich abgelesen. Die Bebrütungstemperatur betrug 28⁰C.

Tabelle 2

Verbindung aus Tabelle 1 Nr.	MHK in Trichophyton mentagro- phytes	l/ml Nähr Candida albicans	medium Mikro- sporon felineun	Asper- gillus niger	Peni- cillium comune
1	1	4	1	4	4
2	40	40	40	100	100
3	4	4	4	4	40
4	4	4	10	4	40
5	40	40	40	40	100

Nach diesen Ergebnissen zeigen die Präparate eine gute Wirksamkeit sowohl gegenüber Dermatophyten als auch Sproßpilzen und Schimmelpilzen. Der Wirkungstyp der Präparate ist - nach Warburg-Proliferationsversuchen - primär fungistatisch.

b) antimykotische Wirkung im Tierexperiment

Die antimykotische Wirkung der Präparate sei beispielhaft an der Verbindung Nr. 1 der Tabelle 1 dargestellt:

1. Experimentelle Candidose weißer Mäuse

Weiße Mäuse, Stamm CF₁-SPF, Pellet-Futter und Wasser ad libitum, wurden mit 1-2 χ 10 Zellen von Candida albicans intravenös in die Schwanzvene infiziert. Unbehandelte Tiere sterben 3-6 Tage post infektionem an der Infektion. Gibt man, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5. Tag post infektionem die Verbindung Nr. 1 der Tabelle 1 in Dosen

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- 17 209 825/1137

von 50 mg/kg Körpergewicht bis 125 mg/kg Körpergewicht 2 mal täglich per os mit der Schlundsonde, so überleben am 6. Tag post infektionem von den 20 behandelten Tieren 15-18 Tiere, von den 20 unbehandelten Kontrolltieren überleben denselben Zeitraum lediglich 2-3 Tiere.

2. Experimentelle Meerschweinchen-Trichophytie durch Trichophyton mentagrophytes

Weiße Meerschweinchen der Rasse Pearl-bright white von 500 - 600 g Gewicht, Pellet-Futter, Runkelrüben, Heu und Wasser ad libitum, werden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich innerhalb von 20-25 Tagen post infektionem eine typische Dermatomykose mit entzündlichen Hautveränderungen und Haarausfall.

Appliziert man die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen in 1#igen Lösungen in Polyäthylenglycol 400 1 mal täglich, beginnend mit dem 3. Tag post infektionem bis zum 14. Tag post infektionem lokal durch leichtes Einreiben von 0,5 ml Präparatlösung an der Infektionsstelle, so kann das Angehen der Infektion völlig unterdrückt werden.

Beide Versuche zeigen, daß die genannten Präparate in vivo eine sowohl gegen Sproßpilze als auch gegen Dermatophyten gerichtete stark therapeutische Aktivität besitzen.

Neben der antimykotischen Wirkung besitzen die Verbindungen der Formel I auch eine Wirkung gegen pathogene Protozoen» wie z.B. Trypanosomen, Trichomonaden, Entamoebia histolytica, Malariaerreger sowie eine Wirkung gegen grampositive Kokken, wie z.B. Staphylokokken und gegen gramnegative Bakterien, wie z.B. Escherichia coli.

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Stoffe sei anhand der folgenden Beispiele erläutert. Die Nummern der Beispiele entsprechen den Nummern der Verbindungen aus Tabelle 1.

Beispiel 1;

COOCH

ί N

Zu einer Lösung von 0,05 Mol Thionyl-bis-imidazol, dargestellt aus 16,3 g Imidazol und 5,95 g Thionylchlorid in 100 ml Acetonitril, tropft man unter Rühren eine Lösung von 12,7 g (0,05 Mol) 2,2^t-Thenilsäure-methylester(2) (Tetrahydron Letters, 49, 4313, (1969) in 50 ml Acetonitril. Es wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, dann 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel vorsichtig im Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt, und es wird noch 3 mal nachgeäthert. Die organische Phase wird dann 4 mal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, mit Kohle gekocht und nach dem Filtrieren eingeengt. Beim Erkalten kristallisieren 6,5 g Dithienyl-imidazolyl-essigsäure-methylester vom Schmelzpunkt 117°C aus.

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man 2,2'-Thenilsäure-methylester mit Thionylchlorid in bekannter Weise in Dithienyl-chloressigsäuremethylester überführt und diesen durch 18-stündiges Kochen mit 2 bis 3 Mol Imidazol in Acetonitril umsetzt.

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Beispiel 2:

CN
CH₂

^C \_3 ' ^HC1

.N

Zu einer Suspension von 41,9 g Imidazol in 400 ml Acetonitril tropft man bei 0-5⁰C 18,3 g Thionylchlorid. Nach 1/2-stUndigem Nachrühren wird Imidazol-hydrochlorid abgesaugt. Zu dem Filtrat tropft man 17»7 g (0,077 Mol) ß-Thienyl-ß-phenyl-ß-oxyproplonsäure-nltril in 100 ml Acetonitril.

Es wird über Nacht gerührt, wobei Dunkelfärbung eintritt und Schwefeldioxyd entweicht. Das Acetonitril wird im Vacuum abdestilliert, der Rückstand wird mit 250 ml Wasser und 250 ml Äther versetzt. Es wird noch 2 mal nachgeäthert, die ätherische Schicht wird 2 mal mit Je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Aus der ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure ein schmieriger Niederschlag gefällt. Nach zweimaligem Digerieren mit Äther wird der Rückstand mit Aceton aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Absaugen erhält man das ß-Thienyl-ß-phenyl-ß-imidazolyl-propionitrilhydrochlorid vom Schmp. 147⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Thienyl-phenyl-oxypropionitril wird nach Medizin u. Chemie VII, 197-214 (1963) aus Phenyl-thienylketon, (Org.Synth. 12/62) und Acetonitril in Gegenwart von Natriumamid hergestellt. Es hat einen Schmelzpunkt von 82⁰C.

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Beispiel 3;

HCl

Zu einer Suspension von 44,9 g (0,66 Mol) Imidazol in 300 ml Acetonitril tropft man bei 0-5°C 19,6 g (0,165 Mol) Thionylchlorid. Es wird eine halbe Stunde nachgerührt. Das Imidazol-hydrochlorid wird abgesaugt, In das Filtrat wird eine Lösung von 43 g ß-Thienyl-ß-p-chlorphenyl-ß-oxypropionitril in 250 ml Acetonitril getropft. Das Gemisch wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, wobei Schwefeldioxyd entweicht. Das Lösungsmittel wird im Vacuum abdestilliert, der Rückstand wird mit 250 ml Wasser und 250 ml Äther versetzt. Die wäßrige Lösung wird noch zweimal ausgeäthert und diese dann 4 mal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen der Ätherlösung wird mit ätherischer Salzsäure gefällt. Die schmierige Fällung wird 2 mal mit absolutem Äther digeriert und dann mit Essigester aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Absaugen und Waschen der Kristalle erhält man das ß-Thienyl-ß-p-chlorphenyl-ß-imidazolyl-propionitril-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 163⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Thienyl-p-chlorphenyloxy-propionitril wird analog wie in Beispiel 2 beschrieben aus p-Chlorphenylthienyl-keton, (nach Org.Synth. 12/62, (Schmp. 98⁰C) ) in Gegenwart von Natriumamid in Acetonitril als öl erhalten.

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Beispiel 4:

CH₂-COOC₂H₅

Zu einer Suspension von 54,4 g Imidazol in 400 ml Acetonitril tropft man bei 0-5⁰C 25,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid. Nach 1/2-stündigem Nachrühren wird das Imidazol-hydrochlorid abgesaugt. Zu dem FiItrat tropft man 47 g ß-Thienylß-phenyl-ß-oxy-propionsäure-äthylester in 200 ml Acetonitril. Es wird 5 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, wobei Dunkelfärbung und S0₂-Entwicklung eintreten. Das Gemisch wird mit 250 ml Äther und 250 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird noch 2 mal nachgeäthert, dann wird die organische Phase noch 3 mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Aus der ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure ein schmieriger Niederschlag gefällt. Das schmierige Hydro-Chlorid wird mit Sodalösung und Methylenchlorid geschüttelt, die erhaltene Base wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vacuum abdestilliert. Man erhält so den ß-Thienyl-ßphenyl-ß-imidazolyl-propionsäure-äthylester als öl (n£⁴ 1,588).

Den als Ausgangsmaterial verwendeten Thienyl-phenyl—oxypropionsäure-äthylester erhält man nach Reformatzky aus Phenylthienyl( 2)-keton und Brom-essigsäure-äthylester vom Schmp. 59⁰C

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Beispiel 5*

CH₉-CON(CH^)₀

1 C. JC.

Zu einer Lösung von 0,079 Mol Thionyl-bis-imidazol in ml Acetonitril tropft man 24,2 g ß-Thienyl-ß-p-chlorphenylß-oxy-propionsäure-dimethylamid in 200 ml Acetonitril. Es wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine halbe Stunde am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vacuum abdestilliert, der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 250 ml Äther gerührt. Die Wasserphase wird noch 2 aal naengeäthert, die organische Phase wird noch 4 mal mit Je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vacuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert auf Zusatz von Äther und Petroläther. Nach Absaugen wird das Produkt nochmals aus Aceton und Kohle umkristallisiert. Man erhält so das ß-Thienyl-ß-p-ehlorphenyl-ß-imidazolyl-propionsäure-dimethylamid vom Schmelzpunkt 161°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-Thienyl-ß-p-chlorphenyl-ß-oxy-propionsäure-dimethylamid wird nach Medizin und Chemie VII, 197-214 (1965) aus Thienyl-p-chlorphenylketon und Dimethylacetamid in Gegenwart von Natriumamid als öl erhalten.

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Beispiel 6:

COO-CH-CH₂-N(CH₃),

^S^

3,7 g Di-thienyl-imidazolyl-essigsäure-methylester (erhalten gemäß Beispiel 1) werden in 50 ml Dimethylamino-propanol(2), in dem 0,01 g Natrium aufgelöst sind, suspendiert und das Gemisch eine Woche gerührt. Es tritt allmähliche Lösung ein. Die Lösung wird mit 300 ml Wasser versetzt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird noch 3 mal mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vacuum abdestilliert. Man erhält so den Dithienyl-imidazolylessigsäure-dimethylamino-propylester(2) als Öl.

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Claims

2Ü59949 ZS

Patentansprüche;

Thienyl-imidazolyl-fettsäurederivate der Formel

-n i

J)-C-A-X R

in welcher

R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Thienylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest steht, und

A für eine direkte Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest steht, und

X für eine Carboxylgruppe oder für die Gruppierung eines funktionellen Carbonsäurederivates steht,

und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Thienyl-imidazolyl-fettsäurederivaten der Formel

C-A-X

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2Ü59949 46

in welcher

R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Thienylrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest steht, und

A für eine direkte Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest steht, und

X für eine Carboxylgruppe oder für die Gruppierung eines funktioneilen Carbonsäurederivates steht, sowie deren Salzen,

dadurch gekennzeichnet, daß man a) Halogenderivate der Formel

Hai

C-A-X

in welcher

R, X und A die oben angegebene Bedeutung

haben, und Hai für Halogen steht,

mit Imidazol umsetzt, oder b) Halogenderivate der Formel

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2Üb9949

Hal

I R

in welcher

R, X und A die oben angegebene Bedeutung haben, und

Hai für Halogen steht,

mit Silber- oder Alkalisalzen von Imidazol umsetzt, oder

c) Oxyverbindungen der Formel

OH

Ff-C-A-X R

in welcher

R, X und A die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Imidazol umsetzt, oder

d) Oxyverbindungen der Formel

OH

in welcher

R, X und A die oben angegebene Bedeutung haben,

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mit Verbindungen der Formel

o-ti

in welcher

Y für die SO- oder die CO-Gruppe steht,

umsetzt, und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Thienyl-imidazolyl-fettsäurederivat gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Thienylimidazolyl-fettsäurederivate gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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