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DE1925994A1 - Neue Phenyl-imidazolyl-fettsaeurederivate - Google Patents

Neue Phenyl-imidazolyl-fettsaeurederivate

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Publication number
DE1925994A1
DE1925994A1 DE19691925994 DE1925994A DE1925994A1 DE 1925994 A1 DE1925994 A1 DE 1925994A1 DE 19691925994 DE19691925994 DE 19691925994 DE 1925994 A DE1925994 A DE 1925994A DE 1925994 A1 DE1925994 A1 DE 1925994A1
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DE
Germany
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imidazolyl
salts
acetic acid
phenyl
diphenyl
Prior art date
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Application number
DE19691925994
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English (en)
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DE1925994B2 (de
DE1925994C3 (de
Inventor
Metzger Dr Carl
Buechel Dr Karl Heinz
Plempel Dr Manfred
Meiser Dr Werner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority to AT451070A priority patent/AT296284B/de
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Priority to FI1433/70A priority patent/FI55192C/fi
Priority to ES379870A priority patent/ES379870A1/es
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Description

LEVERKUSEN-B*yeiwerk 2 O. MAI 1969 Patent-Abteilung S/IM
Neue Phertyl-imidazolyl-fettsaure-derivate
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Phenyl-imidazolyifettsäure-derivate, deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen als Chemotherapeutika.
Es wurde gefunden, daß Phenyl-imidazolyl-fettsäure derivate der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze gute antimykotische Eigenschaften aufweisen,
(I)
wobei in Formel (I)
1 2 '*>
R , R , "Br Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten und X für eine Carboxylgruppe oder für die Gruppierung eines
funktionellen Carbonsäurederivates steht und 4
R für Wasserstoff, Alkylgruppen, niedere O-Alkyl- und S-Alkylreste sowie für elektronegative Substituenten steht und
η eine ganze Zahl von O bis 2 und
m eine ganze Zahl von O bis 6 bedeutet und wobei Br für einen gegebenenfalls durch die bei R angegebenen Reste substituierten Benzolring, oder für einen aliphatischen Rest sttht. ,
KA 12 265
0 09848/1903
Niedere Alkylreste (R , R und RJ) sind vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppen R enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, vorwiegend ein Kohlenstoffatom und die niederen O-Alkyl- und S-Alkylreste(R^) vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei der Begriff Alkyl- bzw. niederer Alkylrest sowohl geradkettige als auch gegebenenfalls verzweigte Alkylreste, die gegebenenfalls auch eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten können,umfaßt. Als Beispiele elektronegativer Substituenten (R*) seien die Halogene F, Cl, Br, J, vorzugsweise Chlor, NO«» die CP5- und die CN-Gruppe sowie SO-Alkyl und SOg-Alkyl genannt, wobei die Alkylgruppen aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise aus * 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bestehen und geradkettig oder gegebenenfalls verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können.
Steht für R ein gegebenenfalls substituierter Benzolring, so kann dieser die bei R erläuterten Substituenten tragen. Hat R^ dagegen die Bedeutung eines aliphatischen Restes, so sind darunter geradkettige sowie gegebenenfalls verzweigte gesättigte oder gegebenenfalls ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Selbstverständlich sind als aliphatische Reste auch gegebenenfalls ungesättigte cycloaliphatische Reste mit 3 bis 6, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem zu verstehen. Als Gruppierung . eines funktionellen Carbonsäurederivates (X) stehen z. B. die Ester-, Carbonamid- und Nitrilgruppe.
Die Inder Estergruppierung (X) enthaltenen Alkoholanteile können gegebenenfalls substituierte, verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder heteroaliphatische Reste bedeuten. Falls in der Estergruppierung der Rest eines aliphatischen Alkohols eine Alkylgruppe darstellt, kann diese geradkettig oder verzweigt sein, 1-18, vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls durch einen aromatischen Rest substituiert sein. Steht X für eine· Carbonamidgruppe, so kann ihm die Bedeutung
Le A 12 263 -2-
009848/190
einer freien Carbonamidgruppe, einer Monoalkylcarbonamidgruppe oder einer Dialkylcarbonamidgruppe zukommen. Die Alkylreste der Monoalkyl- oder Dialkylcarbonamidgruppen können 1-3 Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein Kohlenstoffatom, enthalten, pie Alkylreste der Dialkylcarbonamidgruppierung können auch gemeinsame Bestandteile eines 5, 6 oder 7-Ringsystems sein, wobei im Falle des 6-Ringes, vorzugsweise in p-Stellung, ein Sauerstoff-, Schwefel-, sowie ein durch eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom stehen kann.
Als Salze der Imidazolyl-verbindung (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsauren, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie ζ. Β Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure j Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.
Sie Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man Halogenderivate der Formel (II)
Hai
in der X, R , R , η und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und HdI für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht, mit gegebenenfalls alkylsubstituierten Imidazolen in Gegenwart einer-säurebindenden Base oder eines Imidazolüberschusses zweckmäßig in einem indifferenten polaren Lösungsmittel wie z. S. Acetonitril, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Cyclohexan, Aceton, Diäthyl-keton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd bei Temperaturen von ca. 20 bis 1800C, vorwiegend von ca. 50 bis 1000C, umsetzt, oder indem man Halogenderivate der Formel (II) mit Alkali- oder Silbersalzen gegebenenfalls alky!substituierter Imidazole in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200° C, bevorzugt zwischen 50 bis 1200C, umsetzty 'ί ryv· - iC oder indem man Oxyverbindungen der Formel (III) Le A 12 263 -3-
00 9 848/1903
in der X, R , R , η und m die oben angegebene Bedeutung haben mit gegebenenfalls alkylsubstituierten Imidazolen unter Wasserabspaltung reagieren läßt. Hierbei können die Umsetzungen nach den üblichen Methoden wie z. B. in der Schmelze oder mit Hilfe der azeotropen Wasserabspaltung in Gegenwart höhersiedender Lösungsmittel wie z. B. Xylol, Chlorbenzol etc. beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann es weiterhin zweckmäßig sein, zur Erleichterung der Wasserabspaltung wasserentziehende Mittel wie z. B. Erdalkalioxyde (MgO1 BaO, CaO) sowie Al3O3 zuzusetzen.
In der nachfolgenden Tabelle sind beispielhaft einige besonders bevorzugte Imidazolylderivate aufgeführt:
1) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methyiester
2) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure
5) Diphenyl-imidasolyl-es&igsäure-äthylester
4) Diphenyl-iiaidazölyl-essigsäure-n-propylester
5) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-isobutylester
6) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-n-octyiester
7) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-n-decylester
8) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-benzylester
9) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-nitril
10) Phenyl-4-methylphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester
11) Phenyl-2-meth.ylphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester 12)" ß-Imidazolyl-ß.ß-diphenyl-propionsäure-äthylester ■
13) Hydrochlorid von Beispiel 1
14) Phenyl-4-chlorphenyl-imidazolyl-essigsaure-athylester
15) Phenyl-A-chlorphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester
16) Phenyl^-chlorphenyl-imida'zolyi-essigsäure-methylester
17) Phenyl-isopropyl-imidazolyl-essigsäure-äthylester
18) Diphenyl-iraidazolyl-essigsäure-amid · ■
19) Diphenyl-imidazolyx-essigsäure-raethylämid
20) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamid
21) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure~morpholi<d
22) Diphenyl-imidazolyl-eesigsäurt-piperidid
23) Bis-CA-chlorphenyli-imidazolyl-eBsigsäure-methylesttr
24) Bis-f4-tolyl)-imidazolyl-eseigsäure-methylester J * 009844 8 /1903
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen sei an Hand der folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
.N
N (/ \\-C -COOCH,
13 g Diphenyl-chloressigsäure-methylester (0,05 Mol) (Kp0 -.
140° C1 dargestellt aus Diphenylchloressigsäurechlorid und Methanol nach Ber« 22, 1537), werden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Mach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält so den Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester in farblosen Kristallen vom Schmp. 155Q C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
Durch Verseifung des in Beispiel 1 erhaltenen Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methy!esters mit alkoholischer Kalilauge erhält man die zugehörige Carbonsäure·
In dem Beispiel 1 völlig analoger Weise werden die Beispiele 3-8 aus 13,7 g Diphenyl-ohloressigsäure-äthylester (0,05 Mol) (Ber. 22, 1537) der Diphenyl-imidazolyl-essigaäure-äthyleater vom Schmp. 104° C, aus 14,4 g Diphtnyl-chloreseigsäure-propylester (Kp0 « 155° C) der Diphenyl-imiaazolyl-esaigaäure-propyieater vom Schmp. 71° C, aua 15,1 g Diphenyl-chloreasigaäureiaobutyleat®2? (Ep0 2 150° 0) der Diphenyl-imidszolyl-easig- .
ilrtlt'l OeI, aue 16,0 g Biphenyl-ohloresaigaäure-
l·® A 12 263 . -5-
009848/1903
octylester (Kp0 ^ 195° C) der Diphenyl-imidazolyl-sssigsäure- ' n-octylester als OeI, aus 19,3 g Diphenyl-chloresaigsäuredecylester der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dec'ylester vom Schmp. 48° C und aus 16,8 g Diphenyl-chloressigsäure-benzylester der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-benzylester als Öl erhalten. Als zweite Reaktionskomponente bei diesen' Beispielen diente Imidazol.
Beispiel 9
5,9 g Diphenyi-chlor-acetonitril (dargestellt aus Mphenyl·=- chlor-acetamid (Ber. 41_, 3593) durcfe Erhitzen Ib Phosphoroxy-Chlorid; Kp0 . 130° C) werden mit 5 S ImicL&sol la 50 si Ace.to* nitr'il 18 Stunden zum Sieden erhitzte' Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliertt Nach Beiiaadela mit 20 al ¥ass©r vjird mit MethylißQfclQricl ausgesogen. Das Lösungsmitt©! wiri. mach __TroQknen im Vakuum abdestilliert. Der feste Mckstaaö. wird aus Esaigester-Petroläther ungelöst. Man eriiält so öas Diphenyl-imidazolyl-acetonitril vom Schmp.
Beispiel 10
13»7 g Phenyl-p-tolyl-chloressigsäuremethy!ester (dargestellt aus p-Toluyl-magnesiumbromid und Benzoylameisensäure-methyl-
ester und Behandeln mit KJIc (Kp0 ^ 150° G) werdea mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 16 Stunden zum Sieden exihltzt.-Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rüekst&Bd wird nach Behandeln mit 50 ml Wasser mit MethylaBelilorid ausgezogen. Die Methylenchloridlösung wird im VafaaMm abdtstilliert und der Rückstand aus wenig Essigester umkristellislart. Man erhält so den Phenyl-p-tolyl-imidazoljl=ossigsäure-metliylester
vom Schmp. 1460C.
Lc A 12 263 -6-
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Beispiel 11
In analoger Weise wird aus Phenyl-o-toluyl-chloressigsäuremethylester (Kp0 λ 160°) der Phenyl-o-toluyl-imidazolyl-esslgsäure-methylester erhalten (Schmp. 148° C).
Beispiel 12
H, 4 g (0,05 Mol) ß-Chlor-ßjß-diphenyl-propionsäure-äthylester (dargestellt aus ß-Oxy-ßjß-diphenyl-propionsäure-äthylester (Ber. 40,4538) durch Behandeln mit Phosphor pentachlor id werden in 100 ml-Acetonitril mit 10 g Imidazol 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält «?o den ß-Imidazolyl-ß^-diphenyl-propionsäure-äthylester als Öl.
Beispiel 13
5 g Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester aus Beispiel 1 werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Kühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Von dem schmierig ausgefallenen Salz wird der Tetrachlorkohlenstoff abdekantiert und das Salz aus Aceton-Aether umgefällt. Man erhält so das Chlorhydrat obiger Base vom Schmp. 131° C (Zers.).
Beispiel 14
15,45 g Phenyl-p-chlorphenyl-chloressigsäure-äthylester (0,05 Mol) (dargestellt aus p-Chlorphenyl-magnesium-bromid und Benzoylameisensäure-äthyiester, anschließende Behandlung mit Thionylchlorid; Kp0 2 1600C) werden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 16 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Phenyl-p-chlorphenyl-imidazolylessigsäure-äthylester als Öl erhalten, das nach längerer Zeit erstarrt.
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Beispiel 15
In analoger Weise wird Phenyl-p-chlorphenyl-imidazolylessigsäure-methylester vom Schmelzpunkt 1350C (Essigester) erhalten.
Beispiel 16
In der in Beispiel 14 "beschriebenen Weise wurde der Phenyl-ochlorphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester vom Schmelzpunkt 78 C(Essigegfcer) erhalten.
Beispiel 17
12g Phenyl-isopropyl-chloressigsäure-äthylester (Kpn -, 95° 0) ψ (0,05 Mol) werden mit 10 g Imidazol und 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 50 ml Wasser "behandelt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid wird getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Man erhält so den Phenyl-isopropyl-imidazolyl-essigsäure-äthylester als OeI.
Beispiel 18
12,27 g Diphenyl-chloressigsäure-amid (0,05 Mol) (Ber.41, 3593) werden mit 11,8 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Kristalle in Wasser aufgeschlämmt und gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-" amid vom Schmp. 218° C.
Beispiel 19
13 g Diphenyl-chloressigsäure-methyiamid (0,05 Mol) (dargestellt aus Diphenyl-chloressigsäurechlorid und Methylamin analog Ber. 41., 3593; Schmp. 108° 0) werden mit 11,5 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser digeriert
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und gewaschen. Aus Methanol umkristallisiert erhält man das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylamid vom Schmp. 237° G.
Beispiel 20
18,1 g Diphenyl-chloressigsäure-dimethylamid (Schmp. 128° C, analog Beispiel 19 hergestellt) werden mit 15,6 g Imidazol in 120 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Nach Zusatz von 70 ml Wasser wird mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylamid vom Schmp. 202° C in farblosen Kristallen.
Beispiel 21
Analog Beispiel 20 wird aus 15,5 g Diphenyl-chloressigsäuremorpholid (Schmelzpunkt 113° C) und 11 g Imidazol in 100 ml Acetonitril das !Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-morpholid als Öl
erhalten.
Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer Lösung von Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-morpholid in Essigester wird das Chlorhydrat des Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-morpholids
vom Schmelzpunkt 118° C erhalten.
Beispiel 22
In analoger Weise wie in Beispiel 20 wird aus 15,4 g Diphenylessigsäure-piperidid (Schmelzpunkt 820C) und 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril das Diphenyl-imiaazolyl-essigsäure-piperidid vom Schmelzpunkt 160° C erhalten.
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Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam. Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs I sowie deren Salze überraschenderweise auch bei oraler Applikation sowohl gegen humanpathogene als auch tierpathogene Fadenpilze und Hefen, insbesondere gegen die Candidose, Blastomykose. und Dermatomykosen durch Trichophyton- und Mikrosporiumarten. Ein weiterer Vorteil liegt in der guten Warmblütlerverträglichkeit dieser Substanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gleichermaßen im humanmedizinischen als auch im veterinärmedizinischen Bereich eingesetzt werden, wobei sie sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden können.
Für den veterinärmedizinischen Sektor kommt vorwiegend die Behandlung von Haustieren in Frage,, wobei beispielhaft Rinds, Pferd, Schwein, Hund' und Katze genannt seien«
Im allgemeinen hat es sich ale vorteilhaft erwiesen t Mengen von etwa 20 mg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag "zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht
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des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Veterinär- und/oder Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges " Medium sowie verschiedene nichttoxische organische lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen
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wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksauf "besserem, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in Üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale und subkutane Injektionen. Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter weise.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann sowohl in Form der freien Basen, als auch in Form derer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren erfolgen.
Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen, in denen, ihre Herstellung beschrieben wird.
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An Hand der folgenden Beispiele sei die in vivo-Wirksamkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen am Modell der Candida-infizierten weißen Maus gezeigt:
Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester (Beispiel 1) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-äthy!ester (Beispiel 3) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-n-propylester (Beispiel 4) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-isobutylester (Beispiel 5) Phenyl-2-methylphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester
(Beispiel 11)
Bei oraler Applikation von 1-2 mal 30-60 mg/kg Körpergewicht überleben von 20 Tieren zwischen 13 und 16 Tiere, während bei den unbehandelten Kontrolltieren im höchsten Fall 2 Tiere· 6 Tage nach der Infektion am Leben bleiben.
In der folgenden Tabelle 1 sind die minimalen Hemmkonzentrationen für einige Pilsspezies im in-vitro-Test Zusammengestellt. Die Prüfung der minimalen Hemmkonzentration erfolgte in Sabouraud'e milieu d'£preuve bzw. Traubenzucker-Fleischwasser-Bouillon. Die Bebrütungstemperatur lag bei 280C, die Dauer 48-96 Stunden.
Le A 1
ft. <5 p. I. Ü /
^- κι w e.: Θ ι
Tabelle 1
Minimale Hemakonzentration in. y/ml Testmedium bei
Präparat Nr. Trichophyton ment. mit Serum Candida albicans mit Serum Pen. AspergilluE 3 niger Microsp.
ohne Serum <4 ohne Serum 100 comune ohne Serum mit Serum felineum
1 <4 4 40 <4 <4 <4 <4
5 <4 <^ 10 20 <4 <4 <4 <4
4 <4 4 <100 <4 <4 <4 <4
5 <4 40 4 <100 10 10 40 <4
6 «4 20 >100 4 100 20
7 10 . <4 10 100 >100
9 <4 20 <4 <4 <4 <4
10 10 10 10
11 10 <4 10 > 100 10
14 <4 4 <4 <4 4 <4
17 100 >100 >100
18 >100 100 >100 >100
19 100 20 >100 >100
20 20 >100 >100
CD hO OI
Die bisher bekannten Antimykotlla sla&, wie schon erwähnt, nur gegen Hefen, wie z. B* das Amphotericia B9 oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. Das G-riseofulvin, wirksam.
Demgegenüber wirken die erfindtiBgBgemäßen Substanzen auch bei oraler Applikation sowohl gegen Hefen als auch gegen Padenpilze.
Besonders ist hervorzuheben, daß die erfindungsgemäßen Verbin dungen wesentlich untoxischer sind als das Amphotericin B und in ihrer Wirksamkeit die des G-riseofulvins erheblich übertreffen.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1) Phenyl-imidazolyl-fettsaure-derivate der allgemeinen Formel
    und deren Salze,
    wobei
    1 2 3
    R , R , R Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten und X für eine Carboxylgruppe oder für die Gruppierung
    eines funktioneilen Carbonsäurederivates steht
    und
    R für Wasserstoff, Alkylgruppen, niedere O-Alkyl- und S-Alkylreste, sowie für elektronegative Substituenten steht und
    η eine ganze Zahl von 0 bis 2 und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet und wobei
    R für einen gegebenenfalls durch die bei R^
    angegebenen Reste substituierten Benzolring oder für einen aliphatischen Rest steht.
    2) Salze der Phenyl-imidazolyl-fettsaure-derivate gemäß Anspruch 1 mit physiologisch verträglichen Säuren.
    3) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    4) Diphenyl-imidazolyl-essigeäure-äthyleeter und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
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    5) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-n-propylester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    6) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-isobutylester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    7) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-n-octy!ester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    8) Diphenyl-imidazGlyl-essigsäure-n-decylester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren*
    9) Diphenyl-imidasolyl-essigsäure-benzy!ester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    10) Phenyl-4-methylphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    11) Phenyl-2-methylphenyl-imidazolyl~es8igsäure-methy!ester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    12) ß-Imidazolyl-ßjß-dipiieny!-propionsäure- äthylester
    und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    15) Phenyl-4-chlorphenyl-imida£©lyl-essigsäur©-äthyiester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    14) Phenyl~4-chlQrphanyl-imidazolyl-essigsäure-methylester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    15) Phenyl-2~chlorph©nyl-imidazolyl-9ssigsäure-m©thy!ester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren·
    1β) Phenyl-isopropyl-=imidazolyl-»essigsäure-äthy!ester und des@©& Sals© mit physiologisch verträglichen Säuren.
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    1925394
    17) Bia-(4-chlorphenyl)-imidazolyl-essigsäure-m(gthy!ester uad dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    18) Bis-(4-tolyl)-imidazolyl-essigsäure-methylester und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    19) Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-dimethylaiiid und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    20) Verfahren zur Herstellung von Phenyl-imidazolyl-fettsäürederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß man
    a) Halogenderivate der Formel
    Hai
    in der'
    X für eine Carboxylgruppe oder für die Gruppierung eines
    funktioneilen Carbonsäurederivates steht, und Ir für Wasserstoff,· Alkylgruppen, niedere O-Alkyl- und S-Alkylreste sowie für elektronegative Substituenten steht
    und
    η eine ganze Zahl von O bis 2 und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet und wobei Ir für einen gegebenenfalls durch die bei Έ/ angegebenen
    Reste substituierten Benzolring oder für einen
    Aliphatischen.Rest ettht, und
    Hai Halogen bedeutet,
    mit gegebenenfalls alkylsubstituierten Imidazolen in Gegenwart einer säurebindend@n Base oder eines Imidazol überschusses umsetzt, oder
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    b) Halogenderivate der Formel
    Hal
    -C-(CH2 )m-X
    4-5
    in der X, R , R , η, m und Hal die in Anspruch 20a) angegebene Bedeutung besitzen mit Alkali- oder Silbersalzen gegebenenfalls alkylsubstituierter Imidazole in einem inerten lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200° C umsetzt, oder
    c) Oxyverbindungen der Formel
    OH
    )n R5
    in der R t R , X, η und m die in Anspruch 20 a) angegebene Bedeutung besitzen,mit gegebenenfalls alkylsubstituierten Imidazolen unter Wasserabspaltung reagieren läßt.
    21) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Ehenyl-imidazolyl-fettsäure-derivaten gemäß Anspruch 1.
    22) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Salzen von Phenyl-imidaaolyl-fettsäure-d^rivaten gemäß Anspruch 2.
    23) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß Phenyl-imidazolyl-fett'säurederivate gemäß Anspruch 1 als Wirkstoffe verwendet werden.
    24) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß Salze von Phenyl-imidazolyifettsäure-derivaten gemäß Anspruch 2 als Wirkstoffe verwendet werden.
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