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DE2040231B2 - 4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydroxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydroxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung

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Publication number
DE2040231B2
DE2040231B2 DE2040231A DE2040231A DE2040231B2 DE 2040231 B2 DE2040231 B2 DE 2040231B2 DE 2040231 A DE2040231 A DE 2040231A DE 2040231 A DE2040231 A DE 2040231A DE 2040231 B2 DE2040231 B2 DE 2040231B2
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DE
Germany
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parts
methyl
acid
same
radical
Prior art date
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Granted
Application number
DE2040231A
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English (en)
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DE2040231C3 (de
DE2040231A1 (de
Inventor
Hubert Karel Frans Beerse Hermans
Carlos Jan Ernest Josef Deurne Niemegeers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE2040231A1 publication Critical patent/DE2040231A1/de
Publication of DE2040231B2 publication Critical patent/DE2040231B2/de
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Description

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Ar einen Phenylrest oder Fluorphenylrest und Ar, einen Phenylrest, einen niedermolekularen Alkylphenylrest, einen Trifluormethylphenylrest, Halogenphenylrest, Dihalogenphenylrest, einen niedermolekularen Alkylhalogenphenylrest oder Trifluormethylhalogenphenylrest bedeutet und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-l -(4,4-diarylbutyl)-4-hydroxypiperidinen nach Anspruch 1 und ihren therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
^V-Ch-CH2CH2CH2-OH (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
OH
H-N
(IH)
Ar1
in denen Ar, Ar1 und R die obige Bedeutung aufweisen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels sowie einer Base umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene freie Base in ein therapeutisch wirksames Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
atom oder einen Methylrest, Ar für einen Phenylrest oder einen Fluorphenylrest und At1 Für einen Phenylrest, einen niedermolekularen Alkylphenylrest, Trifluormethylphenylrest, Halogenphenylrest, Dihalogenphenylrest, einen niedermolekularen Alkylhalogenphenylrest oder Trifluormethylhalogenphenylrest.
Die pharmakologisch wirksamen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
ίο Bevorzugt von den obengenannten Verbindungen werden solche, in denen Ar einen Fluorphenylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet. Besonders bevorzugt aufgrund ihrer lang anhaltenden neuroleptischen Wirkung werden Verbindungen, in denen Ar einen p-Fluorphenylrest, R ein Wasserstoffatom und Ar1 einen Trifluormethylphenylrest, Dihalogenphenylrest, vorzugsweise einen Dichlorphenylrest, oder einen Trifluormethylhalogenphenylrest, vorzugsweise einen Trifluormethylchlorphenylrest, bedeutet.
AJs niedermolekulare Alkylreste kommen geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit I bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Pentyl. Als Halogenatome kommen solche mit einem Atomgewicht von weniger als 127, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch Kondensation eines entsprechend gewählten reaktionsfähigen Esters eines Diarylbutanols der allgemeinen Formel II
F~-\/— CH-CH2CH2CH2-OH (II)
Ar
z. B. Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Ha
CH-CH2CH2CH2-X (Ha)
Ar
worin Ar die obengenannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, mit einem entsprechenden 4-Aryl-4-hydroxypyridin der allgemeinen Formel III
3 j
50
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von substituierten Piperidinen, nämlich 4-Aryl-4-hydroxypiperidine, die bestimmte 4,4-Diarylbutylsubstituenten in der 1-Stellung enthalten. Diese substituierten Piperidine können allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen psychotropen Mitteln verwendet werden und sind demgemäß wertvoll als zentral dämpfende Mittel.
Die Struktur der 4-Aryl-l-(4,4-diarylbutyl)-4-hydroxypiperidine gemäß der Erfindung kann durch die allgemeine Formel I
OH
CH-CH2CH2CH2-N
(D
Ar,
Η—Ν
OH
Ar1
(III)
dargestellt werden. Hierin steht R für ein Wasserstoffin der R und Ar1 die obengenannten Bedeutungen haben, hergestellt. Die Kondensationsreaktion wird unter Rückflußbedingungen in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare Alkanole, niedermolekulare Alkanone, vorzugsweise 4-Methyl-2-pentanon, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol.
Da während der Kondensation ein Säureäquivalent (HX) frei wird, ist es zweckmäßig, eine entsprechende Menge einer geeigneten Base, z. B. eines Alkalicarbonate, zu verwenden, um die frei werdende Säure zu binden. Die Anwesenheit einer katalytischcn Menge
b5 Kaliumiodid ist ebenfalls erwünscht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R einen Methylrest bedeutet, kommen in stercochemischen Anordnungen vor, bei denen der Methyl-
(Niedrigaikoxy)—CO—N1 >=O + BrMg-Ar1
(IV) (V)
I OH
-> (Niedrigalkoxy) CO-N "X
(VI)
OH
HN
(HI)
10
15
20
rest in eis- oder trans-Stellung zur 4-Hydroxylgruppe steht. Die Nomenklatur für diese Verbindungen ist in der Beschreibung vereinfacht, indem das Isomere, in dem der 3-Methylrest vermutlich in cis-Stellung zur 4-Hydroxylgruppe steht, als »«-Form« bezeichnet wird, während die »/f-Form« die entgegengesetzte Konfiguration oder trans-Konfiguration hat. Die Annahme bezüglich der Zuordnung der stereochemischen Konfiguration beruht auf der Erfahrung des Fachmannes und auf der gewöhnlich zuverlässigen Methode der bevorzugten Löslichkeit.
Die organischen Basen der allgemeinen Formel können in die entsprechenden pharmazeutischen unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit einer geeigneten anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder mit einer geeigneten organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure Malonsäure, Weinsäure, Citronensäure, SuIfaminsäure und Ascorbinsäure. Die Säureadditionssalze können durch übliche Behandlung mit geeigneten Alkaliverbindungen wiederum in die entsprechende Basenform umgewandelt werden. Einige der 4-Aryl-4-hydroxy-piperidine der allgemeinen Formel III wurden bereits in der Literatur beschrieben (vgl. USA.-PS 3438 991). Im allgemeinen können sie durch Kondensation von entsprechenden l-(Niedrigalkoxy)-carbonyl-3-R-4-oxopiperidinen IV, vorzugsweise solchen, in denen der niedermolekulare Alkoxy- TtSt einen Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, mit entsprechenden Pheny lmagnesiumhalogeniden V unter Grignard-Bedingungen hergestellt werden. Die schützende Gruppe in der 1-Stellung der so erhaltenen l-(Niedrigalkoxy)-carbonyl-3-R-4-Ar1-4-hydroxy- J5 piperidine VI wird dann entfernt, indem die Verbindungen mit einer geeigneten Alkaliverbindung, z. B. Kaliumhydroxid, erhitzt werden, wobei die gewünschten Ausgangsverbindungen IH erhalten werden. Die vorstehend genannte Kondensationsreaktion kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
30 so erhaltene l-Benzyl-4-Ar,-4-hydroxypiperidin debenzyliert wird, z.B. durch Hydrierung über Palladiumkohle.
Die 4-Aryl-4-hydroxypiperidine gemäß der Erfindung und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze haben auf Grund ihrer zentral dämpfenden Wirkung wertvolle pharmakologische und pharmazeutische Eigenschaften und Anwendungen. Diese Verbindungen sind speziell starke Neuroleptika, die in ihrer Wirkung im allgemeinen dem bekannten Neuropektikum 1 - [γ - (4 - Fluorbenzoyl) - propyl]-4-(4-chlorphenyl)-piperidin-4-ol, das allgemein als »Haloperidol« bekannt ist, ähnlich sind. Neuroleptika verhindern bekanntlich das mit Apomorphin ausgelöste Erbrechen bei Hunden. Beim Anti-Apomorphinrest (vgl. »Methode 1« in Arzneim.-Forschung 15, 1196 [1965] von J a η s s e η und Mittarbeitern) wird die zu testende Verbindung oral verabreicht, worauf in verschiedenen Zeitabständen danach die Standarddosis von Apomorphin (0,31 mg/kg s. c.) gegeben wird, die Erbrechen bei unbehandelten Hunden auslöst. Die Anti-Apomorphinaktivität wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Salzen bei oralen Dosen von etwa 0,005 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht demonstriert. Der ED50-Wert (in mg/kg) ist die orale Dosis der getesteten Verbindung, die 50% der Tiere gegen Emesis schützt. Die besonders lange Wirkungsdauer der meisten oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen im Vergleich zu Haloperidol wird durch die folgenden Werte veranschaulicht:
Apomorphin-Antagonismus bei Hunden
EDjo-Werte in mg/kg oral
45
50
55
60
65
Die gewünschte Ausgangsverbindung IH kann auch hergestellt werden, indem l-Benzyl-4-oxopiperidin mit der Grignard-Verbindung V kondensiert und das
Zeit nach Verbin Verbin Verbin Halope
oraler Verab
reichung 		dung A dung B dung C ridol
12 Std. 0,08 0,02 0,030 0,06
ITag 0,095 0,025 0,030 0,16
2 Tage 0,12 0,055 0,037 0,60
3 Tage 0,16 0,095 0,046 > 1,25
4 Tage 0,20 0,13 0,056 > 1,25
5 Tage 0,26 0,16 0,065 —
6 Tage >0,30 >0,20 0,076 —
7 Tage >0,30 >0,20 0,090 —
Verbindung A = l-[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-piperidinol.
Verbindung B = l-[4,4-Bis(p-n'uorphenyl)-butyl]-4-(a,«,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol.
Verbindung C = l-[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(4-Chlor-Ä,«,«-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol.
Die oralen LD50-Werte betragen beim Haloperidol 351 mg/kg, bei der Verbindung C mehr als 1280 mg/kg, bei den Verbindungen A und B mehr als 160 mg/kg. Der Ausdruck »mehr als« bedeutet, daß dies die höchste getestete Dosis darstellt und daß bei dieser Dosis keinerlei Toxizität beobachtet werden konnte. Hierbei muß beachtet werden, daß diese Verbindungen schon aus dem Grunde als sehr sicher gelten müssen, da die Normaldosis für einen erwachsenen Menschen nicht mehr als 50 mg/Woche beträgt, das sind etwa 0,7 mg/kg.
Bei der Verbindung G ist demnach die mittlere toxische Dosis etwa 1600mal größer als die Normaldosis, die einem Erwachsenen während einer ganzen Woche verabreicht wird. Aus diesem Grunde sind sowohl beim Haloperidol als auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die toxischen Dosen im Vergleich zu den wirksamen Dosen so extrem hoch, daß sie auch bei Berücksichtigung aller Umstände für die Betrachtung des pharmazeutischen Wertes der Verbindungen vernüftigerweise keine Rolle spielen kann.
In Anbetracht der in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandenen verfügbaren asymmetrischen Kohlenstoffatome ist die Existenz dieser Verbindungen in Form der stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) möglich. Falls gewünscht, kann die Trennung und Isolierung oder die Herstellung einer bestimmten Form nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen. Diese enantiomorphen Formen fallen natürlich auch in den Rahmen der Erfindung.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 61 Teilen 4-Chlor-l ,1 -di-(4-fluorphenyl-1-buten in 400 Teilen 2-Propanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5,5 Teilen 10%iger Palladiumkohle hydriert (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt auf ca. 30° C). Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei öliges 1 -Chlor-4,4-di-(4-fluorphenyl)-butan vom Siedepunkt 166 bis 168°C/6 mm Hg erhalten wird.
nS>: 1,5425; d%: 12039.
b) Ein Gemisch aus 90 Teilen 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-phenyl-1-buten, 440 Teilen 2-Propanol und 40 Teilen destilliertem Wasser wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von etwa 35°C in Gegenwart von 10 Teilen Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Das Gemissh wird einige Minuten gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei als erste Fraktion etwa 12 Teile weniger reinem dl-1-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-butan vom Siedepunkt 135 bis 145°C/O,2 mm Hg und als reinere zweite Fraktion etwa 61 Teile dl-l-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbutan vom Siedepunkt 145 bis 150°C/ü,2mm Hg erhalten werden.
nf: 1,5578; d%: 1,1447.
c) Ein Gemisch aus 1135 Teilen Dimethyl-3,3'-(benzylimino)-dipropionat, 42,4 Teilen Natriumcarbonat und 1800 Teilen Chloroform wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei 412 Teile Methylchloroformiat innerhalb von 30 Minuten zugetropft werden (exotherme Reaktion: Kühlung ist notwendig, um die Temperatur unter 45° C zu halten). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 300 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Methyl-N,N-bis[2-(methoxycarbonyl)-äthyl]-carbonat als Rückstand erhalten wird.
In ein Gefäß werden 250Teile 30%ige Nalriummethoxylösung und 480TeileXylolgegeben. Methanol wird abdestilliert, bis eine Temperatur von 75"C erreicht ist. Dann werden 250 Teile Methyl-N,N-bis-[2 - (methoxycarbonyl) - äthyl] - carbamat zugetropft. Während dieser Zugabe wird das Methanol abdestilliert. Nach erfolgtem Zusatz wird Methanol weiter abdestilliert, bis eine Innentemperntur von etwa 125° C erreicht ist. Der Rückstand wird 1 Stunde
ίο unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung werden 85Teile Essigsäure in 100 Teilen Wasser zugetropft. Die Xylolphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-4-oxo-l ,3-piperidindicarboxylat vom Siedepunkt 133 bis 135° C/0,4 mm Hg erhalten wird.
n'S: 1,5015; du: 1,2648.
Zu einem Gemisch aus 22 Teilen 54,5%igem Natriumhydrid in 270 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 107,6 Teilen Dimethyl -4-oxo-l,3- piperidindicarboxylat in 180 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt von 20 auf 480C). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 142 Teile Methyljodid auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 60° C erhitzt und bei dieser Temperatur 20 Stunden gerührt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert wird. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 Teilen Toluol gerührt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-3 - methyl - 4 - oxo -1,3 - piperidindicarboxylat vom Schmelzpunkt 122° C/0,4 mm Hg erhalten wird.
740 Teile einer Lösung von 149 Teilen Oxalsäuredihydrat in 1000 Teilen Wasser werden zusammen mit 84,8 Teilen Dimethyl-3-methyl-4-oxo-l, 3-piperidindicarboxylat 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird bis zur Trockene abgedampft. Diese wird mit Toluol gut ausgeschüttelt, abfiltriert und in Toluol gerührt. Die Toluolphase wird abfiltriert, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Methyl-3-methyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat vom Siedepunkt 136—137,5°C/10mm Hg erhalten wird.
d) Zu einer Lösung von 4-Bromphenylmagnesiumbromid, das in üblicher Weise aus 1,2 Teilen Magnesium und 11,8 Teilen p-Dibrombenzol in trockenem
so Äther hergestellt worden ist, wird eine Lösung von 6 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-oxopiperidin in trokkenem Äther gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Komplex wird gekühlt und in ein Gemisch von Eisessig und zerstoßenem Eis gegeben. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt, wenn am Gefäß gekratzt wird. Das feste Produkt wird abfiltriert, in einer geringen Toluolmenge gerührt, erneut abfiltriert und getrocknet, wobei 1 - (Äthoxycarbonyl) - 4 - (4 - bromphenyl) - 4 - hydroxypiperidin erhalten wird, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe der Herstellung verwendet wird.
e) Eine Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid wird in üblicher Weise aus 6 Teilen Magnesium, 48 Teilen p-Chlorbrombenzol und 225 Teilen wasserfreiem Tetrahvdrofuran hergestellt Zn Hiespr
Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 34,5 Teilen Methyl - 3 - methyl - 4 - oxo -1 - piperidincarboxylat in 55 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, während unter Rühren und Rückfluß erhitzt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Erhitzen abgebrochen, worauf das Gemisch eine Stunde gerührt wird. Das Reak>ionsgemisch wird auf ein Gemisch von 15 Teilen Essigsäure und zerstoßenem Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei Methyl - 4 - (p - chlorphenyl) - 4 - hydroxy - 3 - methyl -1 - piperidincarboxylat vom Schmelzpunkt 137° C erhalten wird.
Auf die in Beispiel e) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V der Grignard-Verbindung werden die folgenden Produkte hergestellt:
dl-Methyl-4-(ayXy!(-trifluor-m-tolyl)-4-hydroxy-
3 - methyl -1 - piperidincarboxylat, Schmelzpunkt 113,50C.
dl - Methyl - 4 - (4 - chlor - λ,λ,λ - trifluor - m - tolyl)-
4 - hydroxy - 3 - methylpiperidin - 1 - carboxylat, Schmelzpunkt 124,6—147,60C.
0 Ein Gemisch aus 4,65 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin, 4,65 Teilen Kaliumhydroxyd, 45 Teilen 2-Propanol und 3 Teilen Wasser wird über Nacht unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in 90 Teile Wasser gegossen. Dann wird vorsichtig eine äquimolare Menge 90%iger Essigsäure zugesetzt. Wenn die Gasbildung aufhört, wird das Lösungsmittel abdestilliert (maximale Temperatur 1000C). Der Rückstand wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 4 - (4 - Bromphenyl) - 4 - hydroxypiperidin erhalten wird.
Auf die in Beispiel f) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender 1 -(Niedrigalkoxy)-carbonyl-3-R-4-Ar,-4-hydroxypiperidine VI an Stelle von 1 -(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
■\,dl -4- (p-Chlorphenyl)- 3 - methyl -4- piperidinol, Schmelzpunkt 128,5° C.
/y,dl - 4 - (λ,λ,λ - Trifluor - m - tolyl) - 3 - methyl - 4 - piperidinol, Schmelzpunkt 157,5° C.
a,dl - 4 - (4 - Chlor - λ,λ,λ - trifluor - m - tolyl) - 3 - melhyl-4-piperidinol-hydrochIorid, Schmelzpunkt 260,6 bis 262,5°C.
g) Eine Lösung von 30 Teilen Weinsäure in 80 Teilen Aceton und 80 Teilen Methanol wird zu einer Lösung von 52 Teilen a,d!-4-(m-Trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperidinol in 80 Teilen Aceton und 80 Teilen Methanol gegeben. Das Gemisch wird der Kristallisation überlassen. Das ausgefällte Tartrat wird abfiltriert (das Filtrat wird beiseite gestellt) und dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol umkristallisiert. Aus dem Tartratsalz wird die freie Base in üblicher Weise freigemacht, getrocknet und dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol bis zu konstanter Drehung umkristallisiert, wobei a - (—) - 4 - (m - Trifluormethylphenyl) - 3 - methyl - 4 - piperidinol vom Schmelzpunkt 153,5° C erhalten wird.
άΌ°: -8°C (1% in Aceton).
Das beiseite gestellte Filtrat wird eingedampft. Aus
dem Rückstand (Tartratsalz) wird die freie Base isoliert und getrocknet. Die erhaltene freie Base wird erneut in das Dibenzoylweinsäuresalz umgewandelt, aus dem die freie Base erneut freigemacht wird. Nach der Trocknung wird a-( + )-4-(m-Trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperidinol vom Schmelzpunkt 153,5° C erhalten.
si0: +8°C (1% in Aceton).
h) Ein Gemisch aus 24 Teilen 4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butylchlorid, 20,9 Teilen 4-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol, 13,8 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kaliumjodidkristallen und 600 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 60 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, worauf 150 Teile Wasser zugesetzt werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 4-(4-Chlor-A,*,a-trifluor - m - tolyl) -1 - [4,4 - bis(p - fluorphenyl) - butyl]-4-piperidinol vom Schmelzpunkt 106,5° C erhalten wird.
Auf die in Beispiel h) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel 11 bzw. Ill an Stelle von 4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butylchlorid bzw. 4-(4-Chlor-a,x^-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol werden die in der folgenden Tabelle
so genannten Verbindungen hergestellt.
-CH-CH2CH2CH2-T
Ar
Ar1
4-F-C11H4 Q1H5
desgl. C11H5
Q1H5 4-CIQ1H4
4-F-C11H4 desgl.
dcsul. desgl.
OH
Ar<
R Schmelzpunkt, "C Base oder SuI/
H 112 Base
H 161 HCI
H 108—108,5 Busc
H 182-183 HCI
H 120,5 Base
Fortsetzung
10
Ar Ar, R Schmelzpunkt, C Bnsc oder Salz
4-F-CH4 4-F-C6H4 H 104,5 Base
desgl. desgl. H 141 HCl
desgl. desgl. H 176 (COOH)2
desgl. 4-Br-C„H4 H 122,5 Base
desgl. desgl. H 182 HCl
desgl. desgl. H 194,5 (COOH)2
desgl. 4-CH3-C6H4 H 115,5 Base
desgl. desgl. H 177 HCl
desgl. desgl. H 180 (COOH)2
desgl. 3-CF3C6H4 H 108 Base
desgl. desgl. H 151,5 HCl
desgl. 3,4-(Cl)2-C6H3 H 115—116,5 Base
desgl. desgl. H 166 HCl
desgl. 3-Cl, 4-CH3-C6H3 H 117—118 Base
desgl. 4-Cl, 3-CH3-C6H3 H 135,5—137 Base
desgl. desgl. H 166,5 HCl
desgl. desgl. H 166 HCl
desgl. 3-CF3-C6H4 a-CH3 157,5 HCl
B e i s ρ i e 1 2
Ein Gemisch aus 7 Teilen a,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und 320 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop zur Trockene destilliert, worauf 10,5 Teile 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 2 Tage unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 5 Teile 4,4-Bis(p-fluorzugesetzt, worauf über Nacht unter Rühren und Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Aktivkohle heiß filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst. Nach Kristallisation des Filtrats bei Raumtemperatur wird <%,dl-4-(p-Chlorphenyl)-1 -[4,4-bis(p-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4-piperidinol vom Schmelzpunkt 146° C erhalten.
Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III an Stelle von a,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol, werden die folgenden Piperidinole hergestellt:
ac-( —)-1 -[4,4-Bis(p-fluorpheny l)-butyl]-
4-(m-trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperi-
dinol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 94,5° C;
«1°: -14°C (1% in Aceton).
«-(+ )-l -[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-
4-(m-trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperi-
dinol-hydrochloridhydrat, Schmelzpunkt U 4° C; A'S: +10DC(l% in Aceton).
//-dl-l-[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(m-tri-
fluormethylphenyl) - 3 - methyl - 4 - piperidinol - hydrochloridhydrat, Schmelzpunkt 113,5°C.
a - (±) - 4 - (4 - Chlor - 3 - trifluormethylphenyl)-1 - [4,4 - bis(p - fluorphenyl) - butyl] - 3 - methyl-4-piperidinol, Schmelzpunkt 96,2°C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-Aryl-l-(4,4-diarylbutyl)-4-hydroxypiperidine der allgemeinen Formel I
OH
CH-CH1CH1CH1-N
Ar
(D
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