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DE2126559C3 - 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2126559C3
DE2126559C3 DE2126559A DE2126559A DE2126559C3 DE 2126559 C3 DE2126559 C3 DE 2126559C3 DE 2126559 A DE2126559 A DE 2126559A DE 2126559 A DE2126559 A DE 2126559A DE 2126559 C3 DE2126559 C3 DE 2126559C3
Authority
DE
Germany
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parts
methyl
hydroxy
same
piperidine
Prior art date
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Expired
Application number
DE2126559A
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English (en)
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DE2126559B2 (de
DE2126559A1 (de
Inventor
Carlos Jan Ernest Josef Deurne Antwerpen Niemegeers
Jan Beerse Vandenberk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE2126559A1 publication Critical patent/DE2126559A1/de
Publication of DE2126559B2 publication Critical patent/DE2126559B2/de
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Publication of DE2126559C3 publication Critical patent/DE2126559C3/de
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Description

Ar3
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
An einen Phenyl- oder Halogenphenylrest, Ar2 einen Phenyl- oder Halogenphenylrest, -Alk- entweder -CH2CH2- oder
-CH2CH(CH3)-, -N=Z einen Rest
-■Π
— N
CH3
CH3
CH3
— N
wobei R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest und R4 ein Alkylrest mit t bis 6 Kohlenstoffatomen sind,
oder, wenn -Alk- eine -CH2CH2--Gruppe ist, einen NH2-, NHRi- oder N(CH2CH= CH2)rRest, wobei R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
Arj einen Phenyl- oder einen mit wenigstens einem Rest aus der Gruppe Alkyl- und Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen- und Trifluormethylrest substituierten Phenylrest bedeuten,
und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
Z Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
N 0-
IO Ar1-
-AIk
Ar2
Br
15
20 oder eine Verbindung der allgemeinen Formel X-a O N=Z
25
30
Ar1 — C--Alk — Halogenatom (X-a)
Ar2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R
OH
Ar,
(UI)
in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein therapeutisch wirksames Säureadditionssalz überführt.
3. Analgetische und Antidiarrhoe-Mittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 3.
45 Die Erfindung betrifft 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide wirken als Inhibitoren von gastrointestinalen Störungen und als Analgeti- ca. Bekannt sind gewisse 2,2-Diaryl-4-(4'-phenylpiperidin)butyronitrile als Mittel gegen Diarrhöe (US-Patentschriften 28 98 340 und 35 39 579). Hierzu gehört das Handelsprodukt 2,2-Diphenyl-4-{(4-Carbäthoxy-4-phenyl)piperidin]butyronitril, das allgemein als Diphenoxy- lat bekannt ist. Weitere bekannte Verbindungen sind beispielsweise die verschiedenen 2,2-Diphenyl-4-piperidinbutyramide, die jedoch nicht mit Hydroxylgruppen und Arylresten in 4-Stellung des Piperidinrings disubstituiert sind, wie dies bei den Verbindungen gemäß der
bo Erfindung der Fall ist Weitere Verbindungen dieser Art werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
1. »Synthetic Analgetics« von Dr. P. Janssen, Teil 1,
S. 33,34 und 37 - 41. Pergamon Press, 1960; b5 2. Cheneyetal,J.Org.Chem,17,770(1952);
3. C.A.33,55P(1944);
4. Bockmühl et al, J. L Ann. Chemie, 561,52;
5. C. A. 50,4235(1956);
6. Ofnrr et aL, J. Chem. Soc, 1950,2158;
7. Janssen et aL, J. Am. Chem. Soc 77,4423 (1955); 78, 3862(1956);
8. janssen et al. Arch, intern. Pharmacodyn, 103, 82 (1955); 107,194(1956);
9. Janssen et aL, J. Pharm. Pharmacol, 9,381 (1957); ία Moffett et al, J. Am. Chem. Soc 79,4451 und 4462 (1957).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer 2,2-Diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidin)-butyramide, insbesondere solcher 2^-Diphenyl-(und halogensubstituierter diphenyl)-4-piperidinbutyramide, die sowohl Hydroxyl- als auch Arylsubstituenten in 4-Stellung des Piperidinrings enthalten. Diese Butyramide können allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Mitteln zur Behandlung der Diarrhöe und als Analgetica verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide der allgemeinen Formel I
N=Z
Ar1- C — Alk— } Ar2
OH
Ar>
(I)
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
Ari einen Phenyl- oder Halogenphenylrest, Ar2 einen Phenyl- oder Halogenphenylrest, -Alk- entweder -CH2CH2- oder
-CH2CH(CH1)-, -N = Z einen Rest
atomen oder ein Benzylrest und R4 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, oder, wenn —Alk— eine -CH2CH2—Gruppe ist, einen NH2-, NHRi- oder N(CH2CH=CH2J2-
Rest, wobei Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis G
Kohlenstoffatomen darstellt, und Ar3 einen Phenyl- oder einen mit wenigstens einem Rest aus der Gruppe Alkyl- und Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen- und
Trifluormethylrest substituierten Phenylrest
bedeuten,
und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze. Als Halogenatome kommen Fluor, Jod, Brom und Chlor in Frage. Typische substituierte Phenylreste Ar3 sind Mono-, Di- und Trihalogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Halogentrifluormethylphenyl, Mono-, Di- und Tri-niederalkylphenyl und Mono-, Di- und Tri-niederalkoxyphenyl.
Zu den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung gehören solche, in denen An und Ar2 gleich sind, insbesondere für Phenylreste stehen, -Alk- für -CH2CH2- und R für Wasserstoff steht, während -N = Z und Ar3 die obengenannten Bedeutungen haben. Wenn An oder Ar2 für Halogenphenylreste stehen, wird der Fluorphenylrest, insbesondere der p-Fluorphenylrest bevorzugt Wenn —Alk— für -CH2CH(CH3)- steht, werden Verbindungen bevorzugt, in denen An und Ar2 beide für Phenylreste stehen,
jo R für Wasserstoff und -N=Z entweder für
oder
— Ν
CH3
CH,
CH3
— N
wobei Rj ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffsteht, wobei Ar3, R3 und R« die obengenannte Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel 1, in denen R ein Methylrest ist, können offensichtlich in stereochemischen Anordnungen auftreten, in denen der Methylrest in eis- oder trans-Stellung zur 4-Hydroxylgruppe steht.
Die Nomenklatur für diese Verbindungen ist in dieser Anmeldung vereinfacht worden, indem die «-Form üblicherweise dem Isometen zugeschrieben wird, das sich zuerst vom Reaktionsgemisch abscheidet, während die ß- Form dem anderen Isomeren zugeschrieben wird.
Die organischen Basen der Formel I können durch Umsetzung mit einer geeigneten anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäu-
w) re, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Sulfaminsäure und Ascorbinsäure in die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden. Andererseits können die Salze der Formel ! durch übliche Behandlung
tv, 1 ' geeigneten Alkaliverbindungen in die entsprechenden Basen umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I werden zweckmäßig durch Kondensation eines geeigneten Bromdisalzes des
S^-Diaryltetrahydro^-furyfiden-ammoniumsalzes der Formel II mit einem geeigneten 4-Aryl-4-piperidinol der Formel III, das in Form des Säureadditionssalzes, z. B. des Halogenwasserstoffs, verwendet wird, hergestellt. Die Kondensationsreaktion wird in organischen Lösungsmitteln, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, niederen Alkanolen und niederen Alkanonen, vorzugsweise 4-Methyl-2-pentanon, durchgeführt. Da während der Kondensation ein Äquivalent der Säure HX freigesetzt wird, ist es zweckmäßig, eine entsprechende Menge einer geeigneten Base, z. B. eines Alkalicarbonat, zu verwenden, um die freigewordene Säure zu binden. Die Anwesenheit einer katalytischen Menge von Kaliumjodid kann zweckmäßig sein. Das Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden (hierin haben An, Ar2, Ar1, -N = Z, —Alk— und R die obengenannten Bedeutungen):
+ HN
OH
Ar,
Br
(H)
(UI)
Die Verbindungen der Formel I können auch durch Kondensation eines geeigneten w-Halogen-2,2-diaryl-Dutyramids der Formel X-a mit den Piperidinolen der Formel III hergestellt werden:
Base
O N=Z
Ar1 — C —Alk—Cl + (III)
Ar2
(X-a)
Verbindungen der Formel X-a können hergestellt werden durch Behandlung eines quaternären Salzes der Formel II mit geeigneten Alkaliverbindungen, z. B. einer Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, wodurch das quaternäre Salz in das Carbinol der Formel N=Z
(D
X-b umgewandelt wird, dessen Hydroxylgruppe in eine Chlorfunktion umgewandelt wird, z. B. durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, wobei die gewünschte Verbindung der Formel X-a erhalten wird:
O N = Z
Λ / c
(H) Ar1-C-AIk-OH SOCl2
(X-a)
Ar2
(X-b)
Bestimmte Butyramide der Formel X-a, in denen -Alk- für -CH2-CH2- steht, können leicht hergestellt werden durch Behandlung von entsprechenden 2-lmino-3,3-diaryltetrahydrofuranen der Formel XIl mit gasförmiger HCI in einem geeigneten
(N-nicdcralkyl oder HN) „
HCI organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Diisopropyläther und 4-Methyl-2-pentanon, wobei zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen gearbeitet wird:
O (N-nicdcralkyl oder N— H)
Ar, — C-CH2CH2 — Ct
(X)
Die Tetrahydrofuran'.· der Formel XII können hergestellt werden durch Umsetzung von entsprechen-
den 4-Brom-2,2-diarylbutyrylchloriden XIII mit entsprechenden (niederalkyl)Aminen oder wäßrigem Ammoniak und anschließende Neutralisation des hierbei erhaltenen Hydrobromidsalzes der Formel XIIa unter Bildung der freien Base XII. Diese Butyrylchloridc XIII
COOH
lassen sich leicht durch übliche Umwandlung der entsprechenden 4-Brom-2.2-diarylbuttersäure XIV in die Säurechloridform. /. B. durch Behandlung mil Thionylchlorid oder Oxalylchlorid. herstellen:
Ar1-C — CH2CM Br
SOCI1
COCI
Ar1-C-CH1CIMk
Ar, Ar,
(XIV)
(N-niederalkyl oder HN)
NII1 oder NH:-niederalkyl . Ar1 (XIIl)
HBr A'Ä (XIIi
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Immoniumäther der Formel II. in denen -Alk- für -CHiCHj- steht, werden zweckmäßig hergestellt durch Kondensation eines entsprechenden Acylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids, der Formel VII mit einem Amin der Formel HN = Z, worin An. Ar, und -N = Z die obengenannten Bedeutungen haben. Die
Ar,
-C-CH—C H,Br
Ar,
(VH)
Die !mmoniumäihcr der Formel !!.in der -Alk- für — CH,CH(CHj)— steht, können hergestellt werden durch Kondensation eines entsprechenden Amids der Formel VIII mit Allylbromid in Gegenwart einer starken Base. z. B. Natriumamid, in einem als Lösungs-(XIIa)
Kondensationsreaktion kann in organischen Lösungsmitteln, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen oder !■> Chloroform durchgeführt wenden, denen Wasser und eine geeignete Menge einer geeigneten Base, z. B. Alkalicarbonat, zur Bindung der freigesetzten Säure zugesetzt werden kann.
H-N=Z1
Toluol
Br
(H!
mitte! dienenden aromatischen Kohlenwasserstoff und anschließende Zugabe von Bromwasserstoff an das hierbei erhaltene ungesättigte Amid der Formel IX. wobei der entsprechende Immoniumätherder Formel Ii erhalten wird.
N = Z
N = Z
Ar· —CH
Ar,
BrCH2CH = CH2
(VIII)
NaNH,
Toluol
C
\r, —C-CH2-CH = CH2
Ar,
(IX)
Die meisten 4-Aryl-4-hydroxypiperidine der Formel III sind aus der Literatur bekannt (siehe beispielsweise US-PS 34 38 991). Im allgemeinen können sie hergestellt werden durch Kondensation eines entsprechenden l-(Niederalkoxy)-carbonyl-3R-4-piperidons IV, in denen der niedere Alkoxyrest vorzugsweise ein Methoxyrest oder Äthoxyrest ist, nut einem geeigneten Phenylmagnesiumhalogenid V unter Grignard-Bcdingungen. Die schützende Gruppe in 1-Stellung des hierbei erhaltenen I -(Niederalkoxy)carbonyl-3-R-4-Ari-4-hydroxypiperidins Vl wird dann durch Erhitzen des letzteren mit einem geeigneten Alkali, z. B. Kaliumhydroxid, entfernt, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung III erhallen wird. Die vorstehend beschriebene Kondensationsreaktion kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
(Niedor-alkoxv) — OC — N
(IV)
(Nieder-alkoxy) — OC- N
(Vl)
Es ist auch möglich, l-Benzyl-3-R-4-piperidon m't V zu kondensieren und das hierbei erhaltene l-Benzy!-3-R-4-Arj-4-hydroxypiperidin zu debenzylieren, z. B. durch Hydrierung über Palladiumkohle, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung III erhalten wird.
Die Verbindungen der allgemienen Formel I in Form der Basen odd der Salze sind äußerst wirksame Inhibitoren der gastrointestinalen Propulsin und Defäkation. so daß sie sehr wertvolle Mittel tür die Behandlung der Diarrhöe sind. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen in dieser Hinsicht wurde bei Versuchstieren, beispielsweise Ratten, nach der folgenden Methode ermittelt:
Junge weibliche Wistar-Ratten (Gewicht 230 bis 250 g) läßt man über Nacht fasten. Am Morgen erhält jedes Tier oral eine bestimmte Dosis der zu testenden Verbindung. Eine Stunde später wird den Tieren ein Milliliter Rizinusöl oral verabreicht. Jedes Tier wird in einem Einzeikafig gehalten. Nach verschiedenen Zeitabständen (1, 2, 3, 4, 6 und 8 Std.) nach der Verabreichung des Rizinusöls wird festgestellt, ob Diarrhöe vorhanden ist. Bei mehr als 95% von 500 Vergleichstieren wird eine
A = EDsU-Antidiarrhoe-Wert (mg/kg, oral)
B = ED50-WeH (mg/kg), oral, beim Rattenschwanztest C = Verhältnis B/A = relative Obstipationsspezifität
BrMg
•Ar,
(V)
(III)
starke Diarrhöe 1 Stunde nach der Behandlung mit Rizinusöl festgestellt. Bei diesem »Alles-oder-nichts-Kriterium« tritt ein starker positiver Effekt bei den getesteten Verbindungen auf, wenn 1 Stunde nach der Behandlung mit Rizinusöl keine Diarrhöe festgestellt wird. Der ED50-Wert, d. h. die Dosis bei der diese Wirkung bei 50% der Tiere festgestellt wird, liegt bei den Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen im Bereich von etwa 0,01 bis 10 mg/kg. Für jede Verbindung werden wenigstens 5 verschiedene Dosierungen erprobt, wobei jede Dosis 10 Ratten an zehn verschiedenen Tagen verabreicht wird.
Außer der Wirksamkeit gegen Diarrhöe haben viele Verbindungen gemäß der Erfindung außerdem eine analgetische Wirkung, die mit Hilfe des in Arzneimittelforschung 13, 502 (1963) beschriebenen Test nachgewiesen wurde (Rattenschwanztest).
In den folgenden Tabellen ist die Wirksamkeit mehrc"<;r Verbindungen gegen Diarrhöe und die analgetische Wirksamkeit dieser Verbindungen angegeben.
Tabciic i \ r OH / Ar, A 0,1 B 20 C 200
O N=Z
V /
C
I		 -N=Z Ar3 3-CFr4-Cl-Ph 0,04 10 250
Ar1-C-CH2CH2
I		 -N(Et)2 4-F-Ph 0,40 80 200
I
Ar2 		desgl. 3,4-di-Cl-Ph
Ar, Ar, desgl.
Ph Ph
Ph Ph
Ph Ph
■oilscl/unp
11
Ph Ph — N(Ht),
Ph Ph dcsgi.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph -Ό
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph
N /
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Th Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph — N (
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
4-F-Ph 4-F-Ph — N(Me)2
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph
Ph
Ph
Ph
—N
Ph
3-CF1-Ph 4-Ur-Ph 4-Cl-Ph
4-F-Ph
3-CF,-4-CI-Ph
3,4-di-CI-Ph
3-CF1-Ph
4-Cl-Ph
3-CF,-4-CI-Ph
3,4-di-CI-Ph 3-CF1-Ph Ph
4-Cl-Ph
3-CF1-Ph
3-CF1^-CI-Ph
3,4-di-CI-Ph
Ph
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
desgl.
4-Me-Ph
3,4-di-CI-Ph
3-CF3-4-Cl-Ph
Ph
4-Br-Ph
3-CF3-Ph
4-F-Ph
2,4-di-Me-Ph
3,4,5-tri-Me-Ph
2,5-di-MeO-Ph
4-Cl-Ph
0,03
0,02
0,32
0,17
0,02
0,16
0,43
0,45
0,11
0,25
2,5
0,55
0,25
1.8
0,13
0,25
0,15
0,02
0,15
0,80
3,0 2,0
32
40
7,0
40
160
>320
10
160
>160
> 160
160 >320
> 160
>160
>160
>160
130
160
>160
80
>160 100 70 3,0 80 4,0 20 20 >80
—N
Me 4-Cl-Ph
>160
>160
235
350
91 640
>32
290
> 12.80
>89
>276
>160
>20
260
>64 615
> 400 467 300" 800 200 400 133
>100
Fortsetzung
Ar, Ar,
13
— N = /
Ph Ph
Mc
/ -N 4-CI-Ph
Et
0,14
>160
>1140
Ph Ph
ivle
-N > 4-Cl-Ph <10 >160
N /
Ph Ph — N
Me
Bz
4-Cl-Ph
>133
Ph Ph — N(allyl)2 desgl.
Ph Ph — N
Ph Ph — N
Me
(n-Pr)
Me /
(i-Pr)
desgl.
desgl.
0,54
0,54
>160
-296
>296
Tabelle 2
O
V /
\'
j 		Ar, N=Z Me
/ OH
ζ—-C / 		Ar3 -N = Z Ar, A B C
Ar1-C-
ι		 Ph CH2CH2 -OC -N(Me)2 3-CF3-4-CI-Ph 0,37 >160 >432
I
Ar2 		Ph desgl. 3-CF3-Ph 0.03 25 833
Ph Ar: desgl. Ph 0,07 40 571
Ph Ph desgl. 4-Cl-Ph 0,40 >160 >400
Ph
Ph
Ph
15
Tabelle 3
O N=Z
V / c
Ar1-C-CH2-CH-N
I I
Ar2 CH3
OH
Ar3
Ar,
-N =
Ar,
Ph Ph -N(Me)2 4-CI-Ph 0,07 20 286
Ph Ph desgl. 4-F-Ph 0,03 20 667
Ph Ph desgl. Ph 0,06 20 333
Ph Ph desgl. 3-CF,-Ph 0,02 2,5 125
Ph Ph desgl. 3-CFr4-CI-Ph 0.06 2.5 42
Ph Ph -•α Ph 1,3 >40 >31
Ph Ph desgl. 4-CI-Ph 0,40 40 100
Ph Ph desgl. 4-F-Ph 1,1 >40 >36
Ph Ph desgl. 3-CFrPh 2.0 >80 >40
Tabelle 4
O N=Z1
V / c
Ar1-C-CH2CH2-N
Ar2
OH
Ar,
Ph Ph — NHMc 4-CI-Ph 1.00 40 129
Ph Ph desgl. Ph 0,16 5 31
Ph Ph — Nil, 4-CI-Ph 5,00 >4() >8
Tabelle 5
Bekanntes Anlidiarrhoemittei: Dinhenoxylat (1.15
Angesichts ihrer wertvollen Eigenschaften als Mittel gegen Diarrhöe und ihrer analgetischen Wirkung können die Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre therapeutischen wirksamen Säureadditionssal/e /u verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen. /. H Flüssigkeiten. Pulvern. Injcktionslösungeri. Tabletten.
130 262/50
Kapseln nach üblichen pharmazeutischen Verfahren verarbeitet werden.
Die nachstehenden Verbindungen in der Basenform sind repräsentativ für die in den Rahmen der Erfindung fallenden Verbindungen und können nach den hier beschriebenen Verfahrer hergestellt werden.
4-(4-ÄthoxyphenyI)-N,N-diäthyl-4-hydroxyowx-diphenylpiperidin-1 -butyramid,
4-[2,2-Bis(p-chlorphenyl)-4-{4-hydroxy-
4-p-tolylpiperidin)butyryl]morpholin, ?-(4-£4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidir.]-2I2-bis(p-fluorphenyl)-
butyryl}piperidin,
l-[2,2-Bis(p-fluorphenyI)-4-(4-hydroxy-
4-phenylpiperidin)valeryl]pyrrolidin, N,N-Diallyl-4-{p-bromphenyl)-a^%-bis(p-fluor-
phenyl) 4-hydroxypiperidin-1 -butyramid, N - Benzyl-oA-bis(p-chlorphenyl)-4-(3,4-dichlorpheny!)-4-hydroxy-N-methyl-
piperidin-1 -butyramid,
l-|2,2-Bis(p-fluorphenyl)-4-[4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)piperidin]valeryl|-
piperidin,
4-(4-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin]-2,2-bis(p-nuorphenyl)-
butyryl)-2,6-dimethylmorpholin. 4-|4-[4-(p-ChIorphenyl)-4-hydroxypiperidin]-
2,2-diphenylvaleryl|morpholin, 1-j4-[4-Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)piperidin]-
2,2-diphenylvaleryl|piperidin, 4-Hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-*,«-diphenyl-
piperidin-1 -butyramid,
4-Hydroxy-4-(p-äthoxyphenyl)-tt,«-diphenyl-
piperidin-1 -butyramid,
1-J4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin]-
2-(p-fluorphenyl)-2-phenyIbutyryl)pyrrolidin, N,N-Diäthyl-A-(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-
«-phenyl-4-p-tolylpiperidin-l-butyramid, 4-(p-Chlorphenyl)-«-(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-
«-phenyl-N.N.y-trimethylpiperidin-l-butyramid, 4-4.[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin]-2-(p-fluorphenyl)-
2-phenylbutyryl-morpholin, «-(±)-N,N-DiaIlyl-*,iX-bis(p-nuorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-
piperidin-1 -butyramid,
λ-( ± )-N-Benzyl-4-hydroxy-N,3-dimethyl-4-(p-methylphenyl)-at,«-diphenylpiperidin-
1-butyramid,
«-(± )-4-(p-Chlorphenyl)-N,N-diäthylaA-bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-
piperidin-1 -butyramid und
<%-( ± )-4-[2,2-Bis(p-fluorphenyl)-4-(4-hydroxy-3-methyl-4-phenyl)piperidinbutyryl]inorpholin.
Auf die im späteren Beispiel 3 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien der Formel Il und III können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
l-(4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2,2-bis(p fluorphenyl)butyryl(pyrrolidin,
l-(4-[4(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2,2-bis(p-fluorphenyl)valeryl|pyrrolidin, H{(Ppp]
2-(p-fluorphenyl)-2-phenyIbutyryl}pyrroIidin, <VX-Bis(p-fluorpht:nyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-4-p-tolylpiperidin-l-butyramidhydrochlorid, hlHhdNJ^i
ippH
methyl-4-p-toly lpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
-{4-[4-(3,4- Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2,2-bis(p-fluorphenylbutyrylr·
piperidinhydrochlorid,
l-|l-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-2-(p-fluorphenyl)-2-pheny!-
valeryl}piperidinhydrochlorid, 4-j2^-Bis(p-iluorphenyl)]-4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-
butyryljmorpholinhydrochlorid, 4-([2,2-Bis(p-fluorphenyl]-4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidino]-
valeryl|morpholinhydrochlorid, 4-{ft2-(p-Fluorphenyl)-2-phenyl]-4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidino]-
butyryl)morpholinhydrochlorid, 4-j[2-(p-Fluorphenyl)-2-phenyl]-4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidino]-
valeryllmorpholinhydrochlorid, l-|4-[4-(p-Fluorpheiiyl)-4-hydroxypiperidino]-
2,2-diphenylvaleryl|-piperidinhydrochlorid, l-|4-[4-Hydroxy-4-(p-methoxphenyl)piperidino]-
2,2-diphenylvaleryl)piperidinhydrochlorid, 4-|4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-2,2-diphenylvaleryl)morpholin-
hydrochlorid,
4-[4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)-2,2-diphenyl-
valeryl]morpholinhydrochlorid, 4-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N-diäthyl-4-hydroxyj>-methyl-«,«-diphenylpiparidin-1 -butyramid-
hydrochlorid,
4-[4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2,2-diphenylvaleryl]-2,6-dimethylmorpholin-
hydrochlorid,
4-|4-[4-Hydroxy-4-(p-methylphenyl)piperidino]-2,2-diphenylvaleryl|-2,b-dimethylmorpholin-
' ydrochlorid,
4-|4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-2,2-diphenylvaleryl)-2,6-dimethyl-
morpholinhydrochlorid,
l-(4-[4-Hydroxy-4-(p-methylphenyl)piperidino]-2,2-dipnenylvaleryll-4-methylpiperidin- hydrochlorid,
-j4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-2,2-diphenylvaleryl)-4-methyl-
piperidinhydrochlorid,
l-[4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2,2-di-
phenylvaleryl]-4-methyipiperidinhydrochlorid, N-Benzyl^-hydroxy-N.y-dimethyl^-phenyl-
Λ,Λ-diphenylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid, N-Benzyl-4-hydroxy-N,y-dimethyl-4-(p-methyi-
phenyl)-«,«-diphenylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
N-Benzyl-4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-N,y-dimethyl-«,«-diphenylpiperidin-
1 -butyramidhydrochlorid,
N - Benzyl-4-(3,4-dichlorpheny I)- «,a-bis(p-nuorphenyl)-4-hydroxy-N-methyl-
piperidin-1 -butyramidhydrochlorid, N-Benzyl-ix-(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-N-methyl-«-phenyl- piperidin-1-butyramidhydrochlorid,
N-Benzyl-atA-bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-4 phenyl-N.y-dimethylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
N,N-Diallyl-4-(p-chloiphenyl)-ac,a-bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-
1 -butyramidhydrochlorid, N,N-Diallyl-4-(p-chlorphenyl)-ot-(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-«-phenyIpiperidin-
1 -butyramidhydrochlorid, a-( ± )-N,N-Diäthyl-4-hydroxy-y,3-dimethyl- «A-diphenyl-4-(3-trinuormethylphenyl)-
piperidin-1-butyramid-hydrochlorid, «-(± )-N-Benzyl-4-hydroxy-N,3,y-trimeth> 1- <x,o,4-triphenylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
«-(± )-4-{4-[4-Hydroxy-3-methyl-4-(p-methylphenyl)piperidin]-2,2-diphenylvaIery!}-
morpholinhydrochlorid,
«-(± }-4-{4-[4-Hydroxy-4-(p methoxyphenyl)-3-methyl-piperidin]-2,2-diphenylvaleryl|-
piperidinhydrochlorid,
«-(± )-4-(4-[4-(p-ChIorphenyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidin]-2,2-diphenylvaleryl(-
pyrrolidinhydrochlorid,
«-(± )-4-[4-(4-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-
piperidin)-2,2-diphenylvaleryl]-4-methyl-
piperidinhydrochlorid,
λ-( ± )-4-{4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methy!piperidin]-2,2-diphenylvaleryl|-
2,6-dimethylmorpholinhydrochlorid, a-( ± )-N,N-DiallyI-4-hydroxy-3-methyl-
AA,4-triphenylpiperidin-1 -butyramid, λ-( ± )-N-Benzyl-4-hydroxy-N,3-dimethyl- «A-diphenyl-4-(p-methylphenyl)piperidin-
1 -butyramid,
«-(± )-4-(4-[4-Hydroxy-3-methyI-4-(p-methylphenyl)piperidin]-2,2-diphenylbutyryl|-
morpholin,
<x-( ± )-4-|4-[4-Hydroxy-3-methyl-4-(p-methoxyphenyI)piperidin]-2,2-diphenylbutyryl[-
piperidin,
λ-( ± )-4-j4-[4-(^-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidin]-2,2-diphenylbutyry!)-
pyrrolidin,
a-(±)-4-[4-(4-Hydroxy-3-methyl-4-phenylpiperidin)-2,2-diphenylbutyryl]-4-methylpiperidin,
«-(± )-4-{4-[4-(p-ChIorphenyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidin]-2,2-diphenylbutyryl|- 2,6-dimethylmorpholin.
Aufgrund der in den Verbindungen gemäß der Erfindung vorhandenen asymmetrischen Kqhlenstoffatome können sie natürlich in Form von stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) vorliegen. Gegebenenfalls ist die Trennung und Isolierung oder die Bildung einer bestimmten Form nach allgemein bekannten Prinzipien und Verfahren möglich.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle Teile sind Gew.-Teile falls nicht anders angegeben.
Herstellung von Zwischenprodukten Verbindungen der Formel XIlI
A) 23,6 Teile 2-Oxo-3,3-diphenyl-tetrahydrofuran werden bei 100°C in einem ölbad geschmolzen. In die Verbindung wird gasförmiger Bromwasserstoff Stunden eingeleitet Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in Benzol verriebea Das Produkt wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet, wobei 4-Brom-2^-diphenylbuttersäure vom Schmelzpunkt 127,5° C erhalten wird.
Zu einer Suspension von 16 Teilen 4-Brom-2.2-diphcnylbuttersäure und 150 Teilen Chloroform werden tropfenweise unter Rühren 16 Teile Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden unter ίο Rühren am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei als Rückstand 4-Brom-2,2-diphenylbutyrylchlorid erhalten wird.
B) 70 Teile 2-(p-Fluorphenyl)acetonitrit werden auf 12O0C erhitzt, worauf 83 Teile Brom zugetropft werden π und weitere 30 Minuten gerührt wird. Das erhaltene 2-Brom-2-(p-fluorphenyl)acetonitril im Reaktionsgemisch wird tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch (Raumtemperatur) von 85 Teilen Aluminiumchlorid und 200 Teilen Fluorbenzol gegeben (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt auf 500C). Nach halbstündigem Rühren bei 500C wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus zerstoßenem Eis und 75 Teilen Salzr-äurelösung gegossen. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet r, und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 2,2-Bis(p-fluorphenyl)acetonitril vom Schmelzpunkt 63,5° C erhalten wird. Zu einem Gemisch von 50 Teilen 2,2-Bis(p-fluorphenyl)acetonitril, 66 Teilen 1,2-Dibromäther und 4 Teilen Benzyitrimethylammoniumchlorid werden unter Rühren 100 Teile 5O°/oige Natriumhydroxidlösung gegeben, während die Temperatur unter 5O0C gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird zunächst weitere 2 Stunden bei 500C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)butyronitril vom Schmelzpunkt 125,5° C erhalten wird. Zu 33 Teilen Eisessig werden nacheinander 50,5 Teile Triäthylamin (tropfenweise) und 110 Teile 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)butyronitril gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde untei Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf 90° C werden vorsichtig 225 Teile Salzsäure zugesetzt, worauf das Gemisch etwa 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf Diisopropyläther gegossen. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 2,2-Bis(p-fluorphenyl)4-hydroxybuttersäure, y-Lacton vom Schmelzpunkt 82,3 bis 91,90C erhalten wird.
Ein Gemisch von 67 Teilen des y-Lactons von
2,2-Bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxybuttersäure und 260
Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäure und Eisessig enthaltenden Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird die gefilterte Fällung abfiltriert und in Diisopropyl-
bo äther gelöst. Von der Lösung wird das Wasser abgetrennt. Die organische Schicht wird getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther verrieben, erneut filtriert und getrocknet,
wobei 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)buttersäure vom
h5 Schmelzpunkt 131,9 bis 136,4°C erhalten wird.
1 -in Gemisch von 53,3 Teilen 4-Brom-2,2-bis(p-nuorphenyljbuttersäure, 36 Teilen Thionylchlorid und 225 Teilen Chloroform wird 4 Stunden unter Rühren am
Rückfluß erhitzt Dar Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenylbutyryI-chlorid als Rückstand erhalten wird, der ohne weitere Reinigung nach Bedarf für die folgenden Beispiele verwendet werden kann.
C) Der unter B) beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß eine äquivalente Menge 2-Phenylacetonitril anstelle des 2-(p-fluorphenyljacetonitrils verwendet wird, wobei das entsprechende Endprodukt, 4-Brom-2-(p-fluorphenyl)-2-phenylbutyrylchlorid, erhalten wird.
Verbindungen der Formel Xa
A) Gasförmiger Chlorwasserstoff wird 30 Minuten durch eine gerührte und am Rückfluß erhitzte Lösung von 27 Teilen 2-Imino-3,3-diphenyltetrahydrofuran (beschrieben in J. Chem. Soc, 1949, 517) in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand im Toluol gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat erneut eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 22 Teile 4-Chlor-2,2-diphenylbutyramid vom Schmelzpunkt 183,2° C erhalten wird.
B) Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 100 Teilen wäßrigen Methylamin (35%ig), 106 Teilen Natriumcarbonat, 1000 Teilen Wasser und 800 Teilen Toluol wird tropfenweise (innerhalb von 30 Minuten) eine Lösung von 337 Teilen 4-Brom-2,2-diphenyIbutyrylchlorid in 200 Teilen Toluol gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5° C gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Kühlbad entfernt, worauf weitere 2 Stunden gerührt wird. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Wasser suspendiert. Der Feststoff wird erneut abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der dicke ölige Rückstand wird in warmes 4-Methyl-2-pentanon gegossen. Unter Rühren wird das Produkt kristallisiert. Es wird abfiltriert und getrocknet, wobei N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)methylaminhydrobromid vom Schmelzpunkt 154,4°C erhalten wird.
10 Teile N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)-methylaminhydrobromid und 25 Teile Natriumhydroxidlösung werden geschüttelt und mit 80 Teilen Toluol extrahiert. Das Gemisch wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)methylamin vom Schmelzpunkt 89,4°C erhalten wird.
Gasförmiger Chlorwasserstoff wird 30 Minuten durch eine Lösung von 22,6 Teilen N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-fury!iden)methylamin in 150 Teilen Chloroform geleitet. Das Gemisch wird eingedampft und der feste Rückstand aus Toluol kristallisiert, wobei 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenylbutyramid vom Schmelzpunkt 152,3°C erhalten wird.
C) Nach dem unter B) beschriebenen Verfahren können weitere Butyrpmide der Formel X-a hergestellt werden. Beispielsweise können unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden 4-Brom-2,2-diarylbutyrylchlorids und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden niederen Alkylamins oder wäßrigen Ammoniaks als Ausgangsmaterialien die folgenden Produkte hergestellt werden:
4-Ch!or-N-methyl-2,2-bis(p-fluor-phcnyl)-
butyramid,
4-Chlor-N-äihyl-2,2-diphcnylbutyramid,
4-Chlor-N-methyl-2-(p-fluorphenyl)-2-phenyl-
butyramid,
4-Chlor-2^-bis(p-fluorphenyl;butyramidund
4-Chlor-2-(p-fluorphenyl)-2:phenylbutyramid.
Verbindungen der Formel H
A) Ein Gemisch von 27 Teilen N,N-Dimethyl-2,2-diphenylacetamid, 9 Teilen 50%igem Natriumamid und 120 Teilen Toluol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt Nach Abkühlung werden 15 Teile Allylbromid zugesetzt, worauf das Gemisch erneut auf die Rückflußtemperatur erhitzt wird Nach 3stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch gekühlt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der ölige Rückstand erstarrt, wenn er zwei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Das feste Produkt wird in Diisopropyläther verrieben, erneut filtriert und getrocknet wobei N,N-Dimethyl-2,2-diphenyl-4-pentenamid vom Schmelzpunkt 110,9° C erhalten wird.
12 Teile dieser Verbindung werden in 60 Teilen Eisessig gelöst. In die Lösung wird 30 Minuten gasförmiger Bromwasserstoff eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand im Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei Dimethyl-(tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid vom Schmelzpunkt 207,1 °C erhalten wird.
B) 45 Teile einer 50%igen Natriumamidsuspension werden in 600 Teilen Toluol suspendiert. Bei einer
j. Temperatur zwischen 50 und 60°C werden 132,5 Teile l-(2,2-Diphenylacetyl)pyrrolidin zugesetzt. Das Gemisch wird drei Stunden bei 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 75 Teile Allylbromid zugeiropft werden. Nach erfolgtem Zusatz, wird das
4(i Gemisch auf 80 bis 90°C erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 1 -(2,2-Diphenyl-4-pentenoyl)pyrroli-
Ar> din vom Schmelzpunkt 95,30C erhalten wird.
Eine Lösung von 55 Teilen l-(2,2-Diphenyl-4-pentenoyl)pyrrolidin in 100 Teilen Eisessig wird gerührt, während gasförmiger Bromwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet wird (etwa 2 Stunden). Die Temperatur
■-,» steigt auf etwa 60°C. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei l-(Tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)pyrrolidiniumbromid vom Schmelzpunkt 226,2°C erhalten wird.
C) Auf analoge Weise werden Verbindungen der Formel II hergestellt, in der -Alk- für -CH2CH(CHi)- steht und -N=Z die gewünschte Immoniumfunktion ist. Wenn beispielsweise von einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Amids der
Wi Formel
Ar1-CH-CO-N = Z
Ar,
ausgegangen wird, können die folgenden Produkte erhalten werden:
1-(Tetrahydro-5-methyl-3.3-diphenyl-
2-furyliden)piperidiniumbromid,
4-Methyl-1-(tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-
2-furyliden)piperidiniumbromid,
4-(Tetrahydro- 5-methyl-3,3-diphenyl-
2-furyliden)i orpholiniumbromid.
Diäthyl-(tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-
2-furyliden)ammoniumbromid,
Benzylmethyl(tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-
2-furyliden)ammoniumbromid, w
2,6-Dimethyl-4-(tetrahydro-5-methyl-3,3-di-
phenyl-2-furyliden)morpholiniumbromid.
Verbindung der Formel X-a
Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur π Herstellung der Verbindung der Formel X-a aus der quaternären Salzvorstufe der Formel II.
Eine Lösung von 7,5 Teilen Dimethyl(tetrahydro-3.3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid in 50 Teilen Wasser wird mit 5 Teilen einer 5 n-Natriumhydroxidlö- χ sung alkalisch gemacht und dreimal mit je 40 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft (Wasserbad). Diisopropyläther wird dem Rückstand zugesetzt, bis alles in Lösung gegangen ist (Wasserbad). Die Lösung wird der :i Kristallisation überlassen, während sie bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 5O0C getrocknet, wobei 4-Hydroxy-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutyramid vom Schmelzpunkt 131-132°C jn erhalten wird.
Ein Gemisch von 6 Teilen 4-Hydroxy-N.N-dimethyl-2.2-diphenylbutyramid, 3,2 Teilen Thionylchlorid und 37,5 Teilen Chloroform wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird einge- j-> dampft. Der Rückstand wird gekühlt und in 7'oluol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird erneut eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Diisopropyläther gelöst und filtriert. Das Filtrat wird der Kristallisation überlassen. wobei 4-Ch!or-N,N-dimethyl-2.2-dipheny!butyTamid vom Schmelzpunkt 136.3°C erhalten werden.
Verbindungen der Formel II
A) 15 Teile 4-Brom-2.2-diphenylbutyrylchlorid wer- 4'. den in 40 Teilen Benzol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 7.1 Teilen Pyrrolidin in 40 Teilen Benzol gegeben, während gekühlt wird (Raumtemperatur). Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch -,» wird eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser aufgenommen und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei l-(Tetrahydro-33-diphenyI-2-furyli- 5, den)pyrrolidiniumbromid vom Schmelzpunkt 185,4 bis 188.8° C erhalten wird.
Auf gleiche Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden -N=Z-Amins anstelle von Pyrrolidin werden die folgenden to Iminoäther hergestellt:
1 -(Tetrahydro-33-diphenyl-2-furyIiden)-
piperidiniumbromid.
Schmelzpunkt 118,2 bis 121.2"C,
4-{Tetrahydro-33-diphenyl-2-furyliden)-
morpholiniumbromid.
Schmelzpunkt 175,7 -1783° C
Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)-ammoniumbromid.
Schmelzpunkt 169- 171.5° C.
Diäthyl(tetrahydro-3.3-diphenyl-2furyliden)-■ > ammoniumbromid,
Schmelzpunkt 171,8-177.8 C.
Dipropyl(tetrahydro-3.3-diphenyl-2-furyliden)-ammoniumbromid,
Schmelzpunkt 165,5- i67,6 C,
• Dibutyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-fury!iden)-
ammoniumbromid,
öliger Rückstand,
Benzylmethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-
2-furyliden)ammoniumbromid,
> Schmelzpunkt 111,8 - 1! 3.6° C,
Diallyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)-ammoniumbromid.
Schmelzpunkt 97,5 - 100,1 ° C.
B) Zu -einem gerührten Gemisch von 50,6 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbutyrylchlorid, 17,5 Teilen Triethylamin in 320 Teilen Toluol werden tropfenweise 17.3 Teile 2,6-Dimethylmorpholin gegeben (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt auf 50cC). Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 30 Minjten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, Salzsäurelösung und Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und über Nacht gerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 2.6-Dimethyl-4-(tetrahydro-3.3-diphenyl-2-furylidcn)morpholiniiimbromid vom .Schmelzpunkt 143,4 _ 144,5°C erhalten wird.
C) Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 11 Teilen 4-Methylpiperidin, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und 150 Teilen Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 33.8 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbutyrylchlorid in 100 Teilen Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Chlororform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in warmem 4-Methyl-2-pentanori gelöst. Nach Abkühlung unter Rühren wird das Produkt kristallisiert. Es wird abgekühlt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 4-Methyl-l-(tetrahydro-3.3-diphenyl-2-furyliden)piperidiniumbromid vom Schmelzpunkt 192.7 - 194.8° C erhalten wird.
Analog werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden -N = Z-Amins anstelle 4-Methylpiperidin die folgenden Iminoäther hergestellt:
Äthylmethyl(tetrahydro-33-diphenyl-
2-furyliden)ammoniumbromid
Schmelzpunkt 172,1 - 173° C, 3-Methyl-1 -(tetrahydro-33-diphenyl-
2-furyliden)piperidiniumbromid,
Schmelzpunkt 197,8- 199°C Methylpropy^tetrahydro-33-diphenyl-
2-furyliden)amrnonhimbrornid,
Schmelzpunkt 190,2- 191,8°C und Methyüsopropyl(tetrahydro-33-diphenyl-
2-furyliden)ammoniumbromid,
öliger Rückstand
D) Zu einem Gemisch von 20 Teilen Dimethylamin (40% in Wasser), 150 Teilen Wasser und 19 Teilen
130262/Sb
Natriumcarbonat wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen ( - 5CC) eine Lösung von 56 Teilen 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphcnyl)butyrylchlorid in 120 Teilen Toluol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 4Methyl-2-pentanon gekocht und das Produkt heiß abfiltriert, wobei nach Trocknung unter vermindertem Druck [3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden]dimethylammoniumbromid vom Schmelzpunkt
194,6 - 196,4 C erhalten wird.
F) Auf die unter D) beschriebene Weise, jedoch unter \ crwendung einer äquivalenten Menge von 4-Brom-2,2-bis(pfluorphenyl)butyrylchlorid und 4-Brom-2-(pfluorphenyl)-2-phenylbutyrylchlorid als Ausgangsmalerial zur Umsetzung mit einem entsprechenden Amin der Formel HN=Z werden die folgenden Produkte der Formel (II), in der -Alk- für -CH:CH:- steht, erhalten:
l-[3,3-Bis(p-fluorphenyl)teirahydro-
2-furyliden]pyrrolidiniumbromid,
l-[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyliden]piperidiniumbromid,
4-[3,3-Bis(p-nuorpheny!)tetrahydro-
2-furyliden]morpholiniumbromid,
Diäthyl[3,3 Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyliden]ammoniumbromid,
Benzyl[3,3-bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyliden]methylammoniumbromid,
4-[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyliden]-2,6-dimethylmorpholiniumbromid,
l-[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyiidenj-4-methylpiperidiriiumbromid,
Diallyl[3,3-bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyiiden]ammoniumbromid,
Dimeihyl[3-(p-fluorphenyl)-3-phenyltetra-
hydro-2-furyliden]ammoniumbromid,
1-[3-(p-FluorphenyI)-3-phenyltetrahydro-
2-furyliden]pyrrolidiniumbromid,
l-[3-(p-Fluorphenyl)-3-phenyltetrahydro-
2-furyliden]piperidiniumbromid,
4-[3-(p-Fluorphenyl)-3-phenyltetrahydrn-
2-furyliden]morpholiniumbromid,
Benzyl[3-(p-fluorphenyl)-3-phenyltetrahydro-
2-furyliden]methylarnrnoniurnbrornid.
Verbindungen der Formel Vl
A) Ein Gemisch von 1135 Teilen Dimethyl-3,3'-{benzyliminoklipropionat, 42,4 Teilen Natriumcarbonat und 1800 Teilen Chloroform wird bei Raumtemperatur gerühr? und hierbei tropfenweise mit 412 Teilen Methylchlorformiat innerhalb von 30 Minuten versetzt (exotherme Reaktion: die Temperatur muß durch Kühlung unter 45° gehalten werden). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt Dann werden 300 Teile Wasser zugesetzt Die Chloroformschicht wird abgetrennt getrocknet nitriert und eingedampft wobei Methyl-NjsI-bis[2-(methoxycarbonyI^thyT]carbamat als Rückstand erhalten wird.
In ein Gefäß werden 250 Teile 30% ige Natriummethoxidlösung und 480 TeOe Xylol gegeben. Methanol wird abdestilliert bis eine Temperatur von 75° C erreidit ist Dann werden tropfenweise 250 Teile Methyl-N,N-bisp-(methoxycarbonyT)äthyfJcarbamat zugesetzt Während dieser Zugabe wird das Methanol abdestilliert Nach
erfolgtem Zusatz wird das Abdestillieren von Methanol fortgesetzt, bis eine Innentemperaur von etwa 125°C erreicht ist. Der Rückstand wird eine Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 85 Teile Essigsäure in 100 Teilen Wasser tropfenweise zugesetzt. Die Xylolphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat vom Siedepunkt 133—I35°C/ 0,4 mm Hg erhalten wird, nl : 1.5015; d: : 1.2648.
Zu einem Gemisch von 22 Teilen 54,5%igem Natriumhydrid in 270 Teilen wasserfreiem Tetrahydro furan wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 107,6 Teilen Dimethyl-4-oxo-1,3-piperidindicarboxylat in 180 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt von 20 auf 48°C). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden auf einmal 142 Teile Methyljodid zugesetzt, worauf das Gemisch auf etwa 60°C erhitzt wird. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 600C gerührt und dann gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 Teilen Toluol gerührt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-S-methyl^-oxo-l.S-piperidindicarboxylat vom Siedepunkt 122°C/0,4 mm Hg erhalten wird
740 Teile einer Lösung von Oxalsäuredihydrat in Wasser (140 Teile Oxalsäuredihydrat in 1000 Teilen Wasser) werden 24 Stunden zusammen mit 84,8 Teilen Dimethyl-3-Methyl-4-oxo-1,3-piperidindicarboxylat unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird bis zur Trockene abgedampft. Die Fällung wird mit Toluol gut geschüttelt, abfütriert und in Toluol gerührt. Die Toluolphase wird filtriert, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Methyl-3-methyl^-oxo-l-piperidincsrboxylat vom Siedepunkt 136-137,5°C/10mm Hg erhalten wird.
B) Zu einer Lösung von 4-Bromphenylmagnesiumbrorr.id, hergestellt in üblicher Weise aus 1,2 Teilen Magnesium und 11,8 Teilen p-Dibrombenzoi in trockenem Ä 'her, wird eine Lösung von 6 Teilen 1 -(ÄthoxycarbonyI)-4-oxo-piperidin in trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der gebildete Komplex wird gekühlt und auf ein Gemisch von Eisessig und zerstoßenem Eis gegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und erneut mit Äther extrahiert Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft Der ölige Rückstand erstarrt wenn am Gefäß gekratzt wird. Das feste Produkt wird abfütriert, in einer geringen Menge Toluol gerührt erneut abfiltriert und getrocknet wobei 1 -(ÄthoxycarbonyI)-4-(4-bromphenyi)-4-hydroxypiperidin erhalten wird, das ohne weitere Reinigung für die Herstellung in der nächsten Stufe verwendet wird.
Durch Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Phenyihalogenids und eines l-(niederalkoxy)Carbonyl-3-R-4-piperidins der Formel IV anstelle der AusgSJigsmaterialien p-Dibrombenzol und I-{Äthoxycarbonyf)-4-oxo-piperidin werden die folgenden Verbindungen erhalten:
l-(ÄthoxycarbonyT)-4-hydroxy-4-(3,4,5-trimethyiphenyf)prperidin. Schmelzpunkt 137 -139° Q
Methyl-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-
1 -piperidincarboxylat,
Schmelzpunkt 137°Cund
Methyl-4-(4-chlor-rt,-x,a-trifluor-m-tolyl)-
4-hydroxy-3-methylpiperidin-l-carboxylat,
Schmelzpunkt 124,6- 147,6° C.
Verbindungen der Formel III
A) Ein Gemisch von 4,65 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin, 4,65 Teilen Kaliumhydroxid, 45 Teilen 2-Propanol und 3 Teilen Wasser wird über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf 90 Teile Wasser gegossen. Dann wird vorsichtig eine äquitnolare Menge 90%iger Essigsäure zugesetzt. Wenn kein Gas mehr entwickelt wird, wird das Lösungsmittel abdestilliert (maximale Temperatur 100°C). Der Rückstand wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidin erhalten wird.
Durch Wiederholung des Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden 1 -(niederalkoxy)Carbonyl-3- R-4-Ar j-4-hydroxypiperidins der Formel VI anstelle des Ausgangsmate-Hals 1 -(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin werden die folgenden Verbindungen der Formel III hergestellt:
4-Hydroxy-4-(3,4,5-trimethylphenyl)piperidin,
Schmelzpunkt 170- 174,5° C,
*,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol,
Schmelzpunkt 128,5° C,
χ -( + )-4-(4-Chlor-«,a,ot-trifluor-m-tolyl)-
3-methyl-4-piperidinolhydrochlorid,
Schmelzpunkt 260,6 - 262,5° C.
B) Die 4-Ar3-3-R-4-Piperidinole der Formel III und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind allgemein bekannt (siehe beispielsweise US-Patentschrift 34 38 991 und belgische Patentschrift 6 90 751). Diejenigen Piperidinole der Formel III, die in der bisher genannten Literatur nicht speziell aufgeführt wurden, lassen sich leicht nach den in diesen Literaturstellen beschriebenen Verfahren oder nach dem unter A) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien herstellen. Beispielsweise wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3,5-Dimethylbrombenzol das entsprechende 4-Hydroxy-4-(3,5-dimethylphenyl)piperidin erhalten. In der gleichen Weise können die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden:
λ-( ± )-3-Methyl-4-(p-methylpheny I)-
4-piperidinol und «-( ± H-{p-Methoxyphenyl)-3-methyl-
4-piperidinoL
Beispiel 1
En Gemisch von 633 Teilen 4-{p-Chlorphenyl)-4-piperidinoL 8 Teilen Natriumcarbonat 0,1 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop zur Trockene destilliert Nach Abkühlung auf 80°C werfen 10,5 TeUe 4-Chtor-N-methyl-2i-diphenylbutyramid zugesetzt Das Gemisch wird zwei Tage unter Rühren mit einem Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt Nach Zusatz weiterer 105 Teile 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenylbutyramid wird über Nacht mit einem Wasserabscheider weiter unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C gekühlt, worauf Wasser zugesetzt wird. Die organische Schicht
■> wird abgetrennt, getrocknet und warm filtriert. Nach Abkühlen des Filtrats wird das Produkt ausgefällt. Es wird abfiltriert und aus 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 5,5 Teile der weniger reinen freien Base von 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N-methyl-«,a-
Hi diphenyl-l-piperidinbutyramidhydrochlorid vom
Schmelzpunkt 216 bis 220°C erhalten werden. Die freie Base wird in Aceton in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei 4,5 Teile 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N-methyl-Ä.a-diphenyl-l-piperidinbutyramid-hydrochlo- r> rid vom Schmelzpunkt 236,9°C erhalten werden.
Durch Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Phenyl-4-piperidinols anstelle von 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol wird 4-Hydroxy-N-methyl-«,a-4-triphenyl-1-piperidinbutyramidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 218,5°C erhalten.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10,5 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol und 0,5 Teilen Kaliumjodid in 160 Teilen
:■-. 4-Methyl-2-pentanon werden 6,85 Teile 4-Chlor-2,2-diphenylbutyramid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
«ι Der ölige Rückstand wird in das Hydrochloridsalz in Aceton umgewandelt. Kein Salz wird kristallisiert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das feste Produkt wird in einem Gemisch von
j) Aceton und 4-Methyl-2-pentanon gekocht. Der ungelöste Teil wird abfütriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und der Kristallisation überlassen, wobei 1 Teil 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-«,«-diphenyl-1-piperidinbutyramidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 236,6° C erhalten wird.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 6,33 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol, 8 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop destilliert Dann werden 12,12 Teile Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyIidin)ammoniumbromid zugesetzt, worauf das Gemisch etwa 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsso gemisch wird heiß filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst Zur Lösung wird vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtes 2-Propanol im Überschuß gegeben. Das Gemisch wird eingedampft und der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäurelösung erwärmt Bei Zusatz von Toluol wird das Salz ausgefällt Das Salz wird abfiltriert in Aceton gekocht und nach Abkühlung erneut abfiltriert, wobei 4-{p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-atA-diphenylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 222,10C erhalten wird.
Durch Wiederholung des Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Iminoäthers der Formel II oder XI anstelle von Dimethvl(tetrahydro-33-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid und unter Verwendung eines entsprechenden 3-R-4-Ar3-4-hydroxypiperidins der Formel III werden die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen erhalten:
29
O N=Z
V /
Ar1-C-CH2CH2-N χ \ / \
30
Ar, Ar,
— N =- / Ar,
linsen oder Sill/
Schmelzpunkt, C
Ph Ph -N(Me), Me
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
4-F-Ph 4-F-Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph — N(Et)2
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph Ph desgl.
Ph
Ph
Ph
Ph
-N
desgl.
— N
Et
Me
nPr
Me
— N
H Ph base 130.3
CH, Ph HCl 226.2
:: 4-F-Ph HCi V2i C3H7OH 233
H 4-Cl-Ph HCl · V2IC3H7OH 234.6
α-CH, 4-Cl-Ph HCl 251.5
H 4-Br-Ph H2O 123.7
H 3.4-(Ii-Cl-Ph HCl 239.8
H 3-CF,-Ph HCI 185.7
»-CM., 3-CFrPh HCI 218.8
H 3-CF,-4-Cl-Ph HC I 215.3
α-GH, 3-CF,-4-Cl-Ph HCl 165.6
H 4-CH3-Ph HCI 206.6
H 2,4-di-CHrl'h HCI H2O 126.6
H 3.4,5-tri-Cll.rPh HCl ■ ''.,CJIi2O*) 157 4
H 2.5-di-OC H1-Ph UNO, 180.5
H Ph HCl V2I-C3H7OlI 248.3
H 4-F-Ph base 135.4
H 4-Cl-Ph HCI V2JC3H1OH 236.6
H 4-Br-Ph V2H2O 145.6
H 3.4-di-Cl-Ph HCl 245.3
H 3-CF1-Ph HCI 222.2
H 3-C F,-4-CI-Ph HCI 22(1.7
4-Cl-Ph
3-CF3-4-CI-Ph
4-Cl-Ph
HCI
HCI
4-Cl-Ph
HCl
215. X
HNO3-V2C6Hi2O*) 129.6
190.5
226
iPr
I Ph Ar, 31 Me 21 R 26 559 32 Schmelzpunkt.
C
Ph — N
\
Bz
Fortsetzung Ph Ph -N = Z -NCnPr)2 H Af) Basen oder Salz 225.4
•Ar, Ph Ph — N(JiBu)2 H 255.4
Ph Ph — N(diallyl)2 H 4-CI-Ph HCl 129.3
Ph Ph \ I H 4-CI-Ph HCl 258.3
Ph Ph desgl. H 4-CI-Ph HCl 187.5
Ph Ph desgl. H 4-CI-Ph HCl 192.3
Ph Ph desgl. H Ph base 168.6
Ph Ph desgl. H 4-F-Ph base 200.3
Ph Ph desgl. H 4-CI-Ph base 117.5
Ph Ph desgl. H 3,4-di-CI-Ph HC! 188.1
Ph Ph -O H 3-CF3-Ph HCI 2H2O 172.7
Ph Ph desgl. H 3-CF3-4-Cl-Ph HCl 240.3
Ph Ph desgl. H 4-CH3-Ph base 251.1
Ph Ph desgl. H Ph HCI 202.5
Ph Ph desgl. H 4-CI-Ph HCI 200
Ph desgl. H 3,4-di-CI-Ph HCI 204.4
Ph H 3-CF3-Ph HCI 240
3-CF3-4-CI-Ph HCI
4-CH3-Ph HCI VtH2O
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
CH3
— N
— N
CH, H
4-CI-Ph
4-CI-Ph
Ph
HCI
HCI
Ph Ph desgl. H 4-CI-Ph HCI
Ph Ph desgl. H 3,4-di-CI-Ph HCI
Ph Ph desgl. H 3-CF3-Ph HCI
Ph Ph desgl. Il Vd ,-4-Cl-Ph HCI
Ph Ph desgl. H 4-CH1-Ph HCI
CII,
— N
4-CI-Ph
HC I
CII,
215.8
235.6
HCI · V2i C.,H,OH 182.6
257.5 242.8 213.6 243.1 240
240.')
13O76?/bO
Beispiel 4
34
Ein Gemisch von 163 Teilen Dimethyl(tetrahydro-5-methyl-33-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid, 53 Teilen 4-Phenyl-4-piperid»nol, 8 Teilen Natriumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 32 Stunden unter Rühren mit einem Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird heiß filtnerL Nach Abkühlung des Filtrats auf Raumtemperatur wird das Produkt kristallisiert. Es wird abfiltriert und getrocknet, wobei 4-Hydroxy-N,N.j>-trimethyl-iXÄ,4-triphenylpiperidin-1 -butyramid vom Schmelzpunkt 193,1 °C erhalten wird.
Durch Wiederholung dieses Kondensationsverfahrens unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender Ausgangsmaterialien der Formel II und III werden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
4-(p-Fluorphenyl)~4-hydroxy-N,N,y-trimethyl-
«A-diphenylpiperidin-1 -butyramid. Schmelzpunkt 165,6°C,
4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-NJM,)>-trimethyI- «A-diphenylpiperidin-1-butyramid,
Schmelzpunkt 200,80C, 4-Hydroxy-NJ^,y-trimethyl-«A-diphenyl- 4-(«AA-trifluor-m-tolyl)piperidin-
1-butyramid. Schmelzpunkt 169,20C, 4-{4-Chlor-«AA-trifluor-m-tolyl)-4-hydroxy-
N.N.y-trimethyl-iX/K-diphenylpiperidin-l-butyr-
amidhydrochlorid, Schmelzpunkt 207,5° C, l-[4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)- 2,2-diphenylvalery!]pyrro!idin,
Schmelzpunkt 1680C, l-{4-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin]-
2^-diphenylvaleryl}pyrrolidin,
Schmelzpunkt 18630C, l-|4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin]-
2^-diphenylvaleryl)pyrrolidin,
Schmelzpunkt 206,20C, )-^4-[4-Hydroxy-4-(aA/i(-trifluor-m-tolyl)- piperidin]-2^-diphenylvaleryl|pyrrolidin- hydrochloriddihydrat.
Schmelzpunkt 133,8° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide der allgemeinen Formel 1,
N=Z
Ar1-C-AIk-N
i Ar2
0)
DE2126559A 1970-06-01 1971-05-28 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2126559C3 (de)

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DE2167193A Expired DE2167193C2 (de) 1970-06-01 1971-05-28 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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