DE1927473C3 - Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N,N-dioxiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N,N-dioxidenInfo
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Description
—O — CH2 — O — oder — (CH1). —
darstellen, wobei /? eine Zahl von 2 bis 8 bedeutet,
wenn C ein Wnssersiollaiom ist,
und in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder 'iine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Isobenzofuroxan der allgemeinen Formel Il
UI)
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in
Gegenwart einer Base mit einem Phenol der allgemeinen Formel III
/V in der entweder
a) A eine Aminogruppe ist. wenn B und C Wassersioffatome
bedeuten, oder
b) A und B zusammen die Reste— O CH2- ü —
- oder -(CHi)n- darstellen, wobei /1 eine Zahl
von 2 bis 8 bedeutet, wenn C ein Wasserstoffatorn
ist,
und in der X ein Wasserstoff- oder Halogenaiom
oder eine Alkyl- oder Alkoxs gruppe bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Isobenzofuroxan der allgemeinen Formel II
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base mit einem Phenol der allgemeinen
Formel III
(Hl)
(HD
in der A, B und C die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Base Ammoniak, ein organisches Amin, ein Alkalihydroxid, ein Alkalialkoholat
oder ein Alkalihydrid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem
Lösungsmittel durchführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N.N-dioxiden der allgemeinen
Formel I
(D
in der A, B und C die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die mit dem erfindungsgemäßen neuen Verfahren erhältlichen Phenazin-N,N-dioxide sind zu Bekämpfung
verschiedener pathogener Mikroorganismen brauchbar.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isobenzofuroxane sind leicht erhältlich. Zum Beispiel ist in
»The Furoxans« von J. V. R. Kaufman und J. P. Pi card in Chemical Review, Bd. 59, (1959), S. 429
bis 461, die Herstellung verschiedener substituierter Isobenzofuroxane beschrieben.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Hierfür können verschiedene
Basen verwendet werden, z. B. organische Amine, Ammoniak und Alkalihydroxide, -hydride und
-alkoholate. Die Art der verwendeten Base ist nicht kritisch, ebensowenig ihre Menge. Eine katalytischc
Menge Base von z.B. 0,001 bis 10Gewichtsprozent, bezogen auf das Isobenzofuroxan, ist in den meisten
Fällen ebenso wirksam wie die äquimolare Menge. Manchmal wird jedoch eine größere als die katalytische
Menge Base bevorzugt. Die optimale Menge an Base schwankt je nach den verwendeten speziellen Reaktionsteilnehmern
uikI den spezifischen Reaktionsbedingungen. Sie wird daher zweckmäßig durch Roulineversuchc
ermittelt.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist ebenfalls nicht kritisch. Wenn eine ziemlich große Menge eines
flüssigen basischen Amins verwendet wird, ist kein Lösungsmittel erforderlich. Bilden jedoch die Reaktionstcilnchmer,
wenn sie zusammengegeben werden, ein viskoses System, so ist die Verwendung eines
Lösungsmittels vorteilhaft. Für die
nviüen Zwecke eignet sich jedes beliebige Losungsnn.id.
das sich nicht mit einem der ReaktionsteiliuSmer
oder den Endprodukten umsetzt. Ein Vorteil ik; Verwendung eines Lösungsmittels besteht darin,
Ji.ii bestimmte Rückflußtemperaturen durch die Wahl
ei js entsprechenden Lösungsmittels erreicht werden
κ inen. Die Reaktionstemperaturen sind im erfin-(!,üigsgemäßen
Verfahren nicht kritisch, doch wird J: Umsetzung im allgemeinen vorzugsweise bei Tem-
|v.:\ituren oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.
ί :. bevorzugter Bereich liegt zwischen e-wa 30 und
c λ a 1000C. Temperaturen unter 30r C, z. B. bei 0 bis
;■< C, können zwar angewendet werden, sind aber ;-,;.'ht se vorteilhaft.
! )ie Gewinnung der Reaktionsprodukte wird viel- ■'■.h dadurch erleichtert, daß s;ch das Produkt im
v-rlauf oder nach Abschluß der Umsetzung in kristal-Ü-1I.T
Form abscheidet. Es muß dann lediglich abfiliiert, gewaschen und getrocknet werden. Wird das
ι Mdukt nicht vollständig ausgefällt oder bleibt es in
> > isung, so erfolgt die Aufarbeitung durch Eindampfen
■ es Gemisches bis fast zur Trockne und nachfolgendes
ί iitrieren. Bildet sich das Natriumsalz des Produktes, S^ wird das Salz im allgemeinen abfiltriert und in
Wasser gelöst, die Lösung angesäuert und das erhaltene i'rodukt abfiltriert. Zrr Gewinnung der Produkte
werden also an sich bekannte Methoden angewendet.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen wirksame Mittel zur Bekämpfung
von pathogenen Mikroorganismen dar.
Es ist bekannt, daß Chinoxalin Ν,Ν-dioxide im allgemeinen gramnegative antibakterielle Wirkung
haben. Zum Beispiel verschiedene 2-alkyl- und 2,3-dialkylsubstiiuierle
Chinoxalin -N,N-dioxide in der
. USA.-Patentschrift 2 626 259 sowie in Acta Pathol.
et Microbiol. Scand., Bd. 22 ('945), S. 379 bis 391,
beschrieben. In J.Chem. Soc. (1943), S. 322. und in
J.Chem.Soc. (1949), S. 3012. wird auf die antibakterielle
Wirksamkeit von 2-Methyl-3-n-amylchinoxalin-Ν,Ν-dioxid und verschiedenen 6-substituierten
Chinoxalin-NJ^-dioxiden hingewiesen.
Die In-vitro-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
ίο erhaltenen Verbindungen wurde unter Anwendung
der allgemein üblichen zweifachen Verdünnungstechnik ermittelt. Die endgültigen Konzentrationen der
untersuchten Verbindungen betrugen im ersten Röhr chen 100 //ml, im zehnten Röhrchen 0,19 7/ml. Der
Impfstoff bestand aus 0,5 ml einer Standardkultur in einer Verdünnung von 1 χ 10"3. Das endgültige
Volumen in jedem Röhrchen oder Becher des Dis-Poso-Versuchs betrug 1,0 ml. Die Röhrchen wurden
etwa 24 Stunden bei 37 C bebrütet. Das verwendete Medium bestand aus synthetischem Witkins-Medium
oder einer Hirn-Herz-Infusion. Die Mindesthemmkonzentration gegenüber den Testorganismen liegt
dann vor, wenn keine Trübung beobachtet wird. Im Vergleich zu Chinoxalin-N,N-dioxid werden die
folgenden Werte erhalten:
7 —Cl
-OCH2O-
-OCH2O-
-OCH2O-
NH,
Chinoxalin-N,N-dioxid
H H H Mindesthemmkonzentration, y/ml
6,25 12,5 3,12
100 Strep, pyogenes
6,25
3,12
3,12
>100
E. coli
>200
50
12,5
50
12,5
P. multocida
50
6,25
1,56
6,25
1,56
100
Die In-vivo-Wirksamkeit wurde an Mäusen mit folgenden Schutzwirkungen erzielt:
einer akuten Infektion untersucht. Die akuten Infektionen wurden dadurch hervorgerufen, daß man die
Mäuse intraperitoneal mit einer Suspension einer 50 Standardkultur in 5%igen Schweinemagenglycoproteinen
oder Brühe impfte, die mit Sicherheit zu einer 100% igen Mortalität der Tiere führte.
Im Vergleich zu Phenazin-N,N-dioxid wurden mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die
H
H
H
H
H
NH2
-OCH2O-
-OCH2O-
-OCH2O-
Phenazin-N,N-dioxid
H
H
H
H
H
Dosis | Paste | oral |
mg/kg | 40" η | |
400 | ||
400 | 80% ι | |
HK) | 20 | |
400 |
subkutan
40%
80%
Streptococcus
oral
80%
20
20
subkutan
80%
0
0
Auf Grund ihrer In-vitro-Wirksamkeit gegenüber
pathogenen Mikroorganismen siellen die erfindungsgemäßen erhaltenen Verbindungen wertvolle industrielle
antimikrobielle Mitte), z. B. für die Behandlung von Wasser, zur Bekämpfung von Schlammbildung,
als Schutzanstriche zur Holzkonservierung usw. so-
wie für lokale Anwendungszwecke, beispielsweise als Desinfektionsmittel usw., dar. Für die zuletzt genannte
Anwendung verarbeitet man das ausgewählte Produkt zweckmäßig mit einem pharmazeutisch
brauchbaren Träger. Zum Beispiel können die ernndungsgemäß erhältlichen Verbindungen mit pflanzlichen
ölen oder Mineralölen gemischt oder in erweichende Salben eingearbeitet werden. Sie können
auch in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, beispielsweise Wasser, Alkohol, Glykolen, Gemischen ι ο
dieser Materialien oder anderen inerten Medien, gelöst oder dispergiert werden. Für diese Zwecke eignen
sich im allgemeinen Konzentrationen der aktiven Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10 Gewichtsprozent,
bezogen auf das gesamte Präparat.
Ferner ermöglicht die antimikrobielle In-vitro-Wirksamkeit
die Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Wachstumsförderung
von Tieren, zur Bekämpfung vcn chronischen Erkrankungen der Atemwege bei Geflügel, infektiöser
Sinusitis bei Truthähnen sowie Harntrakt- und systemischen sowie nicktsyslemischen Infektionen bei
Tieren und Menschen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren:
2-Aminophenazin-N,N-dioxid
30
tine Lösung von 13,6g Isobenzufuroxan (0.1 Mol)
und 11,0 g p-Aminophenol (0,1 Mol) in 150 ml Tetrahydrofuran
und 25 ml Methanol wird mit 25 ml Methanol versetzt, die 1 g Natriummethylat enthalten.
Das Reaktionsgemisch erwärmt sich, und innerhalb von 15 Minuten beginnt sich ein dunkler Feststoff
abzuscheiden. Dieser Feststoff wird nach 2 Stunden abfiltriert und anschließend aus Trifluoressigsäure
umkristallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 219° C (unter Zersetzung).
Analyse für C12H9O2N3:
Berechnet ... C63,43, H3,99, N 18,49;
gefunden .... C 63,54, H 3,98, N 18,30.
Mindesthemmkonzentration gegenüber Staph. aureus: 0,78 >'/ml.
Beispiel 2
2,3-Methylendioxyphenazin-N,N-dioxid
2,3-Methylendioxyphenazin-N,N-dioxid
Eine Lösung von 2,3 g metallischem Natrium (0,1 Mol) in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von
13,8 g 3,4-Methylendioxy phenol (0,1 Mol) in'100 ml
Methanol versetzt. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 13.6 g Isobenzofuroxan (0,1 Mol)
in 50 ml Methanol zugegeben. Nach Abschluß der Zugabs wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden
gerührt und das als Niederschlag erhaltene feste Produkt abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus
Trifiuoressigsäure, Methanol schmilzt es bei 199 bis 2000C.
Analyse für C13H8O4N2:
Berechnet ... C60,94, H3,15, N 10,93;
gefunden .... C 60,80, H 3,16, N 10,90.
gefunden .... C 60,80, H 3,16, N 10,90.
Mindesthemmkonzentration gegenüber Staph. aureus: 12,5 y/ml.
Beispiel 3
2,3-Trimethylenphenazin-N,N-dioxid
2,3-Trimethylenphenazin-N,N-dioxid
Eine Lösung von 13,6 g Isobenzofuroxan (0,1 Mol), 13,4 g 3,4-Trimethylenphenol (0,1 Mol) und Ig Natriummethylat
in 150 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Das als
Niederschlag erhaltene feste Produkt wird abfiltriert. Es schmilzt bei 197° C (Zersetzung).
Nach dem Verfahren dieses Beispiels werden ferner an Stelle von 3,4-Trimethylphenol die folgenden Phenole
in stöchiometrisch äquivalenten Mengen mit Isobenzofuroxan umgesetzt. Es werden die nachstehend
angegebenen Produkte erhalten:
Phenol
3,4-Tetramethy !en phenol
3,4-Hexamethylenphenol
3,4-Octamethylenphenol
3,4-Hexamethylenphenol
3,4-Octamethylenphenol
Produkt
2,3-Tetramethylenbhen azin-N,N-dloxid
2,3-Hex.amethylenphenazin-N,N-dioxid
2,3-Octamethylenphenazin-N,N-dioxid
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Phenazin-Ν,Ν-dioxiden
der allgemeinen Formel 1
(I)
in der entweder
a) A eine Aminogruppe ist, wenn B und C Wasserstoffatome bedeuten, oder
b) A und B zusammen die Reste
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |