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DE1912352A1 - Die Serumlipidkonzentration vermindernde Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Die Serumlipidkonzentration vermindernde Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1912352A1
DE1912352A1 DE19691912352 DE1912352A DE1912352A1 DE 1912352 A1 DE1912352 A1 DE 1912352A1 DE 19691912352 DE19691912352 DE 19691912352 DE 1912352 A DE1912352 A DE 1912352A DE 1912352 A1 DE1912352 A1 DE 1912352A1
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DE
Germany
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compound
general formula
group
preparation
forael
Prior art date
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Application number
DE19691912352
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English (en)
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DE1912352C3 (de
DE1912352B2 (de
Inventor
Dr Med Lars Anders Fr Carlsson
Helgstrand Ake John Erik
Stjernstroem Dr Phil Nils Erik
Sjoeberg Dr Phil Bernd Harald
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AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
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Publication date
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Publication of DE1912352A1 publication Critical patent/DE1912352A1/de
Publication of DE1912352B2 publication Critical patent/DE1912352B2/de
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Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber
PATENTANWÄLTE
Tele»«mm«drei»e: WILLPATENT Postscheck. Frankfurt Main 67 et Bank: Drtjdner B*nk AG. Wiesbaden
Konto Nr. f76«07 D _ 62 W!ESBADEN
GuSt.v-F«yt.,-Strafa ω Telefon (MlZl) 17 17 SO
1 Q 1 O O II O
Ö.Nftrs I969
AA 2h6l
Ae tr β.
Dl» Seroülipidkoiisentratioa Priorität3 v, 25.HErβ 1968
Orund
Ho.13
.- —■„" -7-j ^.
BAD ORIGINAL
Menge einer Verbindung nach der Erfindung in Verbindung ait eine« pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
In Hinblick auf sich häufende B«wei·«, di® UberaüLßic« Serumllpldkonzentration in nit pathogenen Grundnechaünismen um! Symptomen veraehd dener Krankheiten wie Gefäiikrankheitea, Diabetes stell i tun und Hyperthyroidismus eteSit, ist die eetsung der Seruulipidkonzentratioa handlang solcher Krankheiten iron
der vorliegenden Erfindung wurde weise gefunden, daß die \fcrbindungen der Formel
A - C - O - // VV Cl
BAD ORIGINAL
Di« Verbindungen der Formel X können nach an eich bekannten Methoden hergeetellt werden, wie beispielsweise nach folgenden:
A. Umsetsung eines Pyridinderivate nach der Formel
?H3
- A - C - 0 - (/ VW Cl II
N-
worin A die obige Bedeutung hat, mit einer HSOxyverbindisng. Zu dieser Methode geeignete Peroxyverbindungen »led beispielsweise Wasserstoff peroxyti, PeralkaneKv-^"* .-wi« P era«» is en säure und Peres sigsäur© e asroissatiiselio P ®:r oxysäuren, wie Perbsnsoesäure und Perpbtfealßäurc „ as©pganiscne Peroxyeäuren, %?i© Moaoperschwefelsäure, tmä a»d«re orgcaaiecfe© und anonpgaaiselie pero^ydisch«
β Die feov©rs«igt£' ^er-oain/Gpbandung ist
©ie R«ekt.i©R tiir-S ±üi oineia alolat r®eg£©3pesö©a Lösiaingsa
^laloridc Useigsäure oder
al» i^a
:■· 15
B. Uesetzung einer Verbindung der Formal
III
vorln X eine Carboxylgruppe odor eine funktionell äquivalent« Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
Ϊ - OH2 - C - 0 - (' ~> -Cl IV
worin Y eise Hydroxylgruppe od@r eine fciersw nell äquivalent· Gruppe bedeutet, unter Verbindung der Forosel I1 worin A ύ&η bedeutet.
G. VmseitmimE eiiaei- Verbindung d©r Pormsi
worin Y eise Hydroxylgruppe ©d©z' Qia© soll äquivalente Grupp© bedeutet, gait
9 0 9 0 -4 1 / 1 113 I
BAD ORIGINAL
X - C - O - </ x> -Cl VI
v? or in X eine Carboxylgruppe odor eine hierzu funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin A dan Rest -CH2OOG-bedentet* Als Beispiele funktionell äquivalenter Derivat« der Verbindungen IXI und VI können Verbindungen erwähnt werden, worin X ein® Metallcarboxylatgrupp» bedeutet, eowie Verbindungen» die Derivate von Carbonsäuren sind, wie ein Säurehaiogenidt ein Alkyleater, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid wit Alkoxyaraeisons&uren, Carbonsäuresa s Sulfcn&äurtm und aa@?ga<-
ss Säurens s©wi© D-J£*l^a$©, dl© saasa dsarela Uaaetaiaag soi.iä?Q «sad ©isass
eSo£? Po^n p&ä^sasoa-SilaeSios' PE5SpSS5GOo „ CiIc
wie beispielsweise des Hydrochloride, in Verbinden« Slit einea ph&raaseutiech verträglichen Trägea-raateriai, welche» «in feste«, halbfest«» oder flüssiges V®r- <tUn&ungaaittel oder eine einnehmbare Kap »al sein kasse g uaf&seen, 'verabreicht, und solche Präparat® stelle eiaeü weiteren Teil der ErfißdUmg dar« G-®wt$ta liefe wird die aktive Substanz zw±aca®ja O8I «Ed 95 $ dee Präparates ausmachen, wie beispielsweise 0,5 und 20 5» bei Präparaten für Injektionen und sehen 0,1 und 50 # bei Präparaten für. oral© Verab reichung.
Zur Herstellung pharmazeiatieelies' Pr&parato Im des= ■ysiffi BeelesOBgeAiislieltea ffilr ©rals V©yater©ä.®&a22ag0 slio ©is© Y-S)E5SdUaSuSf; ^ch des· BrfaaelsEig äa «Ιθσ? ^
i Joe oi'jiL^o nü
So32"
"iOffiöGE 13-sä
, ' - BADORiGIfSSAI.
Venn Drageee erforderliofe sind, können die Kernet beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlöeungen, die Gusni arabicum, Talkusa und/oder Titandioxyd
enthalten können, odor stattdessen ait «inen in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen organischer Lösungsmittel gelösten Lack, überzogen werden« Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, wie beispielsweise, um zwischen unterschiedlichen Gehalten asa aktiver Substam« zu unter~ » Ζην Herstellung reicher Gelatinekapseln
geschlossener Kaps«!«) „ di© aus GeIa-
©der ähn-Substanz
mit" ©issstta Garfeowaehs O'veriaiaeht wordasüo Harte Gelatinekapeelsa k{Saß©su Granulat© dar aktivsn Siabstisns E3ä -ä
Trägermaterial Ιθκ 3 wig Lcc-t-■.. : 7 Sorbit, Ma^aIt0 Stärk© (b©i spi qIsvjqIs© i«ar« toiTelstärke, Maisstärfs© od©^ A®ylopeetia), Collulcseeder Gelatinea 0 esithaltesi und <3h<an£&lls !-!agaa«-
©iasehli©ßora0 Dosierungseiah©lt©n für seeaktal© Ye^abreicbissig k.önn©a Ie der Form •voa S«ipositori©Ki vor lie go W5 dis die aktiv® Sisbstasia im G-@saiedisit ©irser nsut^aloa Fottgrundlago U2iafass©ras odereia kMnuQU Gelatine^Rektalkapssfeseiß, di© dia aktive Ssabstmas ia Gasieela mit qIsgs Carbowaeias Polyätlsyl©iaglycoluaeSas
I / Ϊ /
BAD ORIGINAL
Flüssig« Präparat· zur oralen Verabreichung können in der Fora ·1η·β Sirupe oder einer Suspension vorliegen, vie beispieleweise als Lusungentdie etw 0,1 bis 20 Gew.-£ der aktiven Substanz, Zucker und ein Gemisch Ton Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenelyeöl und ggf. Aromastoffen, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel enthalten.
Für parenteral· Verabreidiung können Injektionspräparate •in· wässrige Lösung «ines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanzr erwünscht ersaßen in einer Konzentration von 0,5 bis 10 %, uafassen und ggf. auch «in Stabilisierungsmittel und/ oder «ine Puffersubstan» in wässriger Lösung enthalten. Doaierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden.
Di· Verabreichung von etwa 1 g der aktiven Substanz per os dreiaal täglich kann bei einer therapeutischen Behandlung von HyperlipUnie empfohlen werden.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. - i
- 9 -Baispiel 1
•bop·» «»t· a> α» » — «■
Herstellung von 3-Pyridinmethyl-2-(p-ehlorphenoxy)-2-methylpropionat-N-oxyd^ .._.....,...„..„ -._»-.» —.
3-Pyridinmethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpxOpionat (3510 g) wurde mit 120 ml Essigsäure und 22 al einer 30 #-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid vermisdfc, und die Lösung wurde Io Stunden auf 70°C erhitzt. Die Löang wurde dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser vermischt, und hierzu wurde eine wässrige Lösung von Natriuahydrogencarbcnat bis zu des pH-Wert 5 »ueesetat und das Gemisch erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mit drei Anteilen Chloroform aufgenosuaen. Die Chloroformlösung wurde eingedampft und ergab 35»4 g festes Produkt. Dieses wurde im Vakuum Über festen Natrluuhydroxyd getrocknet und ergab 33,3 g. P* 75 bis 80°C. Umkristallisaticn aus einem. Gemisch von Benzol und Cyclohexan ergab Zkt6o g Produkt, P. 88 bis 91°C Ananlyses Gef. C 59,^, H 5,03, Cl 11,3. N kt35 und 0 19,7 ί>% Ber.für Cj^H^ClNO^ t C 59,72, H 5,01, Cl 11,02, N *»,35 und Q 19,90 ^.
Beisgiol^S
Herstellung von 2-(p-Chlorphenoxy)-2-taet>aylpropyl-
2-(p-Chlorphenoxy)-2-iaev;hylpropylnicötlnat (6,1 g) vurde in
i09841/1733 - ίο -
- Io -
•In am G«alach roa 30 jUigea wäaarigen Vaaa«r*toffp«roxyd (3,5 al) und Eaaigstture (20 aa) gelöat, ttnd di· Lösung word· 1715 Stunden auf 70°C erhltst. Sodann word· di.· Lttaua; 1« Vakuum eingedampft, 17 al Vaaaer warden su d«a Rttckatand zugeeetst, und daa Gemiach ward· arneut eingedampft. Man erhielt 6,3 g Ul, we Ιο he a bei« Anreiben alt Petrolttther kristallisierte. Vlederholtea Uakriatalliaieren aua einem Oemiaoh ▼on Patrolftther und Äthylacetat ergab einen SehneIspunkt F- 96 bia 98°C. Analyaet Oef. C 60,3, H 5,02. Cl 11,1t V ^.3 und 0 19*6 1>\ Ber. für C16H16ClNO^i C 39i72, H 5,01. Cl 11,02, N 4,35 und 0 19.90 *.
Di· folgenden Belapi^le erläutern, wie di· \krbindungen aaoB d«r -rorliee^enden Erfindung in pharaaseutiaohe Präparat· «iaeearbeitet werden können.
500 c aktiv· Subatana wurden alt 500 g Maisöl worauf da· Ctoaiah in weiche Gelatinekapaeln eingefüllt wurde, wobei jede Kapsel 100 a* Gemisch{ d.h, 50 aktiv· Subetana) enthielt.
500 β aktiv· Subatans worden mit 750 g ErdnuDSl ver-
10*841/1733
■isoht, vorauf das Gemisch In weich· Gelatinekapaeln eingefüllt wurde, wobei jede Kapsel 125 mg Gemiaih (d.h. 50 ag aktiv« Subβtan«) enthielt.
Tabletten^
50kg aktive Substans warden mit 20 kg Siliciumdioxyd der Handelsmarke Arosil vermischt, vorauf 45 kg Kartoffelstärke und 50 kg Lactose zugomischt wurden. Oieeee Genisch wurde mit einer Stärkepaste befeuchtet, welche aus 5 kg Kartoffelstärke und destillierten Uasser bereitet worden war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2 kg Magnesiumetearat sugemisoht ^ den. Am Ende wurde das Gemisch zu Tabletten verprwlMw von der jede 172 mg wog.
Belsgiel_6 Eatuleion
100 g aktive Substanz wurden in 2500 g ErdnußBl gelöst. Aus der so erhaltenen Lösung, 90 g Gummi arabioum. Aromastoff und Farbstoff sowie 2500 g Wasser wurde eine Bandsion bereitet.
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- 12 -
100 g ektire Sub·tana wurden in 300 g 95 £-igem Xthanol geltfst* vorauf 300 g Glycerin, Aromaatoff und Färb» stoff sowie Vaeaar auf 1000 ml sugemisoht wurden. Auf , dlaa· Vai·· wurde ein Sirup erhalten.
100 g aktir· Substanz vurdsn in 2000 g Polyoxy*thylsn aorblt-aonoolsat gslust, worauf Aromaatoff und Farbstoff a ο vis VtL»mmr auf 5000 ml sufemiaoht wurden« Auf dies· Vaie· erhielt man eine Tropflttsun«.
Der Sirup wurde aus den folgenden Beatandteilen hergestellt!
AktIre Substanz 7,0 g
Polyoxy&thylenaarbit- o.h λ
■ w ο
monooleat 12 000 XE
Vitamin A 2 g
Vitamin C 50 mg
Vitamin B1 70 mg
Vitamin B2 10 mg
Vitamin B6 100 mg
Pantothenol 300 mg
Koffein ' 20 mg
Sorbit nach Belleben
Aromastoffe und Farbstoffe auf 100 »1
Wasser
- 13 -
Dm· VitMilB A werde in dem Polyoxyttthyleneorbitaoaeoleat unter Brhitsen auf «tv» 60°C galuet, von»oh 20 »al Vaaeer sugeaiaaht wurden. Da· Koffein wurde in 10 ■!. Vaeeer uatr Brhltsen auf etwa 900C geltfet. Di· roetliohen Bestandteile würden in etwa 60 al Vaeaer elngeaieeht, worauf dl· Lösungen d«e Vitaalne A und Koffein« unter Rühren sugegeben wurden. Dar pH-v*rt wurde du** Zufabe ron Natronlauge auf k,5 Me 5t5 eingestellt und der Sirup alt Vaeeer auf 100 al a ge-■aoht· Dae ganse Verfahren wurd· in «in«r St iglest offataoep&are durchgeführt. In 15 ml Sirup ist «ine nor-■ale'Ddele enthalten.
Ir eveetabletten
100 β aktiv« »ubetans, IkQ g fein verteilte Zitronen-•Car·, UO g fein verteilt·· Natrluahydrogenearbonat, 3,5 g Magneeiuaatoarat und Aroaaetoffe nach Beliehen wurden aiteinander veralsoht· und da· eeaiseh wurde su Tabletten verpreOt, von denen 100 ag aktive Subetans enthielt.
Tregflgeung Tregflgeug
100 g aktive Sub·tan» wurden alt 300 g Xthanol veraisoht, worauf 300 g Olyoerin, Vaaaer auf 1000 al Aroaaetoffe und
9098A1/1733 " lk "
909841/1733
I JJ S L· *3 D £. - Ik -
Farbstoff· nach Belleben und 0,1 η Natronlauge (bis pH 4,5 bl· 5,5) unter Rühren zugeführt wurden. Auf di··· ¥·1·· erhielt Man eine Tropflösung.
Tabletten alt vsrsttgerter Wirkstoffabgcabs
200 c aktive Subetans wurden esit 50 Stearinsäure und 50 s Carnaubawache Terechaolsen· Das eo erhaltene Qe· ■isch wurde gekühlt und zu einer Teilchengröße von httohstens 1 η Durchaeeeer vermählen. Die so erhaltene Nasse wurde lit 5 I Magnesiuastearat Tsmiscfet und zn Tabletten verpreOt, von der Jede 305 ag wog. Desnaoh enthAlt Jede Tablette 200 ng aktiv· Substan».
Die ekelte ToxlsitHt bei MMuβ»a für die Verbindungen der Forael I nach interperiton«*&.!&? und intravenöser Vsrabreiehung ist in LD.0-V«rtene aOvlich In g Je kg Körpergewicht, ausgedrückt und in Tabelle I aufgeführt. Die Verbindung 2»(p-ChlorptMnoanr)-2~BOtiylpropy}.~ nicotlnat-N-oxyd 1st in der Tabelle alt la baselehnst * In Khnlioher Hase ist die Verbindung 3-lyridinBiethyl·- 2-(p-chlorphenoxy)-2-e©thyIpr3pionat «it Ib beseiohiset.
-
Taboll· X
Substans
Verabreichung Körpergewicht)
Zahl der verwendeten Tiere
Verbindung Ia Verbindung Ib Verbindung Ib
l.p. i.p.
i.V.
zwischen 1 Q.2 30 1 30 1 30
Die Toxisität bei intravenöser Verabreichung konnte für die Verbindung Ia infolge der schlechten Löslichkeit dieser Verbindung nicht bestimmt werden.
B. Wirkung auf den Triglyoeridspiegel im Plasma
Gruppen männlioher Ratten vom Stamm Sprague-Dawley «it einen mittleren Körpergewicht von 150 bis 200 g wurden verwendet. Die Analyse wurde nach der von L.A* Carleeon, J.Atheroscler Res., 3, Seite 33**, (1963) beschriebenen Methode durchgeführt.
Jede Gruppe bestand aus sechs Tieren, die wahrend acht Tagen «it einer Nahrung gefüttert wurden, die die su ■untersuchende Substanz: enthielt. Die Te st substanzen ' wurden im Verhältnis von 1 g Substanz je kg Futter ver-
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abreicht. Den Tiaren wurde während dee ganzen Verauehee Wasser gegeben. Aa aohten Tag der Versucheperiode wurden die Tiere getötet, und 5 ml Blut wurden von der Aorta elnee Jeden Tieres abgenommen und in mit Heparin vereebenen Rühren gesammelt. Um eine auereiohende Blutmenge für die Analyse zu erhalten, wurde das Blut von Tieren für jeden Triglycerldtest vereinigt.
Das Brgebnie 1st in Tabelle II gezeigt. Jeder Wert iet •in Mittelwert für drei Versucheproben ate Jeder Tiergruppe. Jede Probe enthält Plasma von scwei Tieren.
Tabelle_II Subetans Triglyoerid /U-Mol/al Plaema
Unbehandelte Tiere 0.76
Nikotinsäure 0.50
Substans Ia 0,*3
Sub«tans Ib 0.29
C. Wirkung auf den Choleeterinepiegel im
Die Analyse dee Gholesterinspiegels la Plasma von Ratten wurde alt Hilfe 'der Tschugaeff-Farbreaktion, die von Haael und Dam in Aota ühem.Scand.. 9» Seite 677 (1955) besehrieben 1st, nach Extraktion der Plasmalipide alt
90984 1/1733 -17-
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BAD ORIGINAL KKnaliohe Mersohweinchen alt einem Gewicht von 250
bi· 300 β wurden durch intraperitonealo Injektion
Ton 1500 mg je kg Körpergewicht Tlethan (6 ml einer
25 Oewicht/Volumen-^-igen Lösung)anästäesiert. Ein
Sieen-Constantan-Thermoelement, Typ RM6 der EHab Instruments, Kopenhagen, Dänemark, wurde mit seiner Thermoverbindung in Eontakt mit der Hautoberfläche
de· Ohre· gebracht. Die Hauttemperatur wurde mit einem Streifendiagrammaufseichmingeger.it trom Typ Z8 der Ellab Instrumente, Kopenhagen, Dänsmark, registriert.
Die Genauigkeit der Registrierungbetru3 - 0,1 C
Den Tieren wurde die Versuchsverbindungen in Tosen Ton 150, 50 und 15 Bg je kg Korporge-wLcht intraperitoneal injiziert. Die Versuchsverbindungen wurden als Suspensionen in 0,9 5t-ig er Kochsalzlösung mit einem Gehalt Ton 2 # Methylcellulose verabreicht. Der pH»Wert und die Tonisltät der Lösungen wurde durch Zugabe entsprechender Mengen an HaGl, NaOH und KCl auf physiologische Verte eingestellt. Die Verbindungen wurden in einem Volumen von 8,0 ml je kg Körpergewicht verabreicht. Das Ansteigen der Hauttemperatür um wenigstens 0,3°C über den vor Verabreichung der Droge vor-
Vert wurde als merkliche Wirkung angesehen« Die Versuche wurden bei Raumtemperatur von 22 bis 230C durchgerührt. - 2o -
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- 2ο -
Bei 15 KeetrolItleren «rfab dl· intraperitoneale Verabreichung τοη β,O al J· kg Körpergewicht einer 0,9 jUlg en Natriumohloridl8sung einen kleinen und allmählichen Abfall der Ohr temperatur bei allen Tieren» welcher ble m 0,3 - 0,2°C 60 Minuten nach der Injektion ausmachte. Bei 15 Tieren, denen 8,0 al je kg Körpergewicht einer 0,9 jt-igen Ltfeung, die 2 £ Methyloelluloee enthielt, verabxri.cht wurden, trat&ln Ithnlioher Teeveraturabfall bi· au 0,3 - 0,3 0C auf. Ein Ansteigen der Hautteaperatur tut wenigstens 0,3°C wurde daher ale gefäßerweiternde Wirkung der Verbindung angesehen·
Vlkotinafture, die ale Betrageeubetans rerwendet wurde, !ergab ein aerkliohee Ansteigen der Temperatur in Dosen ■wischen 5 und 150 ag J» kg Körpergewicht. In den ■eisten Füllen begann der Temperaturanstieg innerhalb Ten awei Minuten nach der Injektion und erreicht« seinen Spitzenwert naoh 3 bis 8 Minuten. Die Temperatur kehrte gewBhnlich 10 bis 20 Minuten naoh Beginn des Anstieges auf di· Werte Tor Verabreichung der Droge surttck. VIe in Tabelle V nachfolgend geseigt, gab ee eine slemlioh große individuelle Variation hinsichtlich der Ortffie der Wirkung. Bs wurde keine £|Feohselbesiehung «wischen dem maximalen Anstieg der *"
Hanttemperatur und der verabreichten Dosis festgestellt.
909841/1733 ^
Da» Ergabele d«a Versuch·« let tu Tabelle V geaeigt, wo dar BloflfsA ainer einsigen latraperitonealen Ia-Jektle* TWnctdtr Dosen von Nikotinsäure, 2-(p-0IÜL«rp3MBea^)«-a<4Mtta3rlpropyl«ntootinat->V-oac7td (in der Tab*ll· ala Tarbiadune Ia b«s«iobn«t) und 3-Pyrldln-
( la dar Taball« al· Verbinduac 3^ be»«iohz»t) auf dta Taaparatur dar Ohrhaut von «dt Urathan anäeth·- aiartan Meareohvaicolitn aufgeführt tat.
Taball· y_
8abatana Dosis in Zahl der an- maxiaaler
■c/kff sprechenden Anstieg der KOrpergevioht TiJ£5«._„..._ Ohrtemperatur
Zahl der inji- ±n °C VlkotinaMnra 1,5 2/10 1,2 0,4
3 6/10 ι,* ί 1,1
15 7/15 1,7 * 0,8|
30 13/15 1,3 i 0,8
50 12/16 2,2 - 1,2
1OO 14/15 2,2 t 1,1
150 21/29 1.8 * 1,0
Verbindung Ia 15 ü/4
50 0/4
150 0/4
Verbindung Ib 15 0/5
50 0/4
..__ ISS . Qlä —
"I22 Z"
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01· Tabelle stift, daß bei Tieren, dl· «it den Ver-
ia Dosen von 15» 50 und
150 mg Je kg KBrpergewloht injiziert worden waren» keine Wirkungen auf die Hauttemperator verBelohnet worden, während Nikotinsäure eine Merkliche SrhBhung der Teeperattir der Ohrhaut ergab.
Se iet bekannt, daß Nikotinsäure Hypolifämie-Wlrkung besitzt, und diese Verbindung wird auch als hypolipä-■isohes Mittel verwendet. Ihre gefäßerweiternde Uirkung auf die peripheren Gefäße vermindert jedoch ihre therapeutische Verwendbarkeit, da diese Substanz selbst in kleinen Dosen eine intensive Rötung in Verbindung ■it einer Reizung der Eaut verursacht. Fiβ aus den Tabellen IX, IXI und IV ersichtlich, beeitzan die Verbindungen nach der vorliegenden Erfinducg eine Hypoliplmie-Aktivität, die besser oder wenigstens etwa } gleiohwetig derjenigen von Nikotinsäure iett doch beeltsen sie keine Wirkungen auf die pex-i^eren Gefäße. Diese «ehr vorteilhaften und unerwarteten Eigenschaften in Verbindung alt der äußerst niedrigen Toxizität der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung bedeuten einen großen vcrvärtsgeriohteten Schritt auf dieses Medizinischen Gebiet.
- 23 -
§09841/1733

Claims (1)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel
    CH.
    -01
    A - C - 0 -
    CH,
    und therapeutisch verträgliche Salze hiervon, vorin A einen der zweiwertigem Re β te -COOCH2- oder -CIi-OOC-bedeutet.
    Verfahren zur Herstellvng von Verbindunren der allgemeinen Formel
    CH,
    A-C
    - 0 - (f \>-Cl
    CH,
    und therapeutisch verträglicher Salze hiervon, worin
    A einen der zweiwertigen Reste -COOCH2- oder -CH2OOC bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß nan
    90&841/1733
    - 2k -
    Bin· Verbindung der allgemeinen Formel
    CH,
    A-C-O-
    CH,
    -Cl
    II
    worin A die obige Bedeutung bat, mit «teer Peroxy-Terbindung umsetzt oder
    Bine Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    worin X eine Carboxylgruppe oder eine camit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit ciinor Verbindung der allgemeinen Formel
    CH,
    Y - CH2 - C - 0
    IV
    CH,
    worin T eine Hydroxylgruppe oder eine hiermit funktionell äquivalente Grape bedeutet, unter Bildung einer
    $99841/1733 -25
    Verbindung der Forael I, worin Adi· Orun»-COOCH2-bedeutet, oaeetst oder
    Sin« Verbindung der allgemeinen Fora·!
    CH2-Y
    worin Y «in· Hydroxylgruppe oder eine hiermit funktiostell Äq,ui"r*l)i«nt· Qrappe bedeutet« sit einer Verbindung der allceaelnen Forael
    X - C - O - </ ^> -Cl VI
    CH3
    worin X eine Carboxylgruppe oder eine hiermit funktionell äquivalente Gruga bedeutet, zu einer Verbindung der Forael I, worin A die Grujj© -CH2OOC- bedeutet, umsetzt .
    Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet« daß ■an die Verbindung der Formel II mit Wassersroffperoxyd tiMsetist.
    9 0 9841/1733 - 26 -
    Mittel »or Herabsetsmt£ der SerttBlipidkonsentr&tioa, gekemwelehnet durch einen Qelhmlt «in·? Verbindung Forael
    t»
    oder eines therapeutisch vertr&gliohen Salses hiervon, worin A einen der zweiwertigen Reeta -COOCB2- oder .00C- bedeutet.
    909841/1733
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