DE1908544A1

DE1908544A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

Info

Publication number: DE1908544A1
Application number: DE19691908544
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Schindler; Dr Erich Schmid; Dr Armin Zuest
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-02-21
Filing date: 1969-02-20
Publication date: 1970-07-02
Also published as: FR2002327A1; NL6902286A; SE362880B; NL6902293A; BE728701A; BE728700A; US3699104A; NL6902285A; CH504465A; DE1908543A1; NL141195B; GB1258805A; CH499542A; NL139665B; US3699107A; GB1259007A; NL139748B; GB1251696A; CH501662A; FR2002328A1

Description

J. R. GEIGY A. G. B ASEL 21

Dr. F. Zumstein - Dr, E. Assmarm

Dr. R. Koenigsberger

Dipl. Phys. R. Holzhauer

Patentanwälte

Μϋηώβη 2, Bräuhausstrofce 4/HI

4-2772*

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolidinonderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Imi dazo1idinonder ivate der allgemeinen FormeI I,

CH₀ CH₀

/ 2 __. 2v

CH-CH₂ ■Ν N-R

CH₂ CH₂'

(D

CH-CH₂

in welcher

X Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, TrIfluormethyl-,Methoxy- oder Methylthiogruppe,

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R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und η 2 oder 3 bedeuten,

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen ■ Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche--■ Verbindungen,, insbesondere das l-[2-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl ] -äthyl ] -3-methyl-2-imidazolidin,on, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim "test de la traction".Ferner weisen sie auch eine ausgeprägte sympathicölytische, antiemetische und serotonin-antagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R.Domenjöz und W.Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn.120,450 (1959) und W.Theobald et al., Arzneimittelforsch.17, 561 (1967)!erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und.Erregungszuständen.

In den Verbindungen der -allgemeinen Formel I kann R als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl», Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder die

■■..: ,· ■-. . .· ■;" . ," ■"../■■■■■■ / ."""-". / ' tert.Buty!gruppe bedeuten. ,

Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der .allgemeinen'-.

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Formel II

CH₀ CH

N-H

(II)

in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

CH,

CH, I

HO -(CH₂)_n- N N-R C

(III)

in welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der

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Methänsulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfensäureester-.

Diese Ester werden«mit den freien Basen II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt, Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol,. Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivaient reaktionsfähigem Ester mit einem·Moläquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dibaslsche Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind-beispielsweise Alkalimetallcarbonate , wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Ba'sen» wie z.B. Pyridin,Triäthylamin oder irisbesondere Ν,Ν-DIisopropyl-äthylamin. Ueberschüssige tertiäre Basen körinen auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkali- . metallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so Ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff. z.B. in Benzol oder Toluol durchzuführen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II"werden belspleis-

• :■"'-■ ': UU9821 /2QM9^: ; : ■ ; -: ^ "

weise wie folgt erhalten:

Man geht von 10-Chlor-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,fjthiepinen aus, die in 8-Steilung durch den Rest X substituiert sind. Solche Verbindungen sind reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV (vgl.weiter unten); sie werden mit dem l-Piperazincarbonsäureäthylester in Benzol zu den entsprechenden 4-(10,11-Dihydro-dibenzo[b, f ]thiepin-lQ-yl)-1-piperazin-carbonsäur eäthyles tern kondensiertj die mit Kaliumhydroxid in Aethanol hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert werden. Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist das lO-(l-Piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,fIthiepin in der Literatur beschrieben.

Die zweite Reaktionskomponente des erfindungsgemässen Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z.B. das 1- (2-Chlor-äthyl) -und 1- (3-Chlor-propyl) -S-methyl^-iruidazolidinon sowie das l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl~2-imidazoridinon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt

■ '■■■"■ - ■ ι

werden. ;

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

(IV)

0 0 9 8 2 7/20 Λ 9

in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat," mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

, _k CHo— CH₀ '

ΓΛ I ² j ² (ν)

H-N N-(CH₉) -N ' N"- R. ■. ■ ■

\_/ ^{z n} ^C-

in welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen.Säure in ein Additonssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfensäureester,^ W Als Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate. ■-.·.-"

Die erfindungsgemässe umsetzung der freien Basen oder ihrer Alkalimetallderivate mit den reaktionsfähigen Estern können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren. Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden.

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■■■;■"■ 19085U

Ausgangsstoffe, reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, z.B, das lO-Chlor-lC^ll-dlhydrodibenzo[b,fIthiepin, das 8-Chlor-_s8-Methyl-_s 8-Methylthio- oder das 8-Methoxy-lO-chlor-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin sind in der Literatur beschrieben.

Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel ¥ z.B. das l-[2-(I-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidäzolidinon·, das i-[3-(l-I

imidazolidinon sowie eile entsprechenden 3-Aethyl-verbindungen bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typ können analog hergestellt werden.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.

■ ■■.- ■■ ■■ ■

Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkoraponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungs mittel sind z.B. Methanol, Aceton, MethyIMthy!keton, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

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Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäur.e, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure j Bernsteinsäure,Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden. ^ . ·

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikätionsweise der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch, annehmbaren Salzes desselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten

-■....■..-.■."' ζ- 00982.7-/2049 - - V: -^: ^: - .

als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% einer ,Verbindung der •allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren -■ Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Träger stoffen, wie ."■ Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken,wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver·, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz- von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu-Tabletten oder % zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten 'können, oder mit. einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. '

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steck- | kapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂SoOc) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder

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suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln j welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykol enthalten.

Ampullen zur parenteralen₃ insbesondere^ intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise.ein wasserlijsliclies Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung,

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien "-.und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g l~[2-[4»(8-Chlor-lO_Jll-dihydro-dibenzofb_IfJthiepinlO-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-iiriida2olidinon werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstarke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearin- säure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiums tear at und 32 g kolloidales Siliciiumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht

und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünsehtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g l-[3-[4-(8-Ghlor-l0₅ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-lO-yl)-l-piperazinylj-propyll-S-methyl-^-imidazolidinondihydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10¹OOO f Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist.Saccharose, 6g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet, Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25*g I-[2-[4-(8-Methoxy-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-lO-yl·)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazol·idinon .g mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv.V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grb'sse 1.

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d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g

1_ [2- [^-(S-Methylthio-lO^l-dihydro-dibenzo-rb^f ]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-"äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt. '

e) Eine Lösung von 25 g 1-^2-^4*(8rChlörV 10^11-dihydrαdibenzo fb,f]thiepin-lO-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff. .

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen;jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiüsgraden angegeben.

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Beispiel 1 ,

a) 8,5 g S-Chlor-lO-Cl-piperazinyD-lOjll-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst. Man fügt zu dieser Lösung 7,0 g Kaliumcarbonat, erwärmt das Gemisch zum Sieden und tropft innerhalb einer Stunde eine Lösung von 5,0 g !-(Z-Chlor-äthy^-S^methyl^-imidazolidinon in 50 ml trockenem Aceton zu. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss weitergerührt, anschliessend abgekühlt und filtriert. Man wäscht den Niederschlag mit Aceton und dampft die vereinigten Aceton-, lösungen vollständig ein. Der ölige; Rückstand wir in 2-n.Phosphorsäure gelöst, die Lösung mit Aether gewaschen und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Ein OeI fällt aus, das man in Benzol aufnimmt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit wenig Aether versetzt. Das 1-[2-[4-(8-Chlor-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-lO-yl)-1-piperazinyl ] -äthyl] ~3-methyl-2-imidazol.idinon kristallisiert aus ;

es schmilzt bei 124-126°. .

Zur Herstellung des Dihydrochlorides werden 9,1g (0,02 Mol) der erhaltenen Base in einem Gemisch von 10 ml Benzol und 100 ml Aceton gelöst und bis zur kongosauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 100 ml Aether wird das ausgefallene Dihydrochlorid abfiltriert, mit Aceton und Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus 80%igem Aethanol und Essigsäureäthy!ester führt zu dem reinen

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1- [2- [4- (e-Chlor-lO^l-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-lO-yij-L-piperazinyl ]-äthyl]-S-methyl^-imidazolidinon-dihydrochlorid« monohydrat, das bei 238-240° schmilzt.

Das Ausgangsprodukt, das 8-Chlor-10-(l-piperazinyT)= lO,ll-dihydro-dibenzo[b,fJthiepin, wird wie folgt erhalten:

b) Man fügt 47,5 g l-Piperazincarbonsäureäthylester · zu einer Lösung von 28,12 g Sj-lO-Dichlor-lOjl-l-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin in 50 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 15 ^: Stunden unter Rückfluss gekocht, auf 20° abgekühlt und mit 100 ml 2-n. Ammoniak versetzt. Die rohe freie Base fällt aus;. Man extrahiert sie dreimal mit je 150 "ml-. ΜθΐΗγΙθπα'ΗΙοΓ'χά^Αβίίι^Γ- ^.Ι- :■ 2). .'■ Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man sretzt den Rückstand, den 4-(8-Chlor-lÖjll-dihydro-dibenzö[b,fIthiepinlO-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester3 als Rohprodukt ein. '.-':■

c) Das nach b) erhaltene Rohprodukt wird in einer Lösung von 61,0 g pulverisiertem Kaliumhydröxid in 350 ml abs. Aethanol eingetragen. Man kocht die erhaltene, trübe Lösung; 12 Stunden unter Rückfluss, versetzt sie mit 70 ml Wasser," ./·. kühlt sie ab und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Aether-Methylenchlorid (2 : 1) und Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst die,rohe.Base in 250 ml Aether und 50 ml Aethanol und neutralisiert die Lösung

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mit ätherischer Salzsäure. Das 8-Chlor-10-(l~piperazinyl)-10,11-dihydrö-dibenzofb,fJthiepin-dihydrochlorid fällt aus. Es wird abfiltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen, worauf es bei 195-200° schmilzt.

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Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 5,8 g 8,lO-Dichlor-lOjll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, 2,3 g Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin in 50 ml

abs.Benzol werden unter Rühren bei 10-15° 4,5 g 1-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl ]-3-methyl-2-imidazOlidinon in 50 ml trockenem Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss weitergerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Man trennt die Benzollösung ah, wäscht sie gründlich mit Wasser· und extrahiert sie viermal mit 2-n. Phosphorsäurelösung. Der klare, , saure Extrakt wird mit konz. Ammoniak alkaliseh gestellt, wobei die freie Base ausfällt. Sie wird abgetrennt und aus .'. ' -Benzol-Aether· kristallisiert. Das erhaltene 1-[2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo fb,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 124-126°.

Dasselbe Endprodukt kann auch auf folgende Weise erhalten werden:

b) Zu einer Lösung von 2,63 g (0,01 Mol) 8-Chlor-lO-hydroxy-I0,ll-dihydro-dibenzo[b,fJthiepin und 0,87 g (0,011 Mol)Pyridin in 20 ml absolutem Benzol wird bei 0° unter gutem Rühren eine Lösung von 1,26 g (0,011 Mol) Methansulfochlorid in. 10 ml absolutem Benzol tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch

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wird 5 Stunden bei 20-30° gerührt und ansehliessendwerden 2,33 g •(0,011 Mol) l-r2-(l-Piperazinyl)-Mthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon eingetragen. Nach 15-stündigem Kochen unter Rückfluss wird das Gemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit 20 ml 2-n,Natronlauge versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 50 ml 1-mol.wässriger Methansulfonsäure-Ib'sung ausgeschüttelt. Der saure wässrige Extrakt wird dann mit 10 ml konz.Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether-Methylenchlor id (2 : 1) ausgeschüttelt. Ansehliessend werden die _ ™ organischen Auszüge mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die _; erhaltene rohe Base wird in Aceton aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt, das nach Filtration mit Aceton-Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Nach Umkristallisation aus 80%igem Aethanol-Essigsäureäthylester wird das reine 1-[2-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-lO-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-S-methyl-Z-imidazolidinondihydrochlorid-monohydrat vom Schmelzpunkt 238-240° erhalten.

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Beispiel' . 3 . ■

Man löst 17,1 g (0,062 Mol) iB-Methoxy-lÖrchlor-lO.,.11-dihydro-dibenzo [b,f ]thiepin in 120 ml Methyläthylketonund fügt 1,0 g gepulvertes Kaliumiodid, 5,0 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat, 14,4 g (0,068 Mol) 1-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-rnethyl-2< imidazolidinon zu. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man es abkühlen, nutscht die entstandene Suspension ab, wäscht sie mit Methylethylketon nach und dampft sie im Vakuum bei 40° ein. Man löst den Rückstand in Essigsäureäthylester und Wasser und trennt die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird auf 60° erwärmt und mit auf 60° erwärmter 2-n. Salzsäure extrahiert. Die hellgelben Kristalle des 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin, die ausfallen, werden abgenutscht.

Anschliessend kühlt man die salzsaure Lösung auf 20°. Sie wird mit konz.Ammoniak alkalisch gestellt und die freie ausgefallene Base mit Essigsäureäthylester extrahiert. Man trocknet den organischen Extrakt über Calciumchlorid und dampft ihn im Vakuum ein, wobei ein helloranges Harz erhalten wird, das kristallisiert. Man kristallisiert das Rohprodukt a*is Acetonitril um, worauf das l-[2-[4-(8-Methoxy-lO,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon erhalten wird, das bei 125,5 - 127,5° schmilzt. ."''. Man löst die erhaltene Base in Methyläthylketon und fügt äthanolische Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zu, worauf das Dihydrochlorid ausfällt. Das erhaltene 1-[2-i4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperäzinyl]-äthyl] 3-methyl-2-imdiazolidinon-dihydrochlorid schmilzt bei 236-238°.

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Beispiel 4 .

Man löst 10,0 g (0,034 Mol) e-Methylthio-lO-chlor-lOjlldihydro-dibenzo[b,f]thiepin in 75 ml abs.Benzol und tropft zu dieser Lösung 14,4 g (0,068 M öl) 1-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon bei 0° zu. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und mit einem Gemisch von 5 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase mit 100 ml molarer Citronensäure extrahiert. Aus dem sauren Extrakt fällt man mit Natronlauge die rohe freie " Base aus und extrahiert sie mit Aether-Methylenchlorid (2 : 1). Die Aether-Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und e'ingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml Aceton, verdünnt die Losung mit 350 ml Aether und versetzt sie mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 1-[2-[4-(8-Methylthio-lO, 11-di.hydrodibenzo[b,f1thiepin-lO-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid schmilzt bei 212-214°. "

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B e i s ρ i e 1 5 ·

Man löst 14,0 g (0,05 MoI) 8,10»Dichlor-l0,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin und 22,6 g (Q,Γ MoI) 1-[3-(l-Piperazinyl)-propyll-S-methyl^-imidazolidinon in 100 ml abs.Toluol und kocht das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 10 ml 2-n. Natronlauge versetzt, gut geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. (P Man wäscht die organische Phase fünfmal mit je 200 ml Wasser und ■■ zieht sie anschliessend mit einer 1-mol.wässrigen Methansulfonsäurelösung aus. Der saure Extrakt wird mit konz.Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether-Methylenchlorid (2 : 1) ausgezogen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand, die erhaltene rohe Base, wird in Aether gelöst

und mit ätherischer Salzsäure das Dihydro.chlorid gefällt. Das erhaltene 1-[3-[4-(8-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin- W- 10-yl)-l-pipef azinyl]-propyl]-3-methyl-2■=imidazpl·idinon·ⁱdihydro» chlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 208-210°.

■v^ - .. -_-■■■

In analoger Weise werden folgende Endprodukte hergestellt:

a) Aus 12,0 g (0,048 Mol) 10-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenzoTb.f] thiepin und 20,5 g (0,097 Mol) 1-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-meth^.-2-imidazolidinon das ■

1- [2-[4-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]thiepin -l0-yl)-1-piperazinyl] -

" 00982 7/20 49.

äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinonvom Smp.146-148° (aus Benzol-■ Pe tr ο lather), dessen Dihydrochlorid bei 216-218° (aus 907_oigem Aethanol und Aether) schmilzt,

b) aus 13,0g (0,05 Mol) S-Methyl-lO-Chlor-lOjll-dihydro- ■ dibenzo[b,f]thiepin und 21,2 g (0,1 Mol) 1-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon das

l-[2-[4-(8-Methyl-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-lO-yl·)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyr-2-imidazolidinon vom Smp.129- _ ^

131°, dessen Dihydrochlorid bei 208-210° schmilzt, und

c) aus 0,05 Mol S-Trifluormethyl-lO-Chlor-lOjll-dihydrodibenzo[b,fJthiepin und 0,1 Mol 1-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon das

l-[2-[4-(8-Trifluormethyl·-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f_:]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl1-S-methyl-^-imdiazolidinon.

00 9827/2 0 49

Beispiel6

Man kocht 16,5 g (0,05 Mol) 8-Chlor-10-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f Jthiepin, 10,6 g (0,06 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 13,8 g Kaliumcarbonat in 100 ml Diäthylketon 36 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml Eiswasser gegossen und mit 50 ml 2-n. Natronlauge versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Aether-Methylenchlor id (2 : 1) aus geschüttelt. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 1-mol. wässriger Methansulfonsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren wässrigen Extrakte werden dann mit konz.Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether^ ^ Methylenchlorid (2 : 1) extrahiert. Nach dem Wäschen mit Wasser werden die organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakumm entfernt. Die

erhaltene ölige Rohbase wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid'gefällt. Nach Zugabe von Aether wird das Produkt abfiltriert, mit Aceton-Aether gewaschen und:im Vakuum getrocknet. Eine Umkristallisation aus abs.Aethanol und Aether liefert das reine 1-[3-[4-(8-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenzo [b ,f j thiepin—lO-yl) -1-piperazinyl ] -propyl ] -3-methyl-2-imidazolidiπon■ dihydrochlorid vom Smp.208-210°.

09827/2 0A9

Beispiel 7

Analog Beispiel 6 erhält man folgendes Endprodukt:

a) aus 6,2 g (0,018 Mol) 8-Methylthio-l0-(l-piperazinyl)-I0,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 4,3 g (0,0241 Mol) l-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das

1- [3- l4-(8-Methylthio-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f ]thiepin-lO-yl)- -, l-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid, Smp.212-215° (aus abs.Aethanol-Essigsäureäthylester).

«C—

Das als Ausgangsstoff verwendete 8-Methylthio-lQ-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin wird wie folgt hergestellt:

b) 26,9 g (0,092 Mol) 8-Methylthio-lO-chlor-lO,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin vom Smp.106-109° werden in 60ml abs. Benzol gelöst und 47,4g(O,3 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester züge- ' fügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit 800 ml einer Mischung von Aether-Methylenchlorid (2 : 1) extrahiert. Man wäscht den organischen Extrakt sechsmal mit Wasser, trocknet ihn über ^Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der erhaltene 4-(8-Methylthio-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazin-carbonsäureäthy!ester wird als Rohprodukt eingesetzt.

009827/20

-24 - 19085U

c) 42,0 g des nach b) erhaltenen Rohproduktes werden in eine Lösung von 64,0 g Kaliutnhydroxid in 400 ml abs. Aethanol einge- ' tragen. Man kocht das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend destilliert man das Aethanol aus dem Gemisch ab, giesst den Rückstand auf Eiswasser und extrahiert die Suspension mit Aether-Methylenchlorid (2 : 1). Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, bis der pH-Wert auf.8 eingestellt ist.Dann trocknet man die organische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml abs. Aceton aufgenommen,-mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus 96%igem Aethanol-Aether um- . ' kristallisiert. Das erhaltene reine 8-Methylthio-l0-(l-piperazinyl) 10,11-dihydro-dibenzo[b,fIthiepin-hydrochlorid schmilzt bei 220-222°;

00982 7/20 49

_ ₂₅ _ 190854A

Beispiele

Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

a) aus 7,9 g (0,0244 Mol) 8-Methoxy-l0-(l-piperazinyl)-l0,lldihydro-dibenzo[b,f Jthiepin und 4,55 g (0,028 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidaz.olidinon das l-[2-[4-(8-Methoxy-10,ir-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-lO-yl)-l-_ " piperazinyl]Täthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp.236-238°.

Das Ausgangsprodukt, das 8-Methoxy-lÖ-(l-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, wird folgendermassen erhalten:

b) Aus 8-Methoxy-lO-chlor-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,fJthiepin und 1-Piperazincarbonsäureäthylester wird analog Beispiel 7 b) der | 4-(8-Methoxy-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-lO-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester vom Smp.100-102° hergestellt.

c) Analog Beispiel 7 c wird aus dem nach b) erhaltenen Ester das 8-Methoxy-lO-(l-piperazinyl)-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin vom Smp.105-107° gewonnen, dessen Dihydrochlorid bei 179°-181° schmilzt (aus Aethanol-EssigsMureäthy!ester).

009.827/2049

B e i s ρ IeI 9 . „

Analog Beispiel 6 wird aus 17,1 g (0,05 MoL)'8'-MethyL-thio-10-(l-piperazinyl)-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 9,75 g (0,06 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das

1- [2-[4-(8-MethyltHio-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-lO-yl)-1-piperazinyl] -äthyl ] -3-methyl) -2-imidazolidinon-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 212-214° (aus 90%igem Aethanol un'd Aether) gewonnen.

009827/20

Beispiel 10

Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

a) aus 11,6 g (0,035 Mol) 8-Chlor-lO-(l-piperazinyl)-lO,lldihydro-dibenzo[b,fJthiepin und 8,5 g (0,048 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon das

l-[2-[4-(8-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-l0-yl)-l-•piperazinyl]-äthyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp.202-205° (aus 857_oigem Aethanol und Essigsäureäthylester).

Das als Ausgangsstoff benötigte l-(2-Chloräthyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

b) 115,1 g (1,0 Mol) N-Aethyl-2-oxazolidinon werden mit 116 g (1,1 Mol) 2-Chloräthylisocyanat und 10,0 g Lithiumchlorid 2 Stunden auf 180° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 300 ml Chloroform versetzt und dreimal mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung ausgezogen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das l-(2-Chlorathyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon Kp. _{Q Ql}:97-100°, n_D ²⁴=l,4913.

0098 2 7 /204 9

Be is ρ i el 11 . .

Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

a) aus 13,2 g (0,04 Mol) 8-Chlor-lO-(l-piperazinyl)-lÖ,lldihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 9,85 g (0,048 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon das

1-[2-[4-(8-Chlor-lO,11-dihydro-dibenzo[b ,f ]thiepin-lO-yl)-1- W piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp.205-208° (aus Aethanol-Aether).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-(2-Chloräthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

b) 292 g (2,5 Mol) N-Butylamino-äthanol werden mit 295 g (2,5 Mol) Diäthylcarbonat unter Zusatz von 1 g Natrium langsam auf Rück-

.flusstemperatur erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Aethanol . ^ wird kontinuierlich über eine Kolonne abdestilliert. Im Verlaufe von 3-4 Stunden wird die Kolbentemperatur auf 150° gesteigert, wobei 215 g Aethanol destilliert aufgefangen werden.

Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert.

20

Das reine N-Butyl-2-oxazolidinon siedet bei Kp»,_?;150°;' H_n = 1,4536 -

009827/20 49

c) 107,3 g (0,75 Mol)· des nach b) erhaltenen Produktes werden mit 87,0 g (0,825 Mol) 2-Chloräthylisocyanat in Gegenwart von 7,5 g Lithiumchlorid analog Beispiel 10 b) zum l-(2-Chloräthyl>-

24
3-butyl-2-imidazolidinon umgesetzt. Kp. _Q _Qy. 105-110° ; n_ß =

09827/20.49

B e i s p i el 12

Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

a) aus 10,0 g (0,03 Mol) 8-Chlor-l0-(l-piperazinyl)-l0,lldihydro-dibenzo[b,fIthiepin und 6,9 g (0,036 Mol) 1-(3-ChIOrpropyl)-3-ä"thyl-2-imidazolidinon das ;

m ■-■■„-■■■'. .-. ■■ V.-:;■■;.,-,

^ 1-[3-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f}thiepin-lO-yl)- T-piperazinyl ] -propyl ] ^-äthyl^-imidazolidinon-dihydrochlor id vom Smp.183-186° (aus Aethanol-Aether).

b) Das als Ausgangsprodukt benötigte l-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird analog Beispiel 10 b) aus 60 g (0,52 Mol) N-Aethyl-2-oxazolidinon und 68 g (0,57 Mol) 3-Chlorpröpylisocyanat in Gegenwart von 4,8 g Lithiumchlorid hergestellt.

f ^KP'0,0r 105-110°, n_D ²⁴=l,4889. ; T

2*7 / ■*) fs

- ³¹ - 19085U

B e i s ρ i e 1 13

Analog Beispiel 6 wird aus 12,1 g (0,037 Mol) 8-Methoxy-lO-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin und 8,5 g(O,O48 MoI) l-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das

1-[3-[A-(8-Methoxy-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl1-propyl]-S-methyl-Z-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 195-197° (aus Aethatiol-Aether) hergestellt.

009827/2049

Beispiel 14

Analog Beispiel 6 wird aus 12,1 g (0,037 Mol)8-Methoxy-I0-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo [b,f ] thiepin lind 9^15 g (0,048 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-S-ä-thyl-a-imidazolidinon das

1-[3-[4- (8-Methoxy-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-lO-yl)- 1-piperazinyl ] -propyl ] -3-ä'thyl-2-imidazolidiπon-dihydrochlor id vom Smp.190-192° (aus Aethanol-Aether) hergestellt. -

009827/20 4.

ORlGlNAl.

Beispiel 15

Analog Beispiel 6 wird das 8~Trifluormethyl-10-(lpiperazinyl)-lO,ll-dihydro-dibenzo[bjfJthiepin mit dem l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon zum 1-[2-[4-(8-Trifluormethyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl~2-imidazolidinon als Endprodukt umgesetzt.

009827/2049

Claims

Patent a η s ρ r ii c h e

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I,

CH₂ - CH

CH₂ - CH₂

' CHo CHo j 2 , 2

-N^ _/N - R

Ii

Ό .

(D

in welcher

X Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, Trifluormethyl-,Methoxy- oder Methylthiogruppe,

R eine niedere Alkylgruppe mit 1=4 Kohlenstoffatomen und
η 2 oder 3 bedeuten^

sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel' II,. .

009827/2049

CHo -

GH₉

²X

N - H

(ID

in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

CH,

HO-(CH₂)_n - N_n

CH₂

N-R

(III)

in welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. ·

2, Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch I₃. dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung.der allgemeinen Formel IV,

009827/2049

190854Λ

in welcher X die im Anspruch 1 unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

η - ύ ν

CHn**- yHo

(V)

in welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung . haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. -^s~

3. Neue Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I,

Ι/Πλ UUn Vh/ΓΙ O OXIo

V ^ 2\ I^ T 2

N , N-(CH₉) -N N - R

"CH₉ - CH₉

■ %

098 77/20 49

(I)

„37- 19085 U

in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe,

R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und η 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

FUH/mm/24.1.69

009827/2049