DE1931182A1

DE1931182A1 - Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates

Info

Publication number: DE1931182A1
Application number: DE19691931182
Authority: DE
Inventors: Zuest Dr Armin; Schindler Dr Walter
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-06-20
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1970-01-02
Also published as: ES368533A1; CH498863A; GB1269822A; US3627769A; IL32435A0; BG15225A3; DK122966B; AT292004B; AT292005B; FR2011306A1; NL6909083A; BE734863A

Description

J. R. GEIGY Λ. G. DAS E L 2 ι

Dr. F. Zumetein ten. -Dr. E. Assmann

Dr. H. Koenigsberger - Dipl. Phys. R, Hohtbauer . 1 Q ^ 1 1 Q 9

Dr. F. Zumstein jun. , ^; I O O. I. I ö Z

P α t 9 π) t α η w Ä I t · - -.. - '

8 München 2, IrQuhausstroO· 4/111 4-2846*

■Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Thiepinderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche die neue Verbindung enthalten, und deren Verwendung als Arzneimittel. ^s

l-(A,5-Dihydro-thieno[2,3»bJ[l]benzothiepin-4-yl)-piperazin so\\iie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden*

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index* Sie wirken bei peroraler oder parenteraler Verabreichung narkosepotenzierend,

hypnotisch, raotilltätsheinniend und antierastisch; sie hemmen bedingteReflexe, wirken tranquilisierend auf die Kampf maus und zeigen ferner Äntihistaminwirdung und sympathicoIytische Aktivität. Im Verhältnis zu den genannten dämpfenden Eigenschaften ist ihre kataleptiseheEigenwirkung geringe Dies© pharmakologischen Eigenschaften, die durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjos und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al·, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) ] erfasst werden, charakterisieren die neuen Verbindungen

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als geeignet zur Behebung von Spannungs- und Erregungszuständen, die z.B. durch Neurosen. Depressionen oder Schizophrenien bedingt sind_s und zur Verwendung als Hypnotica.

Zur Herstellung des l-(4,5-Dihydro-thieno[2.3-b ] [1 ] benzothiepin -4-yl)-piperazin setzt man einen reaktionsfähigen Ester des 4,5-Dihydro-thienof2 3-b} [l]benzothiepin-4-ols der Formel I,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,.

H ~. W · ^N - X ■-.■:. (II)

-GH₂

in welcher X V/asserstoff oder einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch das Wasserstoffstqm ersetzt werden kann, oder mit einem Alkalimetallderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II um hydrolysiert nötigenfalls ein Verfahrenspfodukt zur UeberfUhrung des Restes X in das Wassers-toffatosä und führt ge wimschtenfalls das erhaltene l"(4,5~Dihydro-thieno[2_?3~b][l ] ben2othiepin-4-yl)-pipera2in mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

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Als reaktionsfähige Ester der Verbindung der Formel I kommen die Halogenide, insbesondere das Chlorid, in Betracht. Weitere solche Derivate liegen in den Sulforisäureestern, wie z.B. dem Hethansulfonsäureester und den Toluolsulfonsäureestern vor.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsstoffe, der reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel I, wird vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, in niederen Alkanonen, wie Aceton oder Methylethylketon.

Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann im Ueberschuss als säurebindendes Kittel zugesetzt werden oder man verwendet eine tertiäre Base, wie Trläthylamin, als solches. Gegebenenfalls können die eingesetzten Basen auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen. Je nach der Konstitution der verwendeten Reaktionskomponenten verläuft die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen vervollständigt.

Verwendet man für die erfindungsgemässe Reaktion anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so wird die Reaktion vorzugsweise in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt.

Die nötigenfalls anschliessende Umwandlung des Verfahrens- ' Produktes in das l-(4,5-Dihydro_rthieno[2,3-b][l]thiepin-4-yl)- · piperazin, bei welchem ein Rest X durch Wasserstoff ersetzt

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wird, wird durch Hydrolyse vorgenommen.

Durch Hydrolyse in das Wasserstoff atom tlberf Uhrbare Reste sind Acylreste. z.B. niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbcnylgruppe oder die entsprechenden Thiocarbonylgruppen. "Die Hydrolyse wird mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxides, z.B. des Kalium- oder Natriumhydroxides, bei erhöhter Temperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Konoalkylather eines solchen Glykols, ferner auch in einem niederen Alkanol durchgeführt. Wird ein niederes Alkanol eingesetzt, so wird die Reaktion vorzugsweise im ge_T schlossenen Gefäss vorgenommen. Ferner kann die Hydrolyse z.B. auch durch Kochen mit alkanolischer Salzsäure erfolgen.

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Das als Ausgangsstoff verwendbare 4-Chlor-4,5-dihydrothieno[2,3-b][l]benzothiepin, ein reaktionsfähiger Ester der Verbindung der Formel I, ist in der Literatur beschrieben.

Ein weiterer reaktionsfähiger Ester der Verbindung der Formel I, das'4-Brom-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothiepin, kann analog hergestellt werden.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene l-( 4,5-Dihydro)-thieno[2,3-b ] [l ]benzothiepin-4-yl) -piperazin wird anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung des l-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4-yl)-piperazin in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Base pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig

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hygroskopisch sind.. Zur Salzbildung mit l-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b][l]benzothiepin-4-yl)-piperazin können z.B. die Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxy äthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, V/ein säure, Citronen säure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt,=: peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Base oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15-12 mg/kg bei Warmblütern. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen,-- enthalten vorzugsweise 5-50 mg der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.

Doseneinheitsformeri für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90;? einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit j Stärken, wie Kartoffelstärke, Kaisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapuiver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten, oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von

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Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zucker lösungen, welche z.B. noch arabischen. Gun;mi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder ' Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt v/erden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

- Als v/eitere orale Doseneinheitsformen eignen' sich^aSteckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Kaisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NapS20,-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren ι zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination der Base oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination der Base oder eines

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geeigneten Salzes derselben mit Polyäthylenglykol enthalten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere Intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz der Base in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5$, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g l-(4,5~Dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothiepin-4-yl)-piperazln werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung.mit einer alkoholischen Lotung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid

) asu und presst die Mischung zu 10'000_Tabletten von Je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung vef§thfld sein können.

b) Aus 250 g l-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b3[l]benzothiepin-4-yl)-plperazin, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von

10 § Stearinsäure stellt »an #ln GrftftiftUt HtT₁ 44· «to «Mfe • dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Sillclumdioxii, IiI f Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 f Magnesiuastearat Blecht

• . §091.11/1-713

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und zu 10^rOOO Dragee-Kernen presst. Diese v/erden anschliessend . init einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6g Schellack, 10 g arabischem Gummi» 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Drage*es wiegen je 12Q mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um |000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, ratscht aaß 25 g l-(4,5-Dihydro~thieno[2,3-bKl]benzothiepin-4-yl)~piperazin mit 249,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung glfichmlsaii »it tine* v&iirlgen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.3. Sieb IJI nach Ph.HeIv. V). Pas Granulat lischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk, und füllt es gleich-Hiässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositorlengrundmasse aus 2,5 g l-{ 4,5-Öihydro^th^itno [2,3-b]|l Jbenaothiepin-^^4-yl") pij>erazin und 167,5 ι f4#ff fo^idus und fiessfcdwsit 100 Suppocitorien »it 4$ %% M

e) Eine Lösung von 25 g l-(4,5-Dihydro-thicno[2,3-b][l]benzothiepi^Tf-j'lJ-'Pipörasinbis ^neth*nfulfonac in eine« Liter Wasser wird in IQOO Ampullen abgefüllt und sterilisiert, ßjne Ampulle enthält «ine 2,5*tge t4isuhg von 25 mg Wirkstoff.

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- ίο -

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen. Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Welse beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel

a) 12 g (0,05 KoI) 4-Chior-4,5-dlhydro-thieno[2,3-b][l] benzothiepin werden in 20 ml abs. Benzol gelöst. Man tropft diese Lösung bei 20° zu 17,2 g (0,2 Mol) Piperazin in 30 ml abs. Benzol und kocht das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Wasser sowie 5 ml konz. Natronlauge versetzt und mit Aether-Hethylenchlorid (2:1) extrahiert. Man schüttelt die organische Phase mit einer molaren Methansulfonsäurelösung aus, stellt die sauren Extrakte mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freie Base mit iMethylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man reinigt den erhaltenen Öligen Rückstand durch Elutionschromatographie an einer Säule von 200 g Kies.elgel "Merck"(0,05 - 0,2 mm Korngrösse) mit Benzol. Aceton und Triäthylamin (80 : 20 : 2). Das erhaltene reine l-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothlepin-4-yl)-piperazin schmilzt bei 126-128°. 9,1 g (0,03 Mol) der erhaltenen Base

werden In 30 ml Methylethylketon gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 5,77 g (0,06 Mol) Methansulfonsfiure in 20" ml Methyläthy!keton versetzt. Nach beendeter Zugabe werden 50 ml abs. Diethylether zugegeben Und der Niederschlag wird abfiltriert. Nach Umkristalliieren «us 90%igem Ae than öl und EssigsKureÜthylester schmilst das reine l-(4,5rDihydro-thi«nof2,3-b![1] benzothiepin-4-yl)-piperazin- bis -methansulfonat bei 182-184°.

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Unter Verwendung eines Sulfonsäureester wird dasselbe Endprodukt auf folgendem Wege erhalten:

b) 14,04g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-4,5-dihydro-thieno [2,3-b][l]benzothiepin werden in 30 ml Benzol gelöst und tropfenweise bei -10° mit einer Lösung von 7,6 g (0,066 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 5 ml Benzol versetzt. Nachdem das R.eakt ions gemisch 2 Stunden bei -10° gerlihrt worden ist, wird es tropfenweise bei 0° einer Lösung von 20,8 g (0,24 Mol)

. Piperazin in 100 ml Benzol zugefügt. Die erhaltene Lösung wird im Verlaufe von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann in 200 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 60 ml 2-n. Natronlauge mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolischen Extrakte werden sechsmal mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedamfpt. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und mit 150 ml 1-mol wässriger Methansulfonsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren

k wässrigen Auszüge werden mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Benzol ausgeschüttelt und nit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und der erhaltene teilweise kristalline Rückstand durch Elutionschromatographie an einer Säule von 100 g Kieselgel "Merck " (0,05-0,2 mm Korngrösse) mit Benzol-Aceton-Triethylamin (80:20:2) gereinigt. Das erhaltene reine l-(4,5-Dihydro-thieno[2 3-b](libenzothiepin-4-yl)-piperazin schmilzt nach Umkristal!isation aus wenig Benzol und viel PetrolMther bei 126-128°.

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Beispiel

a) 10,4 g (0,0278 MoX) 4-(4,5»DihyclrQ-thieno[2,3-b][l j benzQthiepin-4^yl) -*l~piperaz incarbonsäureäthylester werden in eine Lösung von 18 g (0,316 Mol) Kaiiumhydroxid in 100 ml ■ abs. Aethahol eingetragen. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht, mit 50 ml Wasser verdünnt, das Aethanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Aether-Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Iiigroin-Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach das l-(4,^-Dihydro-thieno[2,3-b][l ]benzothiepin-4-yl)-piperazin bei 126-128° schmilzt.

Die Ausgangsverbindung, der 4-(4,5-Dlhydro-thieno[2,3-b}[lj .benzothiepin-4-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt;

b) 12,6 g (0,05 Mol) 4-Chlor-4,5-dihydro-thie.no[2.1-bJill benzothiftpin werden ^n «ine Lösung von 23,6 g (0,15 Mol) 1«Piperasin carbonsäüreäthylester in 20 ml Benzol eingetragen. Das Gemisch wird 5 Stünden, unter Rückfluss gekocht, In 200 ml Wasser und 5 ml konz» Hatronlauge aufgenommen und mit Aether-Kethylenchlorid (2:1) extrahiert. Man wäscht die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet si# Über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der erhaltene* rohö 4*-(4,5-Dihydro-

.schmilzt bei 118-125°| die reine Verbindung nach sieren aus I»opjrqpatioi*Peti*olätfier bei 136-13#^Ö,

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Diese Ausgangsverbindung kann auch wie folgt erhalten werden: ;

c) 3,5g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-4,5-dihydro-thieno 12 3-bl[llbenzothiepin werden In 8 ml Pyridin gelöst und tropfenweise bei -10° einer Lösung von 1,9 g (0,016 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 2 ml abs. Benzol zugefugt. Nachdem das Reaktionsgemische Stunden bei -10° gerührt worden ist, wird es tropfenweise bei 0° einer Lösung von 9,5 g (0,06 Mol) W l-Piperazin-carbonsäureäthylester in 40 ml absolutem Benzol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird im Verlaufe von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Eiswaseer gegossen, mit 15 ml 2-n. Natronlauge versetzt und dann mit Benzol ausgeschüttelt Die organische Phase wird sechsmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum nur Trockne eingedampft. Der erhaltene kristallin· Rückstand wird im Hochvakuum * getrocknet und aus Isopropanoi-tetroläther »kristallisiert.

Der rein« 4- (4,5-Dihydro-thieno ft, 3 -b H1 ]benzothief>ln-4-y 1) -1 -. ■ piperazincarbonsäureäthylester schmilzt bei 136-138°.

Dieselbe Verbindung kann weiterhin auch folgendennassen erhalten werden:

d) 7,9 g <0,05 Mol) l-Piperazin-carbonsaureäthylester werdetl in 50 ml absolutem Benzol gelöst und tropfenweise bei untet Stickstoff mit einer Lösung »pn 3,5 g (0,055 Mol) Butyllithium in 10 el HftXtttS l§te,etzt.

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ϊ . - V

Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 2 Stunden bei 40° gerührt. Das erhaltene Gemisch wird erneut auf 0°,abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 12,6 g (0,GSMoI) 4-Chlor-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l] benzo» thiepin in 50 ml absolutem Benzol versetzt. Daraufhin wird das -Reaktionsgefäss innerhalb von ca. 3 Stunden langsam auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erwärmt. Das Gemisch wird noch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlung in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 25 ml 2-n. Natronlauge wird das Gemisch mit Benzol ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und .der erhaltene Rückstand aus Isopropanol-Petroläther umkristallisiert. Der reine 4-(4,5-Dihydro-thierio [2,3-b ] [ l]benzothiepin-4-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester schmilzt bei 136-138°.

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Claims

Patentansprüche

l_j_ Verfahren zur Herstellung des l-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b][l]benzothiepin-4-yl)-piperazin sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester des 4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4-ols der Formel I,

(D

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

H - Έ ^M-X (II)

CHp ~*~ CHp

in welcher X Wasserstoff oder einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch das Wasserstoffatom ersetzt werden kann, oder mit einem Alkalimetallderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt, nötigenfalls ein Verfahrensprodukt zur Ueberführung des Restes X in das Wasserstoffatom hydrolysiert> und gewühschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

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BAD

2_^_ Das l-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothiepiri-4-yl)- , piperazin sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

FUH/gr/27.5.1969

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BAD ORIGINAL