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Neue Cardenolid-amino-desoxy-glycoside Die Erfindung betrifft neue
Cardenolid-amino-desoxy-glycoside der allgemeinen Formel I,
in der entweder m eine Formylgruppe und B eine Hydroxylgruppe oder A eine Methylgruppe
und B ein Wasserstoffatom darstellen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen folgendermaßen nergestellt:
Umsetzung eines Gardenolids der allgemeinen Formel II,
in der und B wie oben definiert sind, mit einem O-Acyl-glycosylhalogenid der allgemeinen
Formel III,
in der R1 einen niederen Acylrest, insbesondere den Acetylrest, und Hal ein Chlor-
oder Bromatom bedeuten, und anschließende Umesterung einer erhaltenen Verbindung
der Formel IV,
in der R1, A und B wie oben definiert sind, mit benzylalkoholischem Ammoniak, wobei
gleichzeitig die Acylreste abgespalten werden, zu einer Verbindung der Formel V,
in der
d und B wie eingangs definiert sind, und ansckließende Abspaltung
des Dibenzylphosphorylrestes mittels katalytischer Hydrierung.
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Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder eines
Schwermetalloxides vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
in Benzol, und vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Hierbei wird eine lösung einer Verbindung der Formel II zweckmäßigerweise mit einer
Suspension eines Schwermetallsalzes oder Scvermetalloxides, vorteilhafterweise mit
Quecksilber II cyanid, versetzt und anschließend in der Siedehitze eie Lösung eines
O-Acyl-glycosyl-halogenids der Formel III zugetropft.
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Die anschließende Umesterung erfolgt bei Temperaturen zwischen -20
und +20°C, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, mit mit Ammoniak bei 60c gesättigtem
Benzylalkohol.
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Die Abspaltung der Dibenzylphosphorylgruppe erfolgt durch Hydrierung
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B.
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211adiumkohle, in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol,
vorzugsweise bei Normaldruck und Raumtemperatur.
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Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind literaturbekannt.
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So lassen sich z.B. die Ausgangsverbindungen der Formel III nach der
von L.Zervas und S. Konstas (Chem.Ber. 9D, 435 (1960)) beschriebenen Methode herstellen.
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Dle erfindungsgemäß hergestellten neuen Herzglykoside besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, insbesondere we-isen sie eine positive inotrope
Wirkung am isoliertem Meerschweinchenvorhof auf.
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Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
1.
Digitoxigenin-3-(2'-amino-2'-desoxy-ß-D-glucopyranosid) a) Digitoxigenin-3-(2'-desoxy-2'-diphenylphosphorylamino-3',4',6'-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid):
0,58 g (1,54 m Mol) Digitoxigenin werden mit 1 g (ca. 4 m Mol) Hg (CN)2 in 40 ml
abs. Benzol unter Rühren zum Sieden erhitzt, 0,92 g (1,54 m Mol) 1-Brom-2,3-didesoxy-2-diphenylphosphorylamino-3,4,6-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranose
zugegeben und 5 Stunden weiter erhitzt. Danach werden noch 0,1 g Bromzucker und
0,1 g Hg (CN)2 zugegeben und weitere 4 Stunden gekocht. Nach dem Abku'hlen, bei
dem bereits ein Teil des Produktes auskristallisiert, wird mit 75 ml Chloroform
verdünnt, zweimal mit kalter Natriumchloridlösung und viermal mit Eiswasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkri'stallisiert.
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Ausbeute: 1,02 g (74 %); Schmp.: 133 - 135°C.
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α20D: + 6°C (c=0,5; Methanol); dünnschichtchromatographisch
rein (Kieselgel, Chloroform/10 % Methanol oder Dichlormethan/ Methanol/Formamid
90:9:1).
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b) Digitoxigenin-3-(2'-desoxy-2'-dibenzylphosphorylamino-ß-D-glucopyranosid):
0,9 g Digitoxigenin-3-(2'-desoxy-2'-diphenylphosphorylamino-3',4',6'-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranosid)
werden in 100 ml mit Ammoniak bei OOC gesättigtem Benzylalkohol gelöst und 70 Stunden
bei Raumtemperatur aufbewahrt. Ammoniak und Benzylalkohol werden im Vakuum entfernt
und der Rückstand schichtchromatographisch auf Kieselgel (Chloroform/Methanol/NH385:14:1)
gereinigt. Die Hauptkomponente fällt in einer Ausbeute. von 0,5 g (66 %) in amorphem
Zustand an.
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c) Digitoxigenin-3-(2'-amino-2'-desoxy-ß-D-glucopyranosid) 0,68 g
Digitoxigenin-3-(2'-desoxy-2'-dibenzylphosphorylaminoß-D-glucopyranosid) werden
in 100 ml Methanol mit 0,3 g 10-proz. Palladiumkohle 20 Minuten hydriert. Nach Filtration
wird die Phosphorsäure mit Amerlite IRA 400 OH entfernt und die Lösung eingedanpft.
Das Produkt wird schichtchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Chloroform/Methanol/NH3
80:19:1)
und anschließend aus Äthanol/Äther unikristallisiert.
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Ausbeute: 0,37 g (81 %); Schmp.: 225 - 2270C; [α]20D: -15°
(c=0,5; Methanol).
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2. Strophanthidin-3-(2'-amino-2'-desoxy-ß-D-glucopyranosid) a) Strophanthidin-3-(2'-desoxy-2'-diphenylphosphorylamino-3',4',6'-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid):
Die Umsetzung von Strophanthidin (@,46 g, 1,1 m Mol) mit 0,66 g (1,1 m Mol)
Bromzucker und 0,66 g (ca. 2,6 m Mol) Hg (CN)2 erfolgt in der in Beispiel 1a beschriebenen
Weise. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Sirup wird in Äthylacetat heiß gelöst.
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Beim Abkühlen fällt das Produkt gelartig aus (Ausb.:0,4 g), nach
Zugabe von Petroläther erhält man weitere 0,04 g, insges. 50 , der theoret. Ausb..Die
zweite Mutterlauge wird auf Kieselgel-Platten (PF, Merck) chromatographiert. Man
erhält weitere 0,1 g Produkt und 0,05 g nicht umgesetztes Strophanthidin (Fließmittel
Chloroform/Methanol 9:1). Das Produkt kann aus Äthylacetat/Methanol/Petroläther
umkristallisiert werden. Schmp.: 177 - 1780C; +150; [α]20400: +36° (c=0,5;
Methanol).
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b) Strophanthidin-3-(2'-desoxy-2'-dibenzylphosphorylamino-ß-D-glucopyranosid):
0,31 g Strophanthidin-3-(2'-desoxy-2'-diphenylphosphorylamino-3',4',6'-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranosid)
werden, wie in Beispiel 1b beschrieben, mit Ammoniak in Benzylalkohol umgeestert.
Der erhaltene braune Sirup wird auf Kieselgelplatten in Chloroform/Methanol 8:2
schichtchromatographiert. Durch Elution der unteren Zone erhält man 0,12 g (43 )
reines, jedoch nicht kristallines Material. Die ebenfalls im W-sichtbare obere Zone
ergab nach der Elution ein sehr uneinheitliches Material, das verworfen wurde.
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c) Strophanthidin-3-(2'-amino-2'-desoxy-ß-D-glucopyranosid): 1,76
g schichtchromatographisch gereinigtes Strophanthidin-3-(2'-desoxy-2'-dibenzylphosphorylamino-ß-D-glucopyranosid)
werden in 200 ml 90-proz. Methanol mit 0,3 g (0-proz.- -alladium/Kohle 30 Minuten
hydriert. Dabei wird die berechnete
IIenge Wasserstoff aufgenommen.
Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 c beschrieben, erhält man 1,04 g (92 0) amorphes,
schaumiges Produkt, das aus Äthanol/Äther kristallisiert (Ausb.:600 mg). Durch Schichtchromatographie
der Mutterlauge (Chloroform/Methanol/Ammoniak 75:23:2) erhält. man weitere 90 mg
Produkt. Die Gesamtausbeute (nach dem Umkristallisieren) beträgt 780 mg (69 %).
Das reinste Produkt erhält man durch -allerdings verlustreiche- Umkristallisation
aus Methanol.
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Schmp.: 255 - 2650C (Zers.); [α]20D: + 140; tal42000: + 390
(c=0,5; Nethanol).
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Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten
Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen
Einzeldosen liegen zwischen 0,125 mg und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische
Zubereitungsformen angegeben.
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A) Tabletten 1 Tablette enthält: Digitoxigenin-3-(2'-amino-2'-desoxy-B-D-glucopyranosid)
0,25 mg Milchzucker 85,75 mg Kartoffelstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat
1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen
Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen
Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%igen wässrigen
Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 an. Trockung bei 4000. Das getrocknete Granulat
wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der
Mischung werden Tabletten gepreßt.
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Tablettengewicht: 120 ing
Stempel: 7 mm flach mit
Teilkerbe.
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.B) Dragees 1 Dragéekern enthält: Strophanthidin-3-(2'-amino-2'-desoxy-ß-D-glucopyranosid
0,25 mg Milchzucker 32,25 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat
0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge
Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke
gemischt und mit einer eigen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb
1 mm granuliert.
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Die bei 400C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben,
mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Dragéekernen verpreßt.
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Eerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm gewölbt.
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Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit
einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen
Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Dragéegewicht: 85 mg
C) Dragees 1 Dragéekern enthält:
Digitoxigenin-3-(2'-amino-2'-desoxy-B-D-glucopyranosid) 0,125 mg Milchzucker 32,375
mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg
Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter B) angegeben.
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D) Tropfen Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: Strophanthidin-3-(2'-amino-2'-desoxyß-D-glucopyranosid
0,0125 g Saccharin-Natrium 0,3 g Sorbinsäure 0,1 g Aethanol 30,0 g Herrenliköressenz
(Haarm. & Reimer) 1,0 g Dest. Wasser ad 100,0 g Herstellungsverfahren: Man mischt
die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Aethanol mit der Lösung der Sorbinsäure
und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei.
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1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
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E) Ampullen 1 Ampulle enthalt: Digitoxigenin-3-(2'-amino-2'-desoxyß-D-glucopyranosid)
0,25 mg Polyäthylenglykol 600 Weinsäure 150,0 mg Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungsverfahren:
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die
Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen
auf und filtrlert keimfrei.
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Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation:
20 Minuten bei 120°C.
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F) Suppositoren 1 Zäpfchen enthält: Strophanthidin-3-(2'-amino-2'-desoxyß-D-glucopyranosid
0,25 mg Milchzucker 4,75 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,0 mg 1 700,0
mg Herstellungsverfahren: Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit
Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse
eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
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Zäpfchengewicht: 1,7 g G) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: Digitoxigenin-3-(2'-amino-2'-desoxyß-D-glucopyranosid)
0,125 mg
Milchzucker Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,0
mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter F) angegeben.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der Formel 1
können gegebenenfalls zur pharmazeutischen Anwendung mit anderen Wirksubstanzen,
insbesondere mit einem Koronardilatator wie 2,6-Bis(diäthanolamino)-6,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
in die üblichen Präparate eingearbeitet werden.