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DE19941657A1 - Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung - Google Patents

Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung

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DE19941657A1
DE19941657A1 DE1999141657 DE19941657A DE19941657A1 DE 19941657 A1 DE19941657 A1 DE 19941657A1 DE 1999141657 DE1999141657 DE 1999141657 DE 19941657 A DE19941657 A DE 19941657A DE 19941657 A1 DE19941657 A1 DE 19941657A1
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DE
Germany
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alkyl
piperazinyl
alkoxyphenyl
general formula
cinnamic acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1999141657
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Hauer
Shyam Sunder Chatterjee
Egon Koch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
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Publication date
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Priority to AU70006/00A priority patent/AU7000600A/en
Priority to PCT/EP2000/008419 priority patent/WO2001016124A1/de
Priority to EP00958512A priority patent/EP1208093A1/de
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Zimtsäurenitrile der Formel I DOLLAR F1 mit DOLLAR A X = CN, COOR 4 , CONR 5 R 6 , COAryl oder COAlkyl, DOLLAR A R 1 = H, Alkyl, Arylalkyl, 4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinylFalkyl, DOLLAR A R 2 und R 3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy, DOLLAR A R 4 = H, Alkyl, 4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinylFalkyl, DOLLAR A R 5 = H, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, 4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinylFalkyl, DOLLAR A R 6 = H, Alkyl, DOLLAR A oder NR 5 R 6 gemeinsam = cyclisches Amin wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, subst. Piperazin, wobei mindestens einer der Reste R 1 , R 4 oder R 5 ein 4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinylF-alkyl-Rest ist, DOLLAR A sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren. DOLLAR A Die Verbindungen sind als Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung der benignen Prostatahyperplasie wirksam. Verfahren zur Herstellung der Zimtsäurenitrile werden ebenfalls vorgeschlagen; dabei wird ein entsprechend substituierter Benzaldehyd mit einem passend substituierten Acetonitril einer Knoevenagel-Kondensation unterworfen.

Description

Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist mit Abstand die wichtigste urologische Erkrankung von Männern.
Histologisch handelt es sich bei der BPH um ein benignes Wachstum von epithelialen und stromalen Anteilen der Prostata, bei dem es durch Vergrößerung des Organs zu Harnabflußstörungen kommt, die mit Symptomen wie Pollakisurie und Nykturie sowie unvollständiger und verzögerter Blasenentleerung einhergehen. In fortgeschrittenem Stadium kann es infolge der Rückstauung von Harn zu Niereninsuffizienz und Urämie kommen. Bedingt durch Sekretstauungen und Harnverhaltungen entwickeln sich außerdem häufig eine abakterielle Prostatitis, Kongestionen und rezidivierende Harnwegsinfektionen, die neben den obstruktiven Beschwerden für irritative Miktionsstörungen verantwortlich sind. Zunehmend wird deshalb auch von einem BPH- Symdrom oder "Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)" gesprochen. Ätiologie und Pathogenese der BPH sind noch weitgehend ungeklärt.
Das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten der BPH reicht von einer abwartenden Haltung ("watchful waiting") bis zur offenen Prostataadenomektomie. Zunehmende Bedeutung gewinnen jedoch medikamentöse Therapieansätze. Neben Phytopharmaka, die häufig bei leichteren Krankheitsstadien eingesetzt werden, werden vor allem Alpha1- Antagonisten und 5-Alpha-Reduktasehemmer als Arzneimittel zur Behandlung der BPH verwendet (vgl. Eckert, R.E., et al., Zelluläre Grundlage der dynamischen, infravesikalen Obstruktion im Rahmen einer benignen Prostatahyperplasie; Rolle von Alpharezeptorenblockern und zyklischen Nukleotiden, Akt. Urol. 29, 252-260 (1998); Weckermann, D. und Wawroschek, F. Medikamentöse Therapie des benignen Prostatahyperplasie-Syndroms. Münch. med. Wschr. 141, 54-58 (1999); Weckermann, D. und Wawroschek, F. Interventionelle Therapie der benignen Prostatahyperplasie. Münch. med. Wschr., 141, 59-63 (1999).
Der Einsatz von Alpha1-Antagonisten beruht auf der Ansicht, daß die Obstruktion der ableitenden Harnwege bei der BPH neben einer statischen Komponente, die durch die vergrößerte Prostata hervorgerufen wird, zusätzlich auf einer dynamischen Komponente beruht, die durch einem erhöhten Tonus der glatten prostatischen Muskulatur hervorgerufen wird. In einer Vielzahl von Studien wurde gezeigt, daß die dynamische Obstruktion bei der BPH offenbar durch eine gesteigerte Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Neuronen vermittelt wird. Es ist heute generell akzeptiert, daß in der Prostata vorwiegend Alpha1A-Adrenozeptoren exprimiert werden. Die klinische Effektivität der Blockade von Alpha-Adrenozeptoren bei der Behandlung der BPH wurde ursprünglich durch Verwendung des unspezifischen Antagonisten Phenoxybenzamin demonstriert. Wegen der erheblichen kardiovaskulären Nebenwirkungen wurden in den vergangenen Jahren eine Reihe von sogenannten uroselektiven Alpha1A-Blockern entwickelt, die wesentlich besser verträglich sind. Die Ergebnisse von klinischen Studien zeigen, daß diese Substanzen im Vergleich zu Placebo eine statistisch und klinisch signifikante Verbesserung der Symptome und des maximalen Harnflusses bewirken. Vorteil der Alphablocker ist ihr rascher Wirkungseintritt, die Wachstumpotenz der Prostata bleibt durch diese Substanzen aber unbeeinflußt (vgl. Heimbach, D. und Müller, S.C. Die Behandlung der BPH mit α1-Adrenozeptorantagonisten. Urologe [A] 36, 18-34 (1997); Eckert et al., loc. cit.; Weckermann und Wawroschek, loc. cit.).
Grundsätzlich entwickelt sich eine BPH nur in Anwesenheit biologisch aktiver männlicher Geschlechtshormone. Bei Männern, die sich vor dem 40. Lebensjahr einer Kastration unterziehen mußten oder bei denen aufgrund einer Unterfunktion der Hypophyse keine bzw. nur eine unzureichende Androgenbildung in den Gonaden erfolgt, wird praktisch nie eine BPH beobachtet. Ebenso unterbleibt bei einem angeborenen Defekt oder einem Fehlen von Androgenrezeptoren (z. B. testikuläre Feminisierung) die normale Entwicklung der Prostata und die Ausbildung hyperplastischer Veränderungen mit zunehmendem Alter. Das biologisch wichtigste Androgen in der Prostata ist Dihydrotestosteron (DHT), das lokal unter dem Einfluß der 5-Alpha-Reduktase aus Testosteron gebildet wird. Da DHT vor allem die epithelialen Anteile der BPH stimuliert, gelingt es durch Hemmung der 5-Alpha-Reduktase einen Wachstumsstillstand bzw. eine Atrophie des Drüsenanteils zu erreichen, die stromale Komponente der BPH wird aber praktisch nicht beeinflußt. Zum Beispiel kommt es bei der Einnahme des 5-Alpha-Reduktasehemmers Finasterid zu einer Reduzierung der prostatischen DHT-Konzentration von bis zu 85%, die Verringerung der Prostatagröße beträgt durchschnittlich aber nur ca. 20% und benötigt außerdem einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten. Klinisch relevant ist dieser Effekt im wesentlichen nur dann, wenn das Prostatavolumen zu Beginn der Therapie bei über 40 ml liegt (vgl. Geller, J. Pathogenesis and medical treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate (Suppl.) 2, 95-104 (1989); Weckermann und Wawroschek, loc. cit.).
Obwohl Androgenen eine zentrale Rolle sowohl bei der normalen Entwicklung und Funktion der Prostata als auch bei der Ausbildung einer BPH zukommt, sind männliche Geschlechtshormone für sich alleine nicht ausreichend, um ein Wachstum von Prostatazellen auszulösen. Zahlreiche experimentelle Untersuchungen lassen vermuten, daß die wachstumsstimulierenden Effekte von Androgenen in vivo über die lokale Synthese von Wachstumsfaktoren vermittelt werden, und daß Störungen der para- und autokrinen Mechanismen der Wachstumskontrolle innerhalb der epithelialen und stromalen Anteile der Prostata maßgeblich an der Entstehung der BPH beteiligt sind. Tatsächlich wurden in der Prostata eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren (z. B. Epidermal Growth Factor [EGF], Transforming Growth Factor-α [TGF-α], TGF-β, basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Keratinocyte Growth Factor [KGF], Nerve Growth Factor [NGF], Insulin-like Growth Factor I [IGF-1] etc.) und deren Rezeptoren nachgewiesen. Da die BPH sehr häufig mit entzündlichen Reaktionen einhergeht, denen eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese beigemessen wird, kommt Platelet-derived Growth Factor (PDGF), der z. B. von Fibroblasten, Thrombozyten und Leukozyten freigesetzt wird, vermutlich eine besondere Bedeutung für die Proliferation von Prostatazellen zu (vgl. Vlahos, C. J., et al., Platelet-derived growth factor induces proliferation of hyperplastic human prostatic stromal cells. J. Cell. Biochem. 52, 404-413 (1993); Desgrandchamps, F. und Teillac, P. The role of growth factors in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Biomed. Pharmacother. 48 (Suppl. 1), 19s-23s (1994); Sciarra, F., et al., Regional distribution of epidermal growth factor, testosterone and dihydrotestosterone in benign prostatic hyperplasia tissue. Urol. Res. 23, 387-390 (1995); Claesson-Welsh, L. Mechanism of action of platelet-derived growth factor. Int. J. Biochem. Cell Biol. 28, 373-385 (1996); Culig, Z., et al., Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors. Prostate 28, 392-405 (1996); Peehl, D. M. Cellular biology of prostatic growth factors. Prostate (Suppl.) 6, 74-78 (1996); Peehl, D. M. und Sellers, R. G. Basic FGF, EGF, and PDGF modify TGFβ-induction of smooth muscle cell phenotype in human prostatic stromal cells. Prostate 35, 125-134 (1998).
Wachstumsfaktoren vermitteln ihre biologische Wirkung durch Bindung an spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche, die über intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität verfügen. Nach Bindung des Liganden kommt es zur Phosphorylierung von Tyrosinresten an der intrazellulären Rezeptordomäne und anderer Zielproteine, die anschließend eine Kaskade von intrazellulären Reaktionen auslöst. Dazu gehören die Stimulation der Protein- und DNA-Synthese sowie die Aktivierung der Zellproliferation. Inhibitoren von Rezeptor- Tyrosinkinase werden deshalb als vielversprechende Substanzen zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen angesehen, die mit einer erhöhten Zellproliferation einhergehen (z. B. Krebs, Atherosklerose, Psoriasis) (vgl. Levitzki, A. und Gazit, A. Tyrosine kinase inhibition: An approach to drug development. Science 267, 1782-1788 (1995); Traxler, P. und Lydon, N. Recent advances in protein tyrosine kinase inhibitors. Drugs Fut. 20, 1261-1274 (1995)). Wenig Aufmerksamkeit wurde diesem Wirkprinzip bisher aber bei der Therapie der BPH entgegengebracht.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Substanzen zur Verfügung zu stellen, die durch Hemmung von Alpha1-Adrenozeptoren (α1-antagonistische Wirkung) und durch Unterdrückung der Wachstumsfaktor-vermittelten Zellproliferation (proliferations­ hemmende Wirkung) von Epithel- und Stromazellen sowohl die dynamische als auch die statische Komponente der BPH positiv beeinflussen und damit eine umfassende Behandlung des BPH-Syndroms erlauben. Aufgabe der Erfindung ist ferner die Bereitstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Behandlung der BPH und von Verfah­ ren zu deren Herstellung und Verwendung.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch substituierte Zimtsäurenitrile der all­ gemeinen Formel I,
worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
X = CN, COOR4, CONR5R6, COAryl oder COAlkyl,
R1 = H, Alkyl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy,
R4 = H, Alkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R5 = H, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R6 = H, Alkyl
oder NR5R6 gemeinsam = cyclisches Amin wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, subst. Piperazin, wobei mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 ein [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]alkyl-Rest ist.
Bei den vorstehenden Definitionen der allgemeinen Formel I ist unter "Alkyl" in allen Fällen ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise mit 1-4 C- Atomen, und unter "Alkoxy" eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise mit einem oder zwei C-Atomen, zu verstehen.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reste oder Gruppen substituiert sind, die basische Stickstoffatome enthalten, beispielsweise cyclische Amingruppen wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, können diese Verbindungen entweder in Form freier Basen oder aber in Form von Additionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren vorliegen, beispielsweise in Form ihrer Hydrochloride oder Trifluoroacetate.
Bevorzugte Zimtsäurenitril-Derivate sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen For­ men I, bei denen der mindestens eine [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl-Rest ein [4- (2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl-Rest ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam; ihre pharmakologische Wirkung ist gekennzeichnet durch das gleichzeitige Vorhandensein einer α1-Adrenozeptoren-antagonistischen Wirkungskomponente und einer proliferationshemmenden Wirkungskomponente.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, die als Wirkstoff, neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, eine für die Prophylaxe oder Behandlung der BPH wirksame Menge an einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formen I enthalten.
Als pharmakologisch inerte Hilfsstoffe können diese Arzneimittel zum Beispiel Wasser, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Glycerinester, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline®, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, physiologisch unbedenkliche Salze, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Aromastoffe enthalten. Die Wahl der Hilfsstoffe hängt von der gewünschten Applikationsform wie z. B. Tabletten, Dragees, Säfte, Ampullen, Suppositorien, Salben oder Sprays ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Gemisch mit anderen bekannten Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Verbindung (E)-1-[2-Cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-4-phenyl­ piperazin ist bekannt aus A. Gazit et al., J. Med. Chem. 34, S. 1896-1907 (1991) (dort Verbindung Nr. 68). Diese bekannte Verbindung unterscheidet sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß sie zwar einen [4-Phenyl-1-piperazinyl]-Rest enthält, nicht aber mindestens einen [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]alkyl-Rest. Für die bekannte Verbindung wird zwar eine proliferations­ hemmende Wirkung beschrieben, es ist jedoch nicht bekannt, ob diese Verbindung auch eine α1-antagonistische Wirkung besitzt.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen ein Benzaldehyd der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem substituierten Acetonitril der allgemeinen Formel III, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bedingungen umgesetzt wird, die für Knoevenagel- Kondensationen, d. h. Aldolkondensationen, bekannt sind.
Dabei kann die Knoevenagel-Kondensation mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden. Als Katalysatoren dienen beispielsweise Piperidin, Ammoniumacetat oder β- Alanin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden, soweit sie nicht bekannt und 1 oder kommerziell erhältlich sind, durch Alkylierung des entsprechend mit R1, R2 und R3 substituierten Benzaldehyds, worin R1 = H ist und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenid R1Hal oder einem Sulfonsäureester R1OSO2Alkyl bzw. R1OSO2Aryl hergestellt.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R1 = 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4, vorzugsweise 1-2 C- Atomen,
bedeuten,
sind neue reaktive Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R3 die entsprechenden Bedeutungen besitzen. Diese Zwischenprodukte sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Verbindungen der allgemeinen Formel III mit X = CONR5R6 werden durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel III mit X = COOR4, worin R4 Methyl oder Ethyl bedeutet, mit dem entsprechenden Amin HNR5R6 hergestellt. Ester der allgemeinen Formel III mit X = COOR4 mit R4 = [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl erhält man durch Umesterung des entsprechenden Methylesters mit dem Alkohol R4OH.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen und pharmakologischen Untersuchungen näher erläutert.
Die im nachfolgenden Text verwendeten Abkürzungen bedeuten: TBME = tert.-Butyl- Methylether und PE = Petrolether.
I. Beispiele 1 bis 51 für Endprodukte der allgemeinen Formel I
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 1 bis 51 näher beschriebenen Verbindungen wurden folgende Verfahren benutzt:
Verfahren A: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte Benzaldehyd der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls aus seinem Hydrochlorid freigesetzt, 0.9 bis 2.0 Äquivalente des entsprechend mit X substituierten Acetonitrils der allgemeinen Formel III und ggf. eine katalytische Menge Piperidin werden in Ethanol, Methanol, 2-Propanol oder TBME 2 h bis 3d bei 50°C bis Siedetemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abfiltrieren des Produkts, durch Eindampfen oder durch Verteilung zwischen Ethylacetat oder Chloroform und Wasser. Gereinigt wird durch Chromatographie, Umkristallisation und/oder Salzbildung nach Verfahren C.
Verfahren B: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte Benzaldehyd der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls aus seinem Hydrochlorid freigesetzt, 1.1 Äquivalente des entsprechend mit X substituierten Acetonitrils der allgemeinen Formel III und eine katalytische Menge Piperidin werden in Toluol 18 h am Wasserabscheider unter Rückfluß gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Eindampfen der Reaktionslösung. Gereinigt wird durch Umkristallisation.
Verfahren C: Die nach dem Verfahren A hergestellte Base wird in Ethanol, 2-Propanol oder Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1 bis 3 Äquivalenten Chlorwasserstoff in 2- Propanol versetzt. Man saugt das Hydrochlorid ab oder engt ein und reinigt durch Umkristallisation.
Verfahren D: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte tert.-Butylester der allgemeinen Formel I (X = COOC(CH3)3) wird in Trifluoressigsäure einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand umkristallisiert.
II. Beispiele 52 bis 58 für Vorprodukte der allgemeinen Formel II
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 52 bis 58 näher beschriebenen Verbindungen wurde folgendes Verfahren benutzt:
Verfahren E: Zu 1.0 bis 1.2 Äquivalenten 1-(3-Chlorpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin Dihydrochlorid in Ethanol oder 1-Propanol werden 2.0 bis 2.4 Äquivalente Kaliumhydroxid gegeben. Nach Zugabe von 0.1 bis 0.4 Äquivalenten Kaliumiodid, 1.0 bis 1.2 Äquivalenten Kaliumcarbonat und 1.0 Äquivalent des entsprechend mit R2 bis R3 substituierten Benzaldehyds (R1 = H) der allgemeinen Formel II wird 2 bis 24 h bei Siedetemperatur unter Rückfluß gerührt. Das anorganische Material wird abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Ethylacetat oder TBME und erneuter Filtration und/oder durch Verteilung zwischen Ethylacetat oder TBME und Wasser.
Gereinigt wird durch Umkristallisation oder Salzbildung nach Verfahren C.
III. Beispiele 59 bis 65 für Vorprodukte der allgemeinen Formel III
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 59 bis 65 näher beschriebenen Verbindungen wurde folgendes Verfahren benutzt:
Verfahren F: Das Amin HNR5R6 wird mit 1.0 bis 1.05 Äquivalenten Cyanessigsäuremethylester 15 min bis 16 h auf 80 bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch Umkristallisation gereinigt.
Verfahren G: Der Alkohol HOR4 wird mit 5 Äquivalenten Gyanessigsäuremethylester. 7 h bei leichtem Unterdruck auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch Säulenchromatographie und nachfolgende Umkristallisation gereinigt.
Pharmakologische Untersuchungen
  • A) Die pharmakologische Prüfung der Substanzen auf Wechselwirkung mit Alpha1- Adrenozeptoren erfolgte mit einem Rezeptorbindungsassay unter Verwendung von Ratten-Gehirnzellmembranen. Zur Präparation der Zellmembranen wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-250 g) in CO2-Narkose euthanasiert und die Gehirne (ohne das Kleinhirn) entnommen. Nach Entfernung von anhaftendem Blut und Hirnhäuten wurden die Gehirne unmittelbar anschließend in einem 10fachen Volumen eiskaltem Homogenisierungspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) aufgenommen und mit einem eisgekühlten Glashomogenisator homogenisiert. Das Zellhomogenat wurde für 10 min bei 50.000 g (4°C) zentrifugiert und das Pellet in eiskaltem Homogenisierungspuffer resuspendiert. Nach erneuter Zentrifugation (10 min bei 4°C und 50.000 g) wurden die Zellmembranen in einem 10fachen Volumen Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl, 0,5 mM Na-EDTA, 0,01% Ascorbinsäure, 10 µM Pargylin, pH 7,4) aufgenommen und in Portionen (1 ml) bei -80°C aufbewahrt.
    Für den Rezeptorbindungsassay wurden die Substanzen unter Verwendung von DMSO in 150 µl Bindungspuffer gelöst und zusammen mit 50 µl Gehirnzellmembranen (2,5 mg/ml Protein) und 50 µl 3H-Prazosin (300 pM, spez. Aktivität 80 Ci/mmol) in Bindungspuffer für 45 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Bestimmung der unspezifischen Bindung erfolgte in Anwesenheit von 2 µM Phentolamin. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Glasfaserfilter (Typ GF/B), die über Nacht mit Polyethylenimine (0,2% in Aqua dest.) vorbehandelt worden waren, gefiltert. Nach viermaligem Waschen mit jeweils 3 ml eiskaltem Bindungspuffer wurden die Filter für 1 h bei 60°C getrocknet. Die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität erfolgte nach Überführung der Filter in 4 ml Szintillationsflüssigkeit (Quickszint) in einem Beta-Counter. Die Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Prazosin an Alpha1-Adenozeptoren wurde in Prozent einer parallel untersuchten Lösungsmittelkontrolle kalkuliert.
  • B) Der Einfluß der Substanzen auf die Wachstumsfaktor-induzierte Zellproliferation wurde an NIH-3T3 Mausfibroblasten untersucht. Die Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM) mit Zusatz von 10% fötalem Kälberserum (FKS), 2 mM Glutamin und Antibiotika/Antimykotika-Lösung kultiviert. Der Wechsel des Kulturmediums erfolgt regelmäßig zweimal wöchentlich. Vier Tage nach der letzten Subkultivierung wurden die adherenten Zeilen mit Trypsin/EDTA vom Boden der Zellkulturflasche abgelöst und in einer Dichte von 50.000 Zellen pro ml in DMEM mit Zusatz von 0,5% FKS resuspendiert. Die Zellen wurden in einem Volumen von 200 µl pro Vertiefung in F-Boden Mikrotiterplatten überführt und für 96 h inkubiert. Nach Wechsel des Medium (DMEM ohne FKS) und Zugabe der Substanzen erfolgte 60 min später die Restimulation der Zellproliferation durch Zugabe von 10 ng/ml rekombinantem humanem Platelet-derived Growth Factor-BB (PDGF-BB). Anschließend wurden die Zellen erneut für 24 h bei 37°C im Brutschrank kultiviert. Sechs Stunden vor der Zellernte wurde pro Testansatz 0,5 µCl Methyl-3H-Thymidin zugegeben. Nach Ablauf der 24stündigen Inkubationsperiode wurden die Mikrotiterplatten 5 min bei 400 g zentrifugiert und die Zellüberstände vorsichtig abpipettiert. Die Zellen wurden mit Trypsin/EDTA vom Boden gelöst und dann mit einem Zellharvester (Inotech) auf Glasfaser-Filter (Type G-10, ICH-201) geerntet. Die Messung des Einbaues von 3H-Thymidin in neu synthetisierte DNA erfolge mit Hilfe eines Linear-Analyser (LB 2842, Berthold). Der Grad der anti-proliferativen Wirkung der Substanzen wurde jeweils im Vergleich zu gleichzeitig untersuchten Lösungsmittelkontrollen ermittelt.
Beispiele für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen der erfindungsgemäßen Substanzen A. Tabletten Zur Herstellung von Tabletten, die je nach gewünschter Wirkungsstärke 0.5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten, benötigt man
erfindungsgemäße Substanz 20 bis 2000 g
Zellulosepulver 2000 g
Maisstärke 1200 g
kolloide Kieselsäure 80 g
Magnesiumstearat 20 g
Milchzucker ad 10000 g
Der Wirkstoff wird gegebenenfalls gemahlen, mit den Hilfsstoffen homogen vermischt und in der üblichen Weise zu Tabletten von je 250 mg Gewicht und 9 mm Durchmesser verpreßt. Falls gewünscht, werden die Tabletten mit einem Filmüberzug versehen.
B. Kapseln Zur Herstellung von Kapseln, die je nach gewünschter Wirkungsstärke 0.5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten, benötigt man
erfindungsgemäße Substanz 50 bis 5000 g
Maisstärke 2000 g
kolloide Kieselsäure 300 g
Magnesiumstearat 50 g
Zellulosepulver ad 20000 g
Die feingepulverten Stoffe werden homogen gemischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 2 in der Menge von 200 mg pro Kapsel abgefüllt.

Claims (9)

1. Zimtsäurenitrile der allgemeinen Formel 1,
worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
X = CN, COOR4, CONR5R6, COAryl oder COAlkyl,
R1 = H, Alkyl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy,
R4 = H, Alkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R5 = H, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R6 = H, Alkyl
oder NR5R6 gemeinsam = cyclisches Amin wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, subst. Piperazin, wobei mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 ein [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]-alkyl-Rest ist,
sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
2. Zimtsäurenitrile nach Anspruch 1, worin der mindestens eine [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]alkyl-Rest ein [4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl-Rest ist.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine für die Prophylaxe oder Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) wirksame Menge an mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung der Zimtsäurenitrile gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem ein Benzaldehyd der allgemeinen Formel II
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem substituierten Acetonitril der allgemeinen Formel III
worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, unter Wasseraustritt zu einer Verbindung der allgem. Formel I
kondensiert und in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Benzaldehyd und das Acetonitril in einem organischen Lösemittel gelöst werden und die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 50°C und der Siedetemperatur während 2 Stdn. bis 3 Tagen durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß dem Reaktionsgemisch ein cyclisches Amin als Katalysator zugegeben wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsprodukt mit einer wäßrigen Lösung einer pharmakologisch verträglichen Säure versetzt und das gebildete Säureadditionssalz abgetrennt wird.
9. Reaktive Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
worin
R1 = 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4, vorzugsweise mit 1-2 C-Atomen,
bedeuten.
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