DE69531956T2

DE69531956T2 - Imidazol derivate mit proteinkinase, insbesondere egf-r tyrosinkinase, inhibierender wirkung

Info

Publication number: DE69531956T2
Application number: DE69531956T
Authority: DE
Inventors: Stanford Charles HARMON; Markus Kamber; Anna Krasso; Wolfang Pirson; Pierre-Charles Wyss
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-12-01
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2015-12-02
Also published as: DK0797575T3; CN1175252A; FI972492A7; JPH10510281A; BR9509998A; ATE252094T1; TR199501561A2; PT797575E; CN1145623C; EP0797575A1; AU4301096A; CA2207404C; DE69531956D1; FI972492A0; ES2208698T3; EP0797575B1; CA2207404A1; MX9704263A; AR003406A1; FI972492L

Description

Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate der allgemeinen Formel
worin R¹ C_1-6-Alkyl oder Halogen bedeutet, R² Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Morpholino-C_1-6-alkyl oder 4-Methylpiperazinyl-C_1-6-alkyl bedeutet, R³ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁵ Amino oder C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet und R⁸ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Der hierin verwendete Begriff "C_1-6-Alkyl" bedeutet einzeln oder in Kombination eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1–6 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Der Begriff "Halogen" oder "Halo" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Methyl und Isopropyl sind bevorzugte C_1-6-Alkylgruppen. Chlor ist ein bevorzugtes Halogenatom.
Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:
4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]-pyridin,
4-[5-(3-Methylphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin,
3-Chlor-2-[4-(5-chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-phenylamin,
4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin,
3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzoesäuremethylester,
4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]morpholin,
[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]dimethylamin,
1-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-4-methylpiperazin,
4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethyl-3-nitrophenyl)-imidazol-4-yl]pyridin,
3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenol und
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]-pyridin.
Die Verbindungen der Formel I, die saure Funktionen enthalten, können pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, wie Alkalimetallhydroxiden (beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxiden (beispielsweise Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid) und Ammoniumhydroxid und dergleichen, bilden. Die Verbindungen der Formel I, die basische Funktionen enthalten, können pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren bilden. Als solche Salze kommen nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, in Betracht, sondern auch Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und so weiter.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze an sich und deren Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und der Salze davon, Arzneimittel, die diese Verbindungen oder Salze enthalten und die Herstellung von diesen Arzneimitteln und die Verwendung der Verbindungen und deren Salze für die Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere hyperproliferative Störungen, wie Arteriosklerose, Psoriasis und Tumore, und für die Behandlung von Alopezie oder für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhinderung solcher Störungen.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf der Grundlage ihrer Wirkung auf Proteinkinaseinhibitoren und Inhibitoren von HaCaT-Zellproliferation bestimmt werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen selektive Inhibitoren von epidermalem Wachstumsfaktor (EGF-R)-Tyrosinkinase.
EGF-R spielt eine Rolle bei der Entwicklung und Metastatisierung von bestimmten humanen, malignen Erkrankungen, wie Brustkrebs, Leberkrebs und Prostatakrebs.
Für alle bekannten Funktionen und Wirkungen von EGF-R ist eine Tyrosinkinasewirksamkeit ein bestimmender Faktor. Die Inhibierung dieser enzymatischen Aktivität durch die Verbindung der Formel I kann deshalb als ein Maß für die Wirksamkeit bei der therapeutischen Behandlung von EGF-R-vermittelten hyperproliferativen Erkrankungen, wie bestimmten Formen von Krebs uns Psoriasis, angesehen werden.
Im Gegensatz zu der stimulierenden Rolle des EGF-Rezeptors bei der Keratinocytenproliferation zeigen in vitro- und in vivo-Studien, dass die Aktivierung dieses Rezeptors ein negativer Regulator für Haarfollikelaktivität ist. Somit inhibiert die Injektion von EGF Haarwuchs bei neugeborenen Mäusen (Moore et al., J. Endocrinol 88, 293 [1981]) und Schafen (Chapman & Hardy von J. Biol. Sci. 41, 261 [1988]) und die Behandlung von gezüchteten menschlichen Haarfollikeln mit EGF induziert einen catagenähnlichen Zustand (Philpott et al., J. Cell Sci. 97, 463 [1990]) unter Inhibierung der Haarfaserproduktion. Diese Erkenntnisse lassen vermuten, dass die Inhibierung von EGF-R Tyrosinkinase Haarwuchs stimuliert und die Dauer der Anagenphase des Haarzyklus in vivo verlängert.
Relevanter Stand der Technik ist:

(1) DE-A-22 21 5465
(2) US-A-37 72 441
(3) WO-A-93/14081
(4) Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782 (1990)
(5) Int. J. Biochem. 26, 1203 (1994)
(6) EP-A-0 384 349
(7) WO-A-94/03427
(8) WO-A-95/03297
(9) WO-A-95/07922
(10) Curr. Opin. Biotechnol. 6, 657 (1995)
(11) Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149 (1993)
(12) WO-A-93/14082

Besonders hervorzuheben sind die trisubstituierten Imidazole von WO 93/14081, die im Vergleich zu den erfindungsgemäßen trisubstituierten Triazolen andere Substitutionsmuster an dem 2-Phenyl aufweisen; die erfindungsgemäßen an dem 2-Phenyl sind mindestens 2,6-disubstituiert, ein Merkmal, das in den Imidazolen von WO 93/14081 nicht vorliegt.
Die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in verschiedenen Testmodellen, die nachstehend beschrieben werden, getestet.
Tyrosinproteinkinasen
Inhibierung von EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase
Die Aktivität der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase wird durch Messen der Übertragung von ³²P-markiertem Phosphat aus ³²P-γ-ATP (10 μM) an das Substrat RR-scr-Peptid* (0,75 mM) bestimmt. Eine Membranfraktion aus humanen A431-Zellen wird als das Enzym verwendet. Es wird gemäß Thom et al., Biochem. J. 168, 187 (1977) isoliert und bei –75°C gelagert. (4–6 mg Protein/ml). Die Verbindungen werden in 10%igem DMSO bei einer Konzentration von 0,001–100 μM getestet. Die Inkubation wird bei 30°C für einen Zeitraum von 30 Minuten in Trispuffer (25 mM, pH 7,4) ausgeführt, welcher Magnesiumacetat (30 mM), Natriumvanadat (0,5 mM), 0,5% BSA und 0,05% Triton X-100 enthält. Die Membranen werden mit 2 μM EGF bei 4°C für 90 Minuten vorinkubiert. Der Test wird durch Zugeben des Enzyms (2 μg Membranprotein) begonnen und durch Zugeben von eiskaltem KHP₂O₄ (1 M, pH 3,0) beendet. Nach Zentrifugierung wird das markierte Peptid von überschüssigem ATP in dem Überstand durch Umkehrphasen-HPLC getrennt. Die Peptidfraktion wird gesammelt und die Radioaktivität wird in einem Standard-β-Zähler oder online mit einem Radiometer (Berthold) gemessen. Die Inhibitorwirksamkeit der Testverbindung wird als die mikromolare Konzentration ausgedrückt, die für 50% Inhibierung erforderlich ist (IC50 [μM]).
*RR-src-Peptid=[Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly]
Inhibierung von p56^Ick-Tyrosinkinase
Die Wirksamkeit von p56^Ick-Tyrosinkinase wird durch Messen der Übertragung von ³²P-markiertem Phosphat aus ³²P-γ ATP (10 μM) zu dem Substrat RR-src Peptid* (0,75 mM) bestimmt. Humanes rekombinantes p56^Ick (exprimiert in E. coli) wird als das Enzym verwendet. Es wird aus der löslichen Fraktion mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers gereinigt und bei –75°C gelagert. Die Verbindungen werden in 10%igem DMSO in einer Konzentration von 0,001–100 μM getestet. Die Inkubation wird bei 30°C für einen Zeitraum von 30 Minuten in HEPES-Puffer (50 mM, pH 6,9) ausgeführt, welche Manganchlorid (11 mM) und 0,5% BSA enthält. Der Test wird durch Zugeben des Enzyms gestartet und durch Zugeben von eiskaltem KHP₂O₄ (1 M, pH 3,0) beendet. Nach Zentrifigierung wird das radiomarkierte Peptid von überschüssigem ATP in dem Überstand durch Umkehrphasen-HPLC abgetrennt. Die Peptidfraktion wird gesammelt und die Radioaktivität wird in einem Standard-β-Zähler oder online mit einem Radiometer (Berthold) bestimmt. Die Inhibitorwirksamkeit der Testverbindung wird als die mikromolare Konzentration ausgedrückt, die für 50% Inhibierung erforderlich ist. (IC₅₀ [μM]).
Serin/Threonin-Proteinkinasen
Inhibierung von cAMP-abhängiger Proteinkinase (PKA)
Die Wirksamkeit von PKA wird durch Messen der Übertragung von ³²P-markiertem Phosphat von ³²P-γ-ATP (10 μM) zu dem Substrat Histon H1 (333 μg/ml) unter Verwendung von teilweise gereinigtem PKA von Hausschweinhirn (DEAE-Chromatografie, gemäß U. Kikkawa et al., Methods Enzymol. 99, 288, 1983) gemessen. PKA wird durch 2 μM cAMP in Tris-HCl-Puffer (20 mM, pH 7,4) aktiviert. Die Verbindungen werden in DMSO/Puffer bei einer Konzentration von 0,001–100 μM getestet. Der Test wird durch Zugeben des Enzyms begonnen, nimmt 2 Minuten bei 32°C in Anspruch und wird durch Zugeben von 20%iger Trichloressigsäure (enthaltend 1% SDS und 1% Natriumpyrophosphat) beendet. Das ausgefällte Protein, das das radiomarkierte Histon erhält, wird von überschüssigem ATP durch Filtration durch ein Nitrozellulosemembranfilter getrennt. Die Radioaktivität des Filters wird in einem Scintillationszähler bestimmt. Die Inhibitorwirkung der Testverbindungen wird als die mikromolare Konzentration ausgedrückt, die für 50% Inhibierung erforderlich ist (IC₅₀ [μM]).
Inhibierung von Proteinkinase C (PKC)
Die Wirksamkeit von PKC wird durch Messen der Übertragung von ³²P-markiertem Phosphat von ³²P-β-ATP (10 μM) zu dem Substrat Histon H1 (200 μg/ml) unter Verwendung von teilweise gereinigtem PKC von Hausschweinhirn (DEAE-Chromato grafie gemäß U. Kikkawa et al., Methods Enzymol. 99, 288, 1983) gemessen. PKC wird durch Phospholipidvesikel, hergestellt durch Beschallen eines Gemisches von 0,05 ml Phosphatidylserin (10 mg/ml) und 0,005 ml Diolein (10 mg/ml) in 5 ml Tris-HCl-Puffer (20 mM, pH 7,4), aktiviert. Die Verbindungen werden in DMSO/Puffer bei einer Konzentration von 0,001–100 μM getestet. Der Test wird durch Zugeben des Enzyms begonnen, nimmt 2 Minuten bei 32°C in Anspruch und wird durch Zugeben von 20%iger Trichloressigsäure (enthaltend 1% SDS und 1% Natriumpyrophosphat) beendet. Das ausgefällte Protein mit dem markierten Histon wird von überschüssigem ATP durch Filtration über ein Nitrozellulosemembranfilter getrennt. Die Radioaktivität auf dem Filter wird in einem Scintillationzähler gemessen. Die Inhibitorwirkung der Testverbindung wird als die mikromolare Konzentration ausgedrückt, die für 50% Inhibierung erforderlich ist (IC₅₀ [μM]).
Inhibierung von HaCaT-Zellproliferation
HaCaT ist die spontan immortalisierte Human-Keratinoyctenzelllinie (Boukamp et al. 1988), die viele Male als ein Modellsystem für hyperproliferative Keratinoycten verwendet wurde. Der Einbau von [³H]-Thymidin wurde angewendet, um das Wachstum der Zellen in der S-Phase des Zellzyklus zu quantifizieren. Die Zellen wurden mit einem 3 : 1 Gemisch von DMEM/F12 Medium gezüchtet, das mit 5%igem FCS, EGF (10 μg/l), Hydrocortison (400 μg/l), Choleratoxin (8,5 μg/l), Insulin (5 μg/l), L-Glutamin (2 mM) und Penicillin/Streptomycin ergänzt wurde. 200 μl Medium wurden auf Mikrotiterplatten angeordnet, sodass jede Probe 5000 Zellen enthielt. Die Testverbindungen wurden in seriellen Verdünnungen im Bereich von 1 × 10^–8 M bis 1 × 10^–5 M am Beginn der Züchtung zugegeben. Die Zellen wurden bei 37°C für 48 Stunden inkubiert. Für die letzten 6 Stunden wurde [³H]-Thymidin zugegeben (1 mCi/Probe). Nach Verdau der Zellen mit Trypsin wurde die Menge an eingebauter Radioaktivität mit einem Flüssigszintillationzähler quantifiziert.
Die Inhibierung von ausgewählten Proteinkinasen in vitro und die Inhibierung von Zellproliferation in HaCaT-Zellen durch diese Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle angeführt.
Stimulation von Zellproliferation in gezüchteten Maushaarfollikeln
Maushaarfollikel werden isoliert und gemäß dem Verfahren, beschrieben von Buhl et al., J. Invest. Dermatol. 92, 315 (1989) gezüchtet. Die Barthaarteile (Whisker) werden aus 4 Tage alten CD-1-Mäusen entfernt, und die Haarfollikel werden vorsichtig von dem umgebenden Gewebe unter dem Mikroskop entfernt. Haarfollikel werden in M199-Medium gezüchtet, das 20% FBS enthält, und die Zellproliferation wird aus dem Einbau von (³H]-Thymidin in DNA bestimmt. Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst und in seriellen Verdünnungen im Bereich von 1 × 10^–8 bis 1 × 10^–6 M am Beginn der Züchtung zugesetzt. Nach 1 Tag werden 5 μCi/ml [³H]-Thymidin zu dem Kul turmedium gegeben und die Follikel werden für weitere 3 Tage inkubiert. Die Haarfollikel werden dann mit Phosphat gepufferter Salzlösung gewaschen, um die nicht eingebaute Radioaktivität zu entfernen und die DNA wird durch Inkubation mit Alkali über Nacht solubilisiert. Die durch die follikuläre DNA eingebaute Radioaktivität wird dann unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen.
Die Inkubation von Maushaarfollikeln mit der Verbindung von Beispiel 1 ergibt eine Stimulierung der Zellproliferation mit einem maximalen DNA-Synthesewert von 211 ± 17% (verglichen mit Kontrollen) bei einer Konzentration von 0,3 μM. Die Konzentration, die sich in einem halben Maximum Stimulierung der DNA-Synthese ergibt (EC50 Wert), war 0,1 μM. Die Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 in diesem Kultursystem überstieg jene von bekannten hypotrichotischen Mitteln. Beispielsweise stimuliert Minoxidil die Haarfollikel-DNA-Synthese auf 160 ± 15% (verglichen mit Kontrollen) und hat einen EC₅₀-Wert von 200 μM.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze durch Umsetzen eines Diketons der allgemeinen Formel
worin R⁷ und R⁸ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
worin R¹, R², R³ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und worin eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel III in geschützter Form vorliegen kann, in Gegenwart von Ammoniak, Abspaltung einer Hydroxyschutzgruppe, die vorliegen kann, und, falls erwünscht, funktionelles Modifizieren von reaktiven Gruppen, die in einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorliegen, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz, hergestellt werden.
Die Reaktion eines Diketons der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III und mit Ammoniak kann in einer an sich bekannten weise ausgeführt werden. Beispielsweise kann ein Diketon der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III und mit Ammoniumacetat (ein Reagenz, das Ammoniak freisetzt) in einer organischen Säure, wie Essigsäure bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise etwa 50 bis etwa 100°C umgesetzt werden.
Eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel III kann in der Reaktion gemäß der Erfindung in geschützter Form, beispielsweise als ein Benzylether vorliegen, der aus dem Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise, im Fall von Benzylether beispielsweise durch katalytische Hydrierung, entfernt werden kann.
Die Diketone der Formel II und Aldehyde der Formel III sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, wie in den Beispielen beschrieben oder in Analogie dazu, hergestellt werden.
Funktionelle Modifizierung von reaktiven Gruppen kann beispielsweise die Verseifung von Estergruppen, die Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen und die Alkylierung von Aminogruppen umfassen. Diese funktionellen Modifizierungen können in an sich bekannter Weise, beispielsweise wie in den Beispielen beschrieben oder in Analogie dazu, ausgeführt werden.
Saure Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit Basen zu pharmazeutisch verwendbaren Salzen umgewandelt werden und basische Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit Säuren zu pharmazeutisch verwendbaren Salzen umgewandelt werden. Solche Reaktionen können in an sich bekannter Weise ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden.
Die Arzneimittel können enteral, parenteral oder örtlich verabreicht werden. Arzneimittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien sind beispielsweise für die enterale Verabreichung geeignet. Arzneimittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen sind für die parenterale Verabreichung geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Zubereitungen verabreicht werden, können gemäß der Verwendungsart und dem Verwendungsweg sowie gemäß den Erfordernissen des Patienten variieren.
Bei der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen im Fall von Erwachsenen Dosierungen von etwa 0,1–100 mg/kg, vorzugsweise 0,5–50 mg/kg, pro Tag in Betracht.
Die Zubereitungen können in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden. Kapseln, die etwa 5–500 mg des Wirkbestandteils enthalten, umfassen eine bevorzugte Verabreichungsform.
Die Zubereitungen können inerte oder pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granulate können beispielsweise eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form einer Mischlösung mit sterilem Wasser vorliegen. Kapseln können einen Füllstoff oder ein Verdickungsmittel zusätzlich zu dem Wirkbestandteil enthalten. Weiterhin können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie Substanzen, die gewöhnlich als Konservierungsmittel verwendet werden, Stabilisatoren, Feuchtigkeitsmittel und Emulgatoren, sowie Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer und andere Zusätze vorliegen.
Die vorstehend erwähnten Träger und Verdünnungsmittel können organische oder anorganische Substanzen, beispielsweise Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglycole und dergleichen, umfassen. Es ist erforderlich, dass alle in der Herstellung der Zubereitung verwendeten Hilfsmittel nicht toxisch sind.
Zur örtlichen Anwendung werden die Wirkbestandteile geeigneterweise in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen, Gelen und dergleichen angewendet. Salben und Cremes sowie Lösungen sind bevorzugt. Diese Zubereitungen, die zur örtlichen Auftragung angepasst sind, können durch Vermischen der Verfahrensprodukte als Wirkbestandteile mit nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Trägern, die zur örtlichen Behandlung geeignet sind und die üblicherweise in solchen Zubereitungen vorliegen, hergestellt werden.
Zur örtlichen Auftragung gibt es zweckmäßigerweise geeigneterweise etwa 0,1–10%, vorzugsweise 0,3–2% Lösungen, sowie etwa 0,1–10%, vorzugsweise etwa 0,3–2%, Salben und Cremes.
Falls erwünscht, kann ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin, sowie t-Butylhydroxyanisol oder t-Butyl-hydroxytoluol, mit den Zubereitungen angemischt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 12,3 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethandion und 7,4 g 2,4,6-Trimethylbenzaldehyd in 125 ml Essigsäure, die 40 g Ammoniumacetat enthält, wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 300 ml Eiswasser und 200 ml konzentrierter Ammoniaklösung gegossen und das Gemisch wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1) gereinigt und aus Essigsäureethylester kristallisiert, unter Gewinnung von 6,7 g 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethyphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. 275°C.
Beispiele 2–17
Die nachstehenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt:

2. 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. 252–254°C (Diethylether),
3. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-dimethylphenyl)imidazol-4-yl]-pyridin, Fp. 290–292°C (Essigsäureethylester/Hexan),
4. 4-[5-(3-Methylphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. 251–253°C (Diethylether),
5. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-chlor-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]pyridin, Fp. > 260°C (Aceton),
6. 4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]pyridin, Fp. > 260°C (Aceton/Hexan),
7. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. > 260°C (Aceton/Hexan),
8. 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]pyridin, Fp. > 260°C (Dichlormethan),
9. 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzoesäuremethylester, Fp. 228°C (Essigsäureethylester/Isopropylether),
10. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-imidazol-4-yl)pyridin, Fp. 295–298°C (Essigsäureethylester/Hexan),
11. 4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6,-trimethylbenzyl]morpholin, Fp. 239–240°C (Essigsäureethylester),
12. [3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]dimethylamin, Fp. 222°C (Acetonitril),
13. 1-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-4-methylpiperazin, Fp. 280°C (Essigsäureethylester),
14. 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4-dimethylphenol, Fp. > 300°C (Ethanol),
15. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethyl-3-nitrophenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. 295–299°C (Methanol/Essigsäuresäureethylester),
16. 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenol, Fp. > 300°C (Ethanol),
17. (2RS,6RS)- und (2R,6S)-4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-2,6-dimethylmorpholin, Fp. 163–170°C (Essigsäureethylester).

Beispiel 18
Eine Lösung von 0,2 g 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-chlor-6-nitrophenyl)imidazol-4-yl]pyridin in 20 ml Methanol wurde in Gegenwart von 0,1 g 10%igem Palladium/Aktivkohle 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 0,1 g 3-Chlor-2-[5-(4-chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]phenylamin, Fp. 220–222°C.
Die Ausgangsmaterialien, die in Beispielen 1–18 verwendet wurden, deren Herstellung bis jetzt nicht beschrieben wurde, können wie nachstehend beschrieben oder in Analogie dazu hergestellt werden:

A. Ethanonderivate (Verbindungen der Formel II) 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethandion
(i) 19,4 g 4-Pyridylmethylisocyanid wurden tropfenweise bei –5°C unter Rühren zu einer Lösung von 37,8 g Ka lium-tert-butylat in 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde dann mit 23,1 g 4-Chlorbenzaldehyd behandelt und bei –5°C weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wurden 19,7 g Essigsäure tropfenweise bei 0°C unter Rühren zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) als das Elutionsmittel chromatografiert und aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert. 25,0 g (E/Z)-N-[2-(4-Chlorphenyl)-1-pyridin-4-yl-vinyl]formamid, Fp. 155– 156°C wurden erhalten.
(ii) Eine Lösung von 39, 0 g (E/Z)-N-[2-(4-Chlorphenyl)-1-pyridin-4-yl-vinyl]formamid in 430 ml Methanol wurde bei 0°C mit 112 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 32–34°C gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren bei 0°C zu einer Lösung von 82,2 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert. 25,0 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon, Fp. 85–86°C wurden erhalten.
(iii) Eine Lösung von 25 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon in 285 ml Dioxan wurde mit 20 g Selendioxid behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100°C gerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde drei Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, die Lösung wurde über Kieselgel filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 23,7 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethandion, Fp. 119–120°C.
B. Benzaldehydderivate (Verbindung der Formel III) 2-Brom-6-methylbenzaldehyd
(i) Eine Lösung von 9,52 g (2-Brombenzyliden)phenylamin in 150 ml Essigsäure wurde mit 7, 9 g Palladium(II)acetat behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann in 150 ml Wasser gegossen und drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichloromethan/Methanol (99 : 1) als das Elutionsmittel chromatografiert und ergab 10,3 g Bis[acetato(3-brom-2-phenyliminomethyl-phenyl)palladium](Pd-Pd), Fp. 199–200°C.
(ii) Eine Lösung von 10,3 g Bis[acetato(3-brom-2-phenyliminomethylphenyl)palladium](Pd-Pd) in 80 ml Dichlormethan und 80 ml Aceton wurde mit 90 ml gesättigter Natriumchloridlösung unter Rühren behandelt. Nach 10 Minuten wurde der Feststoff abfiltriert und ergab 6,1 g Bis[chloro(3-brom-2-phenyliminomethylphenyl)palladium](Pd-Pd), Fp. 280–282°C.
(iii) Eine Lösung von 6,1 g Bis[chloro(3-brom-2-phenyliminomethylphenyl)palladium](Pd-Pd) in 225 ml absolutem Benzol wurde mit 7,9 g Triphenylphosphin unter Argon behandelt. Anschließend wurde das Gemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 12,5 ml einer 1,6 M Lösung Methyllithium in Diethylether wurden tropfenweise bei 0°C unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann bei 0°C mit 225 ml 1 N Salzsäure behandelt, filtriert und der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zwei Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (98 : 2) als das Elutionsmittel chromatografiert und ergab 0,7 g 2-Brom-6-methylbenzaldehyd, Fp. 48–49°C.

2,6-Diisopropylbenzaldehyd
6,8 ml einer 1,6 M Lösung Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise bei –78°C unter Rühren zu einer Lösung von 2,6 g 2-Brom-1,3-diisopropylbenzol in 16 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und anschließend mit einer Lösung von 1,3 g N-Formylpiperdin in 1,5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Anschließend wurde das Gemisch innerhalb eines Zeitraums von 6 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit 12 ml 3 N Salzsäure behandelt. Die wässrige Lösung wurde vier Mal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatografiert und ergab 1,07 g 2,6-Diisopropylbenzaldehyd als ein Öl.
2,6-Dimethyl-3-nitrobenzaldehyd
2 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd wurden bei Raumtemperatur innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten zu einem Gemisch von 20 ml konzentrierter Salpetersäure und 10 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde für weitere 5 Minuten gerührt, filtriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester als das Elutionsmittel chromatografiert und ergab 1,23 g 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzaldehyd, Fp. 54–57°C (aus Hexan) und 0,33 g 2,6-Dimethyl-3,5-dinitrobenzaldehyd, Fp. 119–122°C (aus Toluol/Hexan).
2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd
Eine Lösung von 0,98 g 3-Chlormethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd in 20 ml Acetonitril wurde mit 0,87 ml Morpholin behandelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Destillation des Rückstands ergab 1,05 g 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd, Sdp. 150°C/0,3 Torr.
3-Dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd
3-Dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd, Sdp. 150°C/0,3 Torr wurde in Analogie zu dem vorstehend für die Herstellung von 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd beschriebenen Verfahren hergestellt.
2,4,6-Trimethyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)benzaldehyd
2,4,6-Trimethyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)benzaldehyd, Fp. 90°C (aus Acetonitril), wurde in Analogie zu der vorstehend für die Herstellung von 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd beschriebenen Weise hergestellt.
3-Hydroxy-2,6-dimethylbenzaldehyd

i) Eine Lösung von 2,8 g 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzaldehyd in 150 ml Toluol wurde mit 5 ml Ethylenglycol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser unter Verwendung eines Scheiders abgetrennt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und zwei Mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert. 3,0 g 2-(2,6-Dimethyl-3-nitrophenyl)-1,3-dioxolan, Fp. 69–71°C wurden erhalten.
ii) Eine Lösung von 2,7 g 2-(2,6-Dimethyl-3-nitrophenyl)-1,3-dioxolan in 30 ml Essigsäureethylester wurde in Gegenwart von 0,2 g Platinoxid für 45 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde zu einem kristallinen Rückstand auf konzentriert. Umkristallisation aus Hexan ergab 2,35 g 2-(3-Amino-2,6-dimethylphenyl)-1,3-dioxolan, Fp. 100–103°C.
iii) Eine Lösung von 0,73 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 2,0 g 2-(3-Amino-2,6-dimethylphenyl)-1,3-dioxolan in 1,9 ml of konzentrierter Schwefelsäure und 5,5 ml Wasser gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten bei 110°C zu einem Gemisch von 1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen, filtriert und mit Wasser gewaschen, unter Gewinnung von 1,55 g 3-Hydroxy-2,6-dimethylbenzaldehyd, Fp. 159–165°C (aus Isopropylether).

3-Diethylaminomethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd
3-Diethylaminomethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd, Sdp. 200°C/0,2 Torr, wurde in Analogie zu dem für die Synthese von 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd beschriebenen Verfahren hergestellt.
(2RS,6RS)- und (2R,6S)-3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl-methyl)-2,4,6-trimethylbenzaldehyd
(2RS,6RS)- und (2R,6S)-3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl-methyl)-2,4,6-trimethylbenzaldehyd, Fp. 130°C (Hexan) wurde in Analogie zu dem vorstehend für die Synthese von 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methyl-benzaldehyd beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiele A–E erläutern die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
Beispiel A

Hartgelatinekapseln können wie nachstehend hergestellt werden:

Bestandteil	mg/Kapsel
1. Sprühgetrocknetes Pulver, enthaltend 75% Verbindung I	20
2. Natriumdioctylsulfosuccinat	0,2
3. Natriumcarboxymethylzellulose	4,8
4. Mikrokristalline Zellulose	86,0
5. Talkum	8,0
6. Magnesiumstearat	1,0
Gesamt	120

Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Zellulose basierte, und das eine durchschnittliche Wirkbestandteil-Teilchengröße von < 1 μ (gemessen unter Verwendung von Autokorrelationsspektroskopie) aufwies, wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylzellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und verknetet. Die erhaltene Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt und das erhaltene Granulat wird mit mikrokristalliner Zellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in Kapseln Größe 0 gefüllt.
Beispiel B

Tabletten können wie nachstehend hergestellt werden:

Bestandteil	mg/Tablette
1. Verbindung I als ein fein vermahlenes Pulver	20
2. Pulverförmige Laktose	100
3. Weiße Maisstärke	60
4. Povidon K30	8
5. Weiße Maisstärke	112
6. Talkum	16
7. Magnesiumstearat	4
Gesamt	320

Die fein vermahlene Substanz wird mit Laktose und einem Teil der Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung von Povidon K30 befeuchtet und verknetet und die erhaltene Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit der übrigen Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Größe verpresst.
Beispiel C
Weichgelatinekapseln können wie nachstehend hergestellt werden:

Bestandteil mg/Kapsel

1. Verbindung I 5

2. Triglycerid 450

Gesamt 455
10 g Verbindung I werden in 90 g Triglycerid mittlerer Kette unter Rühren und unter Inertbegasung und Schutz vor Licht gelöst. Diese Lösung wird als eine Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln, die 5 mg Wirkbestandteil enthalten, verarbeitet.
Beispiel D

Eine Creme kann in an sich bekannter Weise aus den nachstehend angeführten Bestandteilen hergestellt werden:

	Gew.-%
Verbindung der Formel I	0,1–5
Cetylalkohol	5,25–8,75
Arlacel 165 (Glyceryl/PEG 100-Stearat)	3,75–6,25
Miglyol 818 (Capryl/Caprin/ Linolsäuretriglycerid)	11,25–18,75
Sorbitlösung	3,75–6,25
Na₂EDTA	0,075–0,125
Carbopol 934P (Carbomer 934P)	0,15–0,25
Butyliertes Hydroxyanisol	0,0375–0,0625
Methylparaben	0,135–0,225
Propylparaben	0,0375–0,0625
NaOH (10%ige Lösung)	0,15–0,25
Wasser q.s.	100,00

Beispiel E

Ein Gel kann in an sich bekannter Weise aus den nachstehend angeführten Bestandteilen hergestellt werden:

	Gew.-%
Verbindung der Formel I	0,1–5
Pluronic L 101 (Poloxamer 331)	10,00
Aerosil 200 (Siliziumdioxid)	8,00
PCL liquid (Fettsäureester)	15,00
Cetiol V (Ölsäuredecylester)	20,00
Neobeeöl (Triglycerid mittlerer Kettenlänge)	15,00
Euhanol G (Octyldodecanol), q.s.	100,00

Die physikalischen Eigenschaften der Zubereitungen können durch Ändern des Verhältnisses zwischen den Hilfsstoffen in Beispielen D und E geändert werden.

Claims

Imidazolderivate der allgemeinen Formel
worin R¹ C_1-6-Alkyl oder Halogen bedeutet, R² Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Morpholino-C_1-6-alkyl oder 4-Methylpiperazinyl-C_1-6-alkyl bedeutet, R³ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁵ Amino oder C_1-6-Alkyl bedeutet, R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet und R⁸ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(3-Methylphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Chlor-2-[5-(4-chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]phenylamin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzoesäuremethylester.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]morpholin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl)-2,4,6-trimethylbenzyl]dimethylamin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-4-methylpiperazin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethyl-3-nitrophenyl)imidazol-4-yl]-pyridin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl)-2,4,6-trimethylphenol.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]-pyridin.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-dimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-chlor-6-methylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4-dimethylphenol oder (2RS,6RS)- und (2R,6S)-4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-2,6-dimethylmorpholin.
Pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–13 und übliche pharmazeutische Träger enthält.
Verfahren zur Herstellung von in Anspruch 1 angeführten Verbindungen, wobei das Verfahren Umsetzen eines Diketons der allgemeinen Formel
worin R⁷ und R⁸ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
worin R¹, R², R³ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und worin eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel III in geschützter Form vorliegen kann, in Gegenwart von Ammoniak, Abspaltung einer Hydroxyschutzgruppe, die vorliegen kann, und, falls erwünscht, funktionelles Modifizieren von reaktiven Gruppen, die in einer erhalte nen Verbindung der Formel I vorliegen, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz, umfasst.
Verbindungen nach Anspruch 1, insofern sie gemäß dem Verfahren nach Anspruch 15 oder einem ersichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt werden.
Verwendung der in Anspruch 1 angeführten Verbindungen als Arzneimittel.