DE1965638A1

DE1965638A1 - Arzneimittel mit entzuendungshemmender und schmerzstillender Wirkung

Info

Publication number: DE1965638A1
Application number: DE19691965638
Authority: DE
Inventors: Bertrand Francois
Original assignee: Sogespar SA
Current assignee: Sogespar SA
Priority date: 1968-12-31
Filing date: 1969-12-31
Publication date: 1970-09-03
Also published as: FR8491M; ES375026A1; NL6919623A; CH513169A; CA935159A; ES375024A1; BE743906A; US3769410A; ES375025A1; JPS4815951B1; GB1301490A; CH511230A; NL6919624A; NL6919625A; JPS4823437B1; CH517095A

Description

^: ' 196.5633

SOGESPAR S.A.

FRIBOURG / Schweiz

Arzneimittel mit entzündungshemmender und ......

schmerzstillender Wirkung

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit entzündungshemmender und schmerzstillender Wirkung mit einem Wirkstoff auf der Basis von Derivaten tertiärer Amine, welches gekennzeichnet ist durch einen Wirkstoff gemäss folgender allgemeiner Formel?

- (CH₂J_n - COR₁

000836/221.3

09Oj). SU, 12P, I3rbis - BlI/KW/ek

BAD ORIGINAL

-Z-

1965633

wobei bedeuten?.

R eine OH-Gruppe, Alkoxy-Gruppe, vorzugsweise Methoxy-Aethoxyj

0-(CHj-N-(CH ), OCH -C,H -Propoxy, ein zyklisches oder u Ci ■ - 3 2 2 6 4

heterozyklisches Aryloxy, O-Mono- oder Polyhydroxyalkoyl, vorzugsweise Glyzerin, eine einfache Aminogruppe, insbesondere NHCH ,

₃₂, NH-(eH₂)₂-OH, NH-iCH^-NiCH^, Morpholine wobei sämtliche sübstituierbaren Stellen substituiert sein können; η eine ganze Zahl zwischen den Werten Ö und 4; R ein Wasserstoff, ein Alkoylradikal, insbesondere Methyl, eine

2 ϊ _ ^;-

Hydroxyl-Säure- oder Estergruppe, insbesondere GOOH oder COO C_H ,

ein zyklisches oder heterozyklisches Alkoylaryl, insbesondere Benzyl, Alkoylsäure oder -ester oder Amin, wobei ebenfalls wieder sämtliche substituierbaren Stellen substituiert sein können; R und R gleiche oder verschiedene Radikale wie OH, Halogen, Alkoyl, zyklisches oder heterozyklisches Aryl, Alkoxy_} insbesondere Methoxy und Aethoxy, zyklisches oder heterozyklisches Aryloxy, Alköxyalkoyl, zyklisches oder heterozyklisches Alkoxyarylj eine Nitrogruppe, eine einfache oder substituierte Nitrogruppe sowie eine Säure oder Ester, wobei die substituierbaren Stellen substituiert -sein können;

R Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkoylgruppe, eine zyklische oder

heterozyklische Arylgruppe, eine Säure oder ein Ester, eine CN-Gruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe sowie eine einfache (CONH ) oder substituierte Karbaminogruppe, wobei die substituierbaren Stellen substituiert sein können; » ■

R und R gleiche oder verschiedene Radikale aus Wasserstoff, 6 7

Alkoyl, zyklisches oder heterozyklisches Aryl, zyklisches oder heterozyklisches Alkoylaryl, Halogen, Nitrogruppe, einfache oder substituierte Aminogruppe, Säure oder Ester, Hydroxyl, Alkoxy, zyklisches oder heterozyklisches Aryloxy sowie zyklisches oäet zyklisches Ö-Alkoylaryl.

000836/2213

BAD ORJGIiytAL

Die Herstellung des erfindurigsgenaSssen Wirkstoffes.-ge-ht nach folgenden vier Verfahrensweisen vor sieht

Verfahren A

1. Umsetzung eines substituierten Anilins mit einem Chinolin gemäss folgendem Reaktions schema:

(2)

2. N-Alkoylierung der Verbindung 2 nach einem der folgenden Schemen:

a) (2) ■+Hai—CHR —- COR.

12 + Dekarboxylierungc) (2)+(CH OH-NaSO +KCN)-»»Acetonitril—2£L

L·* J TT >^ .

(l)

NaOH

d) (2)+N_ - CH -CO Aet

(1)

009836/2213

ORIGINAL

Die entsprechende Säure, der Ester oder das Amid, wie sie auf diese Weise erhalten werden, werden dann anschliessend umgewandelt durch an sich bekannte Verfahren in ein Salz, ein Amid oder einen Ester durch Verseifung, Veresterung, Aminierung, wie es an sich bekannt ist. ■

Verfahren B

Umsetzung eines N-alkoylierten Anilin mit einem ebenfalls substituierten Chinolin nach folgender Gleichung:

NH-CH-(CH ) -COR, Zn 1

ν - CH-(CH ) -co:

Verfahren C

Umsetzung eines N-alkoylierten Aminochinolins mit einem entsprechend substituierten Benzolderivat nach folgendem R eaktions schema:

000636/2213

I²

-CH - (CH.) - COR

+ HX

In diesem Fall kann X ein R„ oder R. sein.

3 4

Verfahren D _&&

Umsetzung mit einem substituierten N-Arylglycin mit einer Säure, die an dem Stickstoff des N-Glycins angreift, dann Einwirkung eines Orthoameisensäurederivates und eines Anilins zur Herstellung eines Acrylarnids, welches dann zyklisiert.

Beispiel 1 (Verfahren A)

a) 4-(4'-MethoxyphenylaminoJ-TeChlorchinolinchlorhydrat.

Man löst 50 g 4,7-Dichlorchinolin in einer Mischung aus 400 ml Wasser und 100 g 25%ige Salzsäure bei SO⁰V Bei der gleichen Temperatur wird hierzu eine Lösung von 31 g p-Anisidin in einer Mischung von 300 ml Wasser und 46 g 25% ige Salzsäure hinzugegeben. Dann wird 3 Stunden bei 60° gerührt und später noch 4 Stunden auf 95° erhitzt. Das Chlorhydrat vom 4-(4^r-MethoxTOhenylam^ sich hierbei

raechab, dÜ

. 6 - ' V 19656 30

Nach Abfiltrieren und Waschen wird im Vakuum bei 70° getrocknet und man efhält 69,3 g eines gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 290 - 292°.

b) N-(7 - Chlor chinolin-4-yl) -N^(4^t-Methoxyphenyl) -glycin

50 g des Chlorhydrates vom 4-(4^l-Methoxyphenylamino) 7-Chlorchinolin werden in 600 ml trockenem Xylol mit 35 g Triaethylamin behandelt, indem unter Rühren am Rückfluss gekocht wird. Man fügt dann 31,2 g Aethylbrömacetat langsam unter Rühren während einer halben Stunde hinzu, worauf noch 1^2 Stunden weiter am Rückfluss gekocht wird. Der N-(7-Chlorchinolin-4-yl)-N-(4^t-Methoxyphenyl)-glycinaethylester kristallisiert rasch aus . Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man rührt ihn nochmals in Wasser ein, um die Halogenhydrate des Triaethylamins herauszuwaschen, worauf getrocknet wird.

Man erhält auf diese Weise 52 g rohen Ester _t welcher noch 11 % nicht umgesetzter Base.enthält.

Der aus Toluol umkrisJtallisierte Ester hat einen Schmelzpunkt von 199 bis 201°.

Dieser Ester wird verseift durch Kochen während einer Viertelstunde am Rückfluss in einer Mischung von 250 ml 4%iger Kalilauge

und 25 ml Aethylalkohol. Die erhaltene Lösung wird in der Kälte

von 5,5 filtriert und dann mit 25%iger Salzsäure auf einen ρ -Wertl angesäuert. Hierdurch fallen 45,2 g N-(Ghlorchinolin-4 yl)-N-(4^f-Methoxyphenyl)-glycin mit einem Schmelzpunkt von 212- 213° aus. Man kristallisiert dieses Produkt in einer Mischung aus 1200 ml Aethylalkohol und 3400 ml Wasser durch Kochen am Rückfluss um. Nach Abkühlung fallen 35 g des

009836/2213

Produktes in Form feiner gelber Nadeln aus, die einen Schmelzpunkt von 225 bis 237° aufweisen.

Beispiel 2 (Verfahren A)

a) 4-(4^t-Aethoxyphenylamino) - 7 - Chlorchinolinchlorhydrat

Man löst 50 g 4,7-Dichlorchinolinin einer Mischung von 400 ml Wasser und 100 g 25% iger Salzsäure bei 50°. Bei der gleichen Temperatur wird eine Lösung von 34,3 g p-Phenetidin in einer Mischung

aus 300 ml Wasser und 46 g 25%iger Salzsäure hinzugesetzt. Man m

rührt 3 Stunden bei 60° im Wasserbad und anschliessend noch 4 Stunden bei 95°. Das Chlorhydrat vom 4-(4-Aethoxyphenylamin) 7-Chlorchinolin fällt rasch aus. Nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen im Vakuum bei 70° erhält man 75,5 g eines gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 315 - 316°.

b) 83,8 g des Chlorhydrates vom 4-(4'-Aethoxyphenylamino) 7-Chlorchinolin werden in 600 ml trockenem Xylol mit 56 g Triaethylamin behandelt. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluss unter Rühren. Hierauf fügt man langsam 50,2 g Aethylbromacetat während einer halben Stunde hinzu. Der ,N~(Chlorchinolin 4-yl) N-(4^f-Aethoxyphenyl)-Glycin - | Aethylester kristallisierte rasch aus. Nach Auswaschen mit Wasser zur Entfernung der Halogenhydrate des Triaethylamins trocknet man im Vakuum bei 70° und erhält 93 g des Rohesters. Der Schmelzpunkt beträgt nach ümkristallisation 215 - 216°.

Der Rohester wird verseift am Rückfluss in 35 ml 4%iger Kalilauge und 35 ml Aethylalkohol. Die erhaltene Lösung wird in der Kälte filtriert und 25%iger Salzsäure auf einen ρ -Wert von 5,5 angesäuert. Man erhält auf diese Weise 75 g N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-(4'-aethoxyphenyl) glycin mit einem Schmelz-punkt von 228 - 230°.

1 96 5 6

Das Produkt wird gereinigt durch Lösen in 4%iger Kalilauge und Wiederausfällen mit konzentrierter Salzsäure. Das Produkt kristall! siert in feinen gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 232 - 234.

Beispiel 3 (Verfahren A)

Man stellt das Chlorhydrat vom 4-(4^t-Methoxyphenylamino) 7-Chlor chinolin wie nach dem Teil a des Beispiels 1 her und behandelt dieses mit Aethylbrommalonat. Das N-(7 *· Chlor chinolin 4 -yl) N-(4^r-MethoxT phenylamino) äethylmalonat wird dann verseift und dekarboxyliert du Behandlung mit Soda und anscnliessend Salzsäure.

Dieses Herstellungsverfahren erfolgt nach folgendem Reaktionssehen

O - CH

O - CH,

O - CH

H , HI

OG9036/2213

O-CH

O-GH

CO Aet

CH + 2 KQH + 2HCl-J>N -- CH-CQ H +-GO + 2KCl " -

² ■ ² - ²HCHQH

w " O

Aet

Verfahrensweise -

In eine Mischung von 57 g 4-(4^f-Methoxyphenylamino) 7-Chlorohinolin und 250 ml Toluol trägt man langsam unter Rühren bei 75 - 80° 26,3 g Aethylbrommalonat ein und kocht diese Reaktionsmischung 6 Stunden am Rückfluss. Die Lösung wird noch heiss filtriert und kristallisieren gelassen, wodurch 40 g N-(7-Chlorchinolin4-yl) N-{4^r-Methoxyphenylamina-Aethylmalonat) erhalten wird.

40 g dieses Aethylmalonates werden verseift durch eine halbe Stunde Kochen am Rückfluss in 500 ml einer wässerigen, 5%igen Kalilauge und 100 ml Aethanol. Man filtriert noch heiss und fügt dann 250 ml Wasser hinzu. Es wird zunächst mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und dann auf einen pH -Wert 1 angesäuert. Man heizt erneut zum Rückfluss und rührt eine Stunde für die Dekarboxylierung. Nach Neutralisation auf einen pH-Wert 5 fallen 29 g" N-j(7*ChlorcMfcolin 4-yX) N-(4'-Methoxyphenylglycin) aue, die: einen Schmelzpunkt von 218 « 220*auf-

36 56.33

Beispiel 4 (Verfahren A)

Ausgehend von dem Aethylester nach Beispiel 1 kann das Amid nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden-

-GH

Q-GH

N - CH - COOCH + NH

- CH -CONH +GH H OH

In einem Liter Alkohol, welcher bei 10° mit Ammoniak gesättigt ist, bringt man 37, 1 g N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-{4*-Mefii©xyphenyl)-Glycin Aethylester, Man lässt diese Mischung während mefcrerer Tage bei gewöhnlicher Temperatur stehen und destilliert dann Im "Vakuum das Ammoniak und den Alkohol ab. Der verbleibende Rückstand wird umkristallisiert.

Beispiel 5 (Verfahren A)

Ausgehend von demselben Aethylester des Glycins wie -vorstehend kann man den Ester des Dimethylaminaethanols nach folgendem Reaktions schema erhalten;

ORIGINAL JNSPECTSD

196 58

O-CH

N- CH - COOC Η_Ε + CH₀ 0H-CH₀ -N(CH )

2 2 5 2 2 3

OCH,

N-CH₂ COO-(CIy₂ -N(CH₃)₂ +

σ ο co 00 co cn

Die praktische Herstellung erfolgt dadurch, dass man 0,5 g Natrium in 300 ml Dimethylaminoaethanol löst. In diese Reaktiqns mischung bringt man 37,1 g N-(7 - Chlor chinolin 4-yl)N-(4^l-Methoxyphenyl) Glycin-Aethylester worauf die Mischung auf 80 - 90° angeheizt wird. Hierauf wird langsam Aethanol abdestilliert, wobei eine Umesterung stattfindet. Man destilliert dann im Vakuum den Ueberschuss des Aminoalkoholes ab und extrahiert den Rückstand mit normaler Salzsäure. Nach Neutralisation des Säurenüberschusses lässt man den Ester des Dimethylaminoaethanols kristallisieren. _f

Beispiel 6 (Verfahren A)

Herstellung eines Glycerinesters vom Glycin Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Kaktionsschemai

ORfOfMALINSPgCIHi

.+■

*"Ϊ965Β-3{

N-CH -GO Na+CH Cl-CHOH-CH OH —»■ NaCl

Lt C* Lt Lt '

O-CH

N-CH CO -CH -CHOH-CH OH it Ct 2 2

Praktisch verfährt man in der Weise, dass man in Methanol 36,5 g des Natriumsalzes vom N-(7-Chlorochinolin 4-yl) N-^'-Methoxyphenyl) Glycin und 15 g o( Monochlorglycerin einträgt und 2 Stunden am Rückflus erhitzt. Hierbei geht alles in Lösung und nach einer halben Stunde erscheint ein Niederschlag. Man lässt alles kristallisieren und reinigt den Glycerine ster durch Ausfällung in saurexn Medium.

Beispiel 7 (Verfahren A)

Bei sonst gleicher Verfahrensweise wie nach Beispiel 1 ersetzt man das Aethylbromacetat durch Aethyl- «( Bromopropionat oder fl~ -Brompropionat, wobei man N-(7-Chlorchinolin -4-yl) -N(4'-Methoxyphenyl) o(, -Atnino-Propionsäure folgender Formel erhält:

009836/2213

O-CH

N.

- 13 -

196 56 30

■ GH·

-COOH

oder N-(7-Chlorchinolin-4-yl) -N-(4⁽-Methoxyphenyl) propionsäure mit folgender Strukturformeli OCH,

Axnino -

N - CH-CH-COOH

I ώ tr ...

Selbstverständlich ist es möglichi in an sich bekannter Weise die Substituenten des Phenylkernes zu verändern»

Beispiel 8 (Verfahren A)

So kann man beispielsweise die Methoxygruppe umwandeln in eine Hydroxylgruppe durch Einwirkung von Jodwasserstoff säure nach folgendem Reaktionsschema;

O-CH,

N-CH-CO H+HJ Δ 2

-COH + CH-J Ct 3

Cl

Zur praktischen Ausführ ting dieser Ums etzung kockt 34,2 g N-(T-Chlor chinolin) N-(4^f-Methoxyphenyl) Glycin mit 250 ml 57%>iger Jodwasserstoff säure 6 bis 8 Stunden am Rückfluss. Ueber eine Kolonne destilliert man kontinuierlich das gebildete Methyljodid ab. Mack Abkühlung destillier man ferner unter Vakuum die überschüssige Jodwasserstoffsäure ab. Der Kristall—-rückstand wird mit kochendem Wasser aufgenommen auf einen pH-Wert von 5,5 bis 6 eingestellt und umkrlstallisiert.

Beispiel 9 (Verfahren A)

Die Herstellung von N-(7-Chlorchinolin 4-yl) Ν-|3*-Hydroxy 4V-karboxy) Phenylglycin kann nach folgendem Reaktionssettema erfolgen:

009836/2213

1-965630

CO₂H

O-CO-CH,

NH, HCl

O-CO-CBL

NH, HCl + Br-CH -CO_Aet+ 2(C H ) N

Lm Cm Ct D O

CO H
2

CO H
I 2

O-CO-CH,,

KOH

N-CH^-CO^ Aet

2 2 HCl

OH

N-CH_CO_H . Z ■ *

009838/1213

•j g β

Die Kondensation von 4,7-Dichlorchinolin mit 2-Acetoxy4-Ämino Benzoesäure liefert das Chlorhydrat des 4-(3'Acetoxy-4¹-Karboxyphenyl mino) 7-Chlor chinoline. Nach Umsetzung mit Aethylbromacetat in Gegenwart von Trxaethylamin und anschliessende Verseifung des Aethylesters erhält man N-(7-Chlorchinolin-4-yl) N-(3'-Hydroxy 4'-Karboxyphenyl) Glycin durch Ausfällung in saurem Medium.

Beispiel 10 (Verfahren A)

N-(3-Karbaethoxy 7-Chlorchinolin 4-yl) N-(4^r-Methoxyphenyl) Glycin Aethylester erhält man nach folgendem Reaktions schema:

COO Aet

NH. HCl

Cl

OCH

NH,

COO Aet

009 836/2213

I αΟΰϋΟυ

OCH

NH. HCl + CH-CO Aet + 2 (C,H ) -N 2 u 2 5 3

O-CH„

N-CH -CO Aet

CO Aet

Cl

Die Herstellung von 4,7 Dichlorchinolin liefert in einem Zwischenstadium das 3-Karbaethoxy-4-Hydroxy 7-Chlorchinolin. Durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid erhält man das 3-Karbaethoxy-4,7-Dichlorchinolin. Die nachfolgenden Verfahrensstufen verlaufen nach dem gleichen Prinzip.

Beispiel 11 (Verfahren A) .

Man kann auch eine N-Alkoylierung einer Verbindung durchführen, wie sie der Formel (2) entspricht gemäss folgendem Reaktionsschema: O + H O + 2 HCHO —-

Na S 2

2 CH OH - SO Na 2 3

i)ö?tfi 18/211 J

Λ Q £ ^ C- ^ ^η

O - CH

CH OH-SO Na + NH 3

- CH

N-CH -SO Na + H O 3 2

O-CH

-CH.

N-CH -SO Na + KCN +HO >- N-CH-CN + NaHSO.. +

Ct ό £ \ Lt ό

-CH,

CA '

O-CH

N-CH₁-CO H

Ij Ct

ORIGINAL

Herstellungsweise ' - 19 - , 1 96 5630

a) Substituiertes Aminoacetonitril

Man löst 40 g Natriumbisulfit in 65,3 ml Wasser. Nach Abkühlung auf 15° füllt man langsam, unter Rühren 35 g einer 35% igen Formaldehyd lösung zu. Man hält weiterhin die Temperatur bei 20 - 25° und heizt ans chlies send eine halbe Stunde auf 30 und dann auf 40°, um die Umsetzung zu vervollständigen.

Bei der gleichen Temperatur bringt man in diese . Reaktionsmischung 113,5 g 4-(4^l-Dimethoxyphenylamino) 7-Chlorchinolin ein. Man steigert die Temperatur auf 75 - 80° und rührt eine Stunde. Das Natriumsalz der _m

Aminomethylensulfonsäure kristallisiert teilweise in dieser Reaktionsmischung aus.

Man bereitet eine Lösung von 26 g Käliumcyanid in.50 ml Wasser und füllt diese Lösung unter heftigem Rühren der Reaktionsmischung bei 75° zu. Der Niederschlag ändert rasch sein Aussehen. Man rührt noch eine Stunde und lässt dann das N-(4^tMethoxyphenyl) N-(7-Chlor chinolin 4-yl) Aminoacetonitril auskristallisieren.

b) Substituiertes Glycinamid

Hierauf werden 65 g N-(4-Methoxyphenyl) N-(7-ChIorchinolin 4-yl) Amino- |

acetonitril eine Stunde lang bei 70 - 75° mit 300 ml 33%iger Salzsäure unter Rühren behandelt. Nach Abkühlung kristallisiert das Chlorhydrat

Chlor-⁶

des N-(4'-Methoxyphe-nyl) N-(7-Öhinolin 4_yl) Glycinamid.

c) N-(7-Chlor chinolin 4-yl) N-(4'Methoxyphenyl) Glycin

Das vorstehend erwähnte Amid wird eine halbe Stunde in 500 ml 5%iger Kalilauge und 100 ml Aethylalkohol am Rückfluss gekocht. Nach Filtrieren dei· heissen Lösung neutralisiert man mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 und lässt das N-(7-Chlorchinolin 4 yl)

) Glycin ausfallen.

009 836/22 13

SAO

196 56 30

Beispiel 12 (Verfahren A)

Man kann ferner die N-Alkoylierung einer Verbindung entsprechend der Formel (2) durch Umsetzung mit Aethyldiazoacetat nach folgendem Reaktions schema erzielen:

O-CH

N-H + N -CH -CO Aet

Ct L* Lt

>■ N-CH. -CCL Aet + N_

Ct Ct Ct

Hierzu werden 28,5 g 4-(4'-Methoxyphenylamino) 7-Chlorchinolin mit 100 ml frisch hergestelltem Diazoacetat auf 120 - 130° erhitzt, bis keine Stickstoff entwicklung mehr auftritt. Man kühlt ab und dampft die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-(4'-Methoxyphenyl) Glycin Aethylester, ■welcher in rohem Zustand mit 5%iger alkoholischer Kalilauge verseift wird, wie es vorstehend schon erwähnt wurde.

Beispiel 13 (Verfahren B)

Umsetzung von substituierten N-Arylglycinen mit 4-Chlorchinolinen

Die in geeigneter Weise substituierten 4-Halogenchinoline sind an sich leicht zugänglich, so dass diese Verfahrensweise zur Einführung

von R - und R -Substituenten in die 5- und 8-Stellung des Chinolin-6 7

kernes geeignet ist. <

Diese Umsetzung erfolgt nach folgendem Reaktions schema:

009836/2213

BAD

ι 9b5ο ου

O-CH.

O-CH,

NH-CH -CO Aet

L* Ct

O-CH

3.

N-CH -CO Aet + HCl , 2 2

O-CH

KOH

HCl

+ KOH ag*- _N__CH CO Aet + KCl + HO

Ct Cn Ci

-CH.

N-CH-CO^H ■ 2

009836/2213

ORIGINAL I

ι9ο 5ο

Arbeits weis en

a) in saurem Medium (verdünnter Salzsäure)

Man löst 50 g 4,7-Dichlorchinolin in einer Mischung von 400ml Wasser und 100 g 25%iger Salzsäure bei 50°. Bei gleicher Temperatur füllt man eine Lösung von 52,3 g N-(p-Methoxyphenyl) Glycin Aethylester in einer Mischung von 300 ml Wasser und 46 g 25%ige Salzsäure.

Man rührt zunächst 3 Stunden bei 60° und anschliessend 4 Stunden bei 95°. Hierbei fällt das Chlorhydrat des N-(7 - Chlor chinolin 4yl) N-(4'-Methoxyphenyl)Glycin Aethylester langsam aus. Nach Filtration und Trocknen unter Vakuum erhält man. 85 g Ausheute.

Das Chlorhydrat des Esters wird dann verseift durch Kochen am Rückfluss in einer Mischung von 750 ml 4%iger Kalilauge und 100 ml Aethynol.

Nach Filtration wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen

ρ -Wert von 5 angesäuert. Man fällt auf diese Weise 64 g H

N-(7 Chlor chinolin 4-yl) N-(4^r-Methoxyphenyl) Glycin mit einem Schmelzpunkt von 218 - 220°.

b) durch Phenolschmelze

Eine Mischung von 50 g 4,7-Dichlorchinolin, 52,3 g N-(p-Methoxyphenyl) Glycinester und 250 g Phenol werden 10 Stunden auf 125° erhitzt. Nach Abkühlung der Masse destilliert man das Phenol mit Wasserdampf ab. Der ölige Rückstand wird verseift in 750 ml 4%iger Kalilauge, welche 100 ml Aethanol enthält, und zwar durch Erhitzen während einer halben Stunde. Nach Zusatz von Kristallisations kohle filtriert man die Lösung klar ab. Das Filtrat wird angesäuert

bis auf einen ρ -Wert von 5 und es kristallisieren 30 g N-(7-Chlor-H

chinolin 4-yl) N-(4'-Methoxyphenyl) Glycin mit einem Schmelzpunkt von218-220°. O_09836722IS

. 23 - 196563G

c) in alkalischem Medium

Man löst 52,3 g N-(p-Methoxyphenyl) Glycin Aethylester in 500 ml wasserfreiem Toluol und erhitzt diese Lösung bis zum Rückfluss, worauf langsam während einer halben Stunde portionsweise 11 g pulverisiertes Knallnatrium eingetragen wird. Das Natriumderivat fällt, schnell in der Lösung aus.

Nach Destillation von 200 ml Toluol zur Entfernung des übrigen Ammoniaks fügt man eine heisse und filtrierte Lösung von 50 g ^vT-Dichlorchinolin in 200 ml Toluol hinzu. Man kocht noch während 2 Stunden am Rückfluss. Nach Filtration des Natriumchlorids destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aufgenommen in einer Mischung von 400 g 4%iger Kalilauge und 100 ml Aethanol und hierauf durch Kochen am Rückfluss während einer halben Stunde verseift. Nach Zusatz von Kristallisierkohle filtriert man die alkalische Lösung ab und säuert sie auf einen pH-Wert von 5 an. Hierbei kristallisieren 45 g N-(7-Chlor chinolin 4-yl) N-(4'-Methoxyphenyl) Glycin mit einem Schmelzpunkt von •218 - 220°.

2. Mari kocht eine Mischung von 50 g 4,7-Dichlorchinolin, 52,3 g N-(p-Methoxyphenyl) Glycin Aethylester, 30 g Triäthylamin und 300 ml trockenem Toluol 6 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlung filtriert man die Mischung vom Chlorhydrat des Triathylamins und vom N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-(4^I-Methoxyphenyl) Glycin Aethylester, welche man unter Vakuum trocknet.

Man rührt diese Mischung in 500 ml kaltes Wasser ein und filtriert wiederum.

009836/2213

PECtTiE*■-

196 56 33

Der Niederschlag wird verseift in 400 ml 4%ige Kalilauge und 50 ml Aethynol durch Kochen am Rückfluss während einer halben Stunde. Man setzt wieder Kristallisierkohle zu und filtriert, worauf die alkalische Lösung bis um einen pH-Wert von 5 angesäuert wird.

Man filtriert 60 g N-(T-Chlorchinolin 4-yl) N-(4^r-Methoxyphenyl) Glycin mit einem Schmelzpunkt von 218 - 220°.

Beispiel 14 (Verfahren C)

Herstellung des Aethylesters von N-(3,4-Diaminophenyl) Glycin

Man setzt einen N-(7-Chlorchinolin 4-yl) Glycin Aethylester mit Dinitrobrombenzol um, worauf die beiden Nitrogruppen unter Verwendung von Palladiumkohle als Kataly sator nach folgendem Reaktions schema reduziert werden:

NH-CH, -COO C. H

NO,

NO„

NO,

NO„

N-CH -COO CH + Reduktion mit ² Pd-Kohle

009836/2213

NH

N-CH -COOC ϊ 2 &

1965630

Bei der praktischen Durchführung dieser Verfahrensweise liefert die Kondensation von 1,2 Dinitro-4~brom-benzöl und N-(7«Chlorchinolin 4-yl) Glycin Aethylester in Amylalkohol am Rückfluss und unter Zusatz von Kupferpulver N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-(S',4^r-Dinitröphenyl) Glycin Aethylester,

Nach katalytischer Hydrierung mittels Palladiumkohle oder Raney nickel in Alkohol erhält man N-(7- Chlor chinolin 4-yl) N-(3^f, 4' Diaminophenyl) Glycin Aethylester.

Durch Behandlung mit Natriumnitrit in verdünnter Salzsäure erhält man das Diazoniumsalz, welches sich durch einfaches Erhitzen zer setzt. Der N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-(3^f, 4* Dihydröxyphenyl) G Aethylester wird verseift in 10% ig er alkoholischer Kalilauge und dann in saurem Medium ausgefällt,

Beispiel 15 (Verfahren C)

Die Herstellung von N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N^'-Methoxyphenyl) Glycin nach folgendem Reaktions scheinai

NH-CH -CO Aet O-CH is Ct ,

0-CH,

0 0 98 3 6/2 213

N-CH -CO Aet

1965630

Zur praktischen Ausführung kocht man 6 Stunden am Rückfluss 25,5 g N-(7-CMorehinolin 4-yl) Gl-ycin Aethylester mit 18,7 g Bromanisol in 500 nal Amylalkohol in Gegenwart von 1 g Kupferpulver. Man filtriert heiss ab und lässt das Bromhydrat des N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-(4^f-Methoxyphenyl) Glycin Aethylester kristallisieren. Dieses Produkt wird verseift in 300 ml 4%iger wässeriger Kalilauge mit'einem Zusatz von 100 ml Methanol." Nach Filtration und Ansäuern mit 25%iger Salzsäure erhält man 28 g N-(7 - Chlor chinolin 4-yl) N-(4^t-Methoxyphenyl) Glycin mit einem Schmelzpunkt von Z18 - 220°.

Beispiel 16 (Verfahren C)

Herstellung von N-(7-Chlorchinolin4-yl) N-(3'-Acetoxy 4^r-Carboxyphenyl) Glycin, was nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt

wird:

NH-CH -CC« Aet

O-CO-CH

.O-CO-CH,

N-CH -CO Aet

^{2 2} ₊HBr

O-CO-CH,

N-CH -CO Aet +4KOH+3HC1 2 2

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CH

O- CO- CH

N-CH-COH + (CH -CO) O

Ct Ld ό L·

N-CH CO Ac+CH CO H

c* Ct. Sc*

Zur praktischen Durchführung erhitzt man 10 Stunden lang am Rückfluss eine Mischung von 26,5 g N-(7-Chlor chinolin 4-yl) Glycin Aetnylester mit 28,7 g 2-Acetoxy 4^I-Brombenzoesäure-Aethylester in 500 ml Amylalkohol in Gegenwart von 2 g Kupferpulver. Man filtriert die Reaktionslösung noch heiss und lässt das Bromhydrat des N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-(3^f Acetoxy 4^r-Carbaetoxyphenyl) Glycin Aethylester kristallisieren. Dieses Produkt wird verseift durch halbstündiges Kochen am Rückfluss in 600 ml 4%ige wässriger Kalilauge unter Zusatz von 100 ml AethanoL Die alkalische Lösung wird filtriert und anschliessend mit 25%iger Salzsäure angesäuert. Man erhält auf diese Weise 32 g N-(7-Chlorchinolin 4-yl) N-(3* Hydroxy 4* -Garboxyphenyl) Glycin. .

Man löst dieses Produkt in 250 ml Eisessig bei 60° und behandelt dann mit 20 g Essigsäureanhydrid. Nach halbstündigem Kochen unter Rückfluss filtriert man ab. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 30 g N-(7-Chlor chinolin 4-yl) N-(3* -Acetoxy 4'-Carboxyphenyl) Glycin.

00 9 836/2213

ORfGlNAL INSPECTED

196563

Beispiel 17 (Verfahren D)

Die erfindungsgemässen Verbindungen können ferner erhalten werden durch Umsetzung eines substituierten ° N-Arylglycins mit einer zweiwertigen Säure, die an dem Stickstoff des N-Glycins angreifen kann. Es erfolgt dann eine Umsetzung mit einem Orthof ormiat und einem Anilinderivat, um ein Acrylamid zu ergeben, welches sich unter der Einwirkung von,Polyphosphorsäure gemäss nachfolgendem Reaktionsschema ssyklisiert.

O-CH

COO C₀ H_c

L 5

NH-CH₂ - COO C₂H₅

O-CH

-CH -COOC H 2 2 5

O= C-CH,-COO C H

O-CH

Cl

N-CH₂-COOc₂H₅

O = C-CH₀ -COO CH

2 ώ D

N-CH--COO C, H_

2 CD

COO C_OH_

O-CH,

O=C.

NH'

N-CH -COOC H 2 2 5

H-COO C₂ H_e H

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Bei der praktischen Durchführung dieser Verfahrensweise setzt man N-(4 -Methoxyphenyl) Glycin Aethylester mit Aethylmalonat durch Kochen am Rückfluss um, wodurch N-(Carbethoxymethyl) N-(4'-Methoxyphenyl) Mono Aethylmalonat erhalten wird. Durch nachfolgende Umsetzung mit Orthöäthylformiat und 3 - Chlor anilin erhält man e( -Carbäthoxy-/^ (3-Chloranilin) N-(4'-Methoxyphenyl) N-(Carbethoxymethyl) Acrylamid, -welches sich durch Erhitzen bei 250° und in Gegenwart von Polyphos- '

phorsäure zu N-(3-Carbäthoxy -7-Chlörchinolin 4-yl) N-(4-Methoxyphenyl) Glycin Aethylester zyklisiert« .

■"""'-. Dje Anwendung dieser Verfahrensweise gestattet unter anderem die Herstellung von Derivaten mit einer Cärbaethoxygruppe in der 3-Stellung des Chinolinkernes (B._ = CO G H),

GemSss der Erfindung wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;

3000 N-iT-Chlorchinolin 4-yl) N (4'-Methoxyphenyl) Glycin

3001 3000-Methyleater

3002 Aethylester .

3003 Amid

3004 Aminoaethanolamid |

3005 Morpholin

3006 Dimethylamino Aethanolester

3007 Glycerinester

3008 Propionderivat

3009 Propxonderivat

3010 Glykolderivat .

3011 Malonderivat

3012 Aminoessigsäürederivat

3013 4¹ -Hydroxyphenyl -

3014 V_t 4'~Dihydroxyphenyl-

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1965838

3015 3^f, 5^r -Dimethoxyphenyl -

3016 4^r-Chlorphenylaethylester

3017 4'-Aethoxyphenyl Propionderivat

3018 Salicylderivat

3019 3 - Carbaethoxy Aethylester

3020 6,7-Dichlormethylester

3021 6-Amino 7-Chlor-Methylester

3022 Salicyl Glycerinester

3023 6-Methoxy-7-Chlor-Diinethyiamino Aethanolester

3024 3^T, 4^f-Dimethoxy Methylamid

3025 6, 7-Dichlor-Malonsäureaethylester

3026 3·, 4'-Dihydroxy Propionsäure Benzylester

3027 ^'-Methyl 4'-Methoxy Buthylglykolat

3028 6,7 Dichlor Bernsteinsäureester

3029 3,7 Dichlor Aethylester

3030 3-Cyan Acetamid

3031 3 - Carboxymido Salicyl Acetamid

3032 Salicylmorpholid

3033 4^f-Hydroxymethyl-oxypropionylTdimethylaminoaethanolester

3034 Acetylsalicylmethylester

3035 Anthranylyldimethylaöiinoaethanolester

3036 m-Toludinpropionsäure

3037 A Phenylpropionyl-dimethylaminoaethanolester

Zur Durchführung der klinischen Versuche wurde N-(7-Chlorchinolin-4-yl)-N-(4'-Methoxyphenal)-Glycin (MG 3000) ausgewählt.

Eigenschaften

1. Toxizität

Die Toxizität per os der Verbindung MG 3000 ist folgende:

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ORIGfNAt INSPECTED

1965630

DMT Mäuse DMT Ratten

4.100 mg/Kg 5 g/Kg

Die Anwendung bei der Ratte während eines Monats in Döseii von 100 und 250 mg/Kg MG 3000 auf oralem Weg bewirkt keine Veränderung beobachteter Normen.

2. Analyse

Man bestimmt die Reinheit des Produktes durch potentionmetrische Dosierung mittels einer 0,1 η-Lösung von Perchlorsäure in Dioxan in einer Lösung von Essigsäureanhydrid.

3. Posologie

10 - 12 mg/Kg auf oralem Wege 5,8 mg/Kg durch Injektion

4. Pharmakologisehe Eigenschaften

a) Plantärödem (Ratten) 1. Formol

Anzahl der Tiere

10-10

9-10

Stammbaum	Gewicht	3. Carragenie	430 bis	Dosierung	Vergrösserung	Kon	% Verhin
		She r mann	465 g		der Pfote	troll	derung einer
				behandelte	tiere	Entzündung
			Ratten	30,5
Sherman	385 bis	170mg/
	330 g	Kg per	14,7		51,88 %
		OS
2. Kaolin				18,5

170mg/	13,4	28,1 %
Kg

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1965633

4. Crotonöl

10-10
10-9

W is tar
She r mam

g bis
g
g bis
g

170mg/K&

170 mg/ Kg

b) Haarkleid (bei Ratten)

She r mann

g bis
g

100mg/ Kg/Tag während 10 Tagen

c) Antipyritische Wirksamkeit
leicht wirksam

d) Analgetische Wirksamkeit

Shermann

g bis
g

400mg/ Kg 30 Min. vorher

5. Klinische Versuche

14,3
16,5

23,4
20,7

38,8% 20,3%

Verhältnis zwischen dem Gewicht der Bindehaut und dem Aus gang s gewicht des Felles

4,8

5,3

9,4%

Reizschwelle auf Schmerz

40 Volt

30 Volt

Unter Beachtung der pharmakologischen Beobachtungen wurden die klinischen Versuche an einer ersten Reihe verschiedener Fälle durchgeführt, wobei sowohl die antalgetische Wirkung des Produktes als auch ■ seine entzündungshemmende Wirksamkeit insgesamt bei 50 Fällen nachgewiesen wurde.

Indikationen

Hierbei wurden folgende klinische Fälle für die Versuche ausgewählt!

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-19656 3G

Coxarthrose, Spondylarthrose, Gonarthrose, Periarthritts, Scapulohumerales, chronische Polyarthritis. ,

Posologie " - ..

Diese erfolgte mit 4,6 und bis zu 8 Tabletten mit-1ΘΘ mg anaktivem Wirkstoff pro Tag, welche im allgemeinen dreimal während der Mahlzeiten je nach den Erfordernis seh genommen wurden.

Während dieser Behandlung erhielten die Kranken keine anderen

Medikamente. ™

Kontrolle ₌ ·

Im Laufe der Untersuchung wurde jeder Kranke beobachtet nach den Kriterien des Schmerznachlasses und des Zustandes der artikularen Mobilität. Parallel hierzu gestatteten Analysen eine etwaige Veränderung in der Zusammensetzung des Blutes:

Wßisse Blutkörperchen, Hämoglobin, Platten und gewisse Enzyme, alkalische Phosphatase sowie SGOT- und SGPT-Transaminase.

Die Behandlung variierte zwischen 7 und 27 Tagen je nach den Fällen und den erhaltenen Resultaten.

Beobachtungen

Hierzu muss zunächst festgestellt werden, dass niemals irgendwelche signifikante biologische Veränderungen bei den 50 behandelten Patienten festgestellt wurden.

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Ebenfalls ist zu bemerken, dass keine sekundären Wirkungen auftraten, wie Schwerfälligkeit, Migränen, Uebelkeit, Erbrechen, gastritische Beschwerden beispielsweise, bis auf einen Fall, wo aufgrund von Erbrechen man mit der Behandlung aufgehört hat, wobei jedoch starke psychische Gesichtspunkte mitgespielt haben.

Insbesondere die antalgetische Wirkung zeigte sich im allgemeinen am zweiten Tag der Behandlung bereits, während die entzündungshemmende Wirkung etwas verzögert auftrat, und zwar in bestimmten Fällen am dritten Tag und am 4. oder 5. Tag in anderen Fällen.

Die besten Ergebnisse wurden erhalten bei eigentlichen chronischen Erkrankungen: Coxarthrosen und Polyarthrosen. Dagegen reagierten die Fälle von chronischer Polyarthritis weniger gut auf diese Anwendung bei den üblichen Dosen und Behandlungszeiten, so dass es notwendig erschien, beispielsweise auf Corticosteroide zurückzugreifen.

gut schlecht

2 1 3

1 1

3 3

3 3

1.3 2

Ergebnisse	sehr gut	4. Periarthritis Scapulo humerale	4
8. Coxarthrose	5	6. Lombalgien	-
9. Gonarthrose	6	3. chronische Polyarthritis
4. Spondylarthrose	2
8. Polyarthrose	2
8. Syndrome radiculaire	3

50 22 16 13

Die auf diese Weise erhaltenen Resultate sind sehr interessant, da sie vor allem Behandlungen über lange Zeiträume.angezeigt erscheinen lassen,

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original Inspected .

da irgendwelche Sekundärwirkungen nicht festgestellt werden konnten.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können angewendet werden in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, injizierbaren Lösungen, in Sirupen, Suppositorien und jede andere pharmazeutische Form. Als beispielsweise Angaben für die praktische Anwendbarkeit folgen anschliessend zwei Zusammensetzungen anwendbarer Arzneimittel gemäss der Erfindung,

Für eine Tablette

aktiver Wirkstoff - 100 mg

Milchzucker 90 mg ^:

Poly vinylpyrrolidon ; 2 mg

Kieselsäure ling

Getreide stärke 46 mg

Magnesiumstearat -lmg

Talkum 10 mg

250 mg

Für eine i.m. Injektions lösung

aktiver Wirkstoff ' 100 mg

Natriumchlorid 2,5 mg

Konservierungsmittel und

destilliertes Wasser 1 ml

Obgleich keine schädlichen Nebenwirkungen mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel beobachtet werden konnten, muss ihre Verabreichung jedoch nur durch den Arzt erfolgen, und zwar in einer individuellen Dosis, die abhängig ist von der Reaktion des Kranken.

672213

Claims

CJ 0 ο ü

PATENTANSPRÜECHE

1. Arzneimittel mit entzündungshemmender und schmerzstillender Wirkung mit einem Wirkstoff auf der Basis von Derivaten tertiärer Amine_# gekennzeichnet durch einen»Wirkstoff gernäss folgender allgemeiner Formel:

R,

CH -(CH,) -

wobei bedeuten;

R. eine OH-Gruppe» Alkoxy-Gruppe, vorzugsweise Methoxy-Aethoxy_r O-(GH_),-N-(CH ) , OCH -C,H -Propoxy, ein zyklisches oder hetero zyklische s Aryloxy, O-Mono- oder Polyhydroxyalkoyl, vorzugsweise Glyzerin, eine einfache Aminogruppe, insbesondere NHCH »

N(CHj-, NH-(CHA -OH, NH-(CH) -N(CH ), Morpholin, wobei 5 4 4 w £ & jt £

sämtliche substituierbaren Stellen substituiert sein können; η eine ganze Zahl zwischen den Werten O und 4; R ein Wasserstoff, ein Alkoylradikal, insbesondere Methyl, eine Hydroxyl-*Säure- oder Estergruppe, insbesondere COOH oder COO C_H , ein zyklisches oder heterozyklisclies Alkoylaryl, insbesondere Benzyl, Alkoylsäure oder -ester oder Amin, wobei ebenfalls wieder sämtliche substituierbaren Stellen substituiert sein können; R und R gleiche oder verschiedene Radikale wie OH, Halogen, Alkoyl, zyklisches oder heterozyklisches Aryl, Alkoxy, insbesondere Methoxy und Aethoxy, zyklisches oder hetero zyklisches Aryloxy, Alkoxyalkoyl, zyklisches oder heterozyklisches Alkoxyaryl, eine Nitrogruppe, eine einfache oder, substituierte Nitrogruppe sowie

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eine Säure oder Ester, wobei die substituierbaren" Stellen substituiert sein können;

R Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkoylgruppe, eine zyklische oder heterozyklische Arylgruppe, eine Säure oder ein Ester, eine CN-Gruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe sowie eine einfache (CONH ) oder substituierte Karbaminogruppe, wobei die substituierbaren Stellen substituiert sein können;

R und R gleiche oder verschiedene Radikale aus Wasserstoff, 6 7

Alkoyl, zyklisches oder heterozyklisches Aryl, zyklisches oder heterozyklisches Alkoylaryl, Halogen, Nitrogruppe, einfache oder substituierte Aminogruppe, Säure oder Ester, Hydroxyl, Alkoxy, zyklisches oder heterozyklisches Aryloxy sowie zyklisches oder heterozyklisches O-Alkoylaryl*

Z. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Wirkstoff aus N-(7-Chlorchinolin-4-yl)-N-(4'-Methoxyphenyl)-Glyzin.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Anwendungsmöglichkeit als Pulver,- Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Injektionslösungen , Aerosole und Suppositorien.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, gekennzeichnet durch Λ ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel für den Wirkstoff.

5. Anwendung des Arzneimittels nach den Ansprüchen 1 oder 2 gegen entzündliche oder nicht entzündliche Erkrankungen der Muskeln und Knochen sowie zur Schmerzstillung.

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