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DE19619510A1 - Verfahren zur Herstellung von Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serin

Info

Publication number
DE19619510A1
DE19619510A1 DE19619510A DE19619510A DE19619510A1 DE 19619510 A1 DE19619510 A1 DE 19619510A1 DE 19619510 A DE19619510 A DE 19619510A DE 19619510 A DE19619510 A DE 19619510A DE 19619510 A1 DE19619510 A1 DE 19619510A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
copper
radical
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19619510A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiaki Oda
Kazunori Iwakura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE19619510A1 publication Critical patent/DE19619510A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Threo-3- (3,4-dihydroxyphenyl)serin.
Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serin [III] (nachstehend als Threo-DOPS be­ schrieben) zeigt pharmakologische Wirksamkeit auf das Kreislaufsystem und zentrale Nervensystem und wird als Arznei z. B. gegen periphäre orthostatische Hypotonie, als Antidepressivum und gegen Parkinson-Krankheit verwendet. Es ist bekannt, daß diese Verbindung zum Beispiel unter Verwendung eines Derivats [V] von N-Butoxycarbonyl- DOPA hergestellt werden kann, das aus N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylalanin (nachstehend als DOPA bezeichnet) über drei oder vier Stufen erhalten wird (vgl. JP-A- 1-228946), hergestellt wird.
Bei diesem Verfahren wird das Oxazolidon [VII] mit einer Acetoxymethylgruppe in der 4-Stellung über folgende drei Stufen hergestellt:
  • (1) Reduktion der Alkoxycarbonyleinheit des Derivats [V] von N-Butoxycarbo­ nyl-DOPA, wobei ein Alkohol gebildet wird;
  • (2) Acetylieren des Alkohols, wobei eine Acetoxyform [VI] gebildet wird; und
  • (3) Umsetzung der Acetoxyform [VI] mit Kaliumpersulfat in Gegenwart eines Kupferkatalysators. Anschließend wird der Oxazolidonring geöffnet (4), die von der Acetoxygruppe abgeleitete Alkoholeinheit oxidiert, um sie in eine Carbonylgruppe (5) umzuwandeln, und dann werden die Schutzgruppe und Halogen abgespalten, wobei Threo-DOPS [III] als Endprodukt erhalten wird. Jedoch erfordert dieses Verfahren insgesamt sechs Stufen, und daher ist das Verfahren kompliziert und die Ausbeute des Endprodukts, basierend auf DOPA [A] als Ausgangssubstanz, gering.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Threo-DOPS [III] bereitzustellen.
Diese Aufgabe wurde auf der Basis der Feststellungen gelöst, daß racemische oder optisch aktive Oxazoline [IV] über eine Stufe unter Umsetzung eines racemischen oder optisch aktiven N-Acyl-DOPA-Derivats [I], das aus DOPA [A] über drei oder vier Stufen erhalten wird, mit einem Halogenradikalerzeuger, einem Cer(IV)-Salz oder einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators erhalten werden können, und daß racemisches oder optisch aktives Threo-DOPS [III] wirksam aus dem N-Acyl- DOPA-Derivat [I] über nur zwei oder drei Stufen unter Öffnung des Oxazolinrings die­ ser Oxazoline, Abspaltung der Schutzgruppe und, falls erforderlich, Abspaltung von Halogen hergestellt werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch aktivem Threo-DOPS der Formel [III],
in der * die nachstehend angegebene Bedeutung hat, das die Umsetzung eines racemi­ schen oder optisch aktiven N-Acyl-DOPA-Derivats der Formel [I]:
in der X ein Halogenatom ist, n 0, 1, 2 oder 3 ist, R¹ und R² unabhängig voneinander eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe bedeuten, R³ eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist, R⁴ ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann, und das mit dem Symbol * markierte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, mit einem Halogenradikalerzeuger, einem Cer(IV)-Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupferkatalysators, oder einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wobei racemische oder optisch aktive Oxazoline der Formel [IV]:
hergestellt werden, in der R¹, R², R³, R⁴, X, n und * die vorstehend angegebene Be­ deutung haben, und dann Durchführen einer Öffnung eines Oxazolinrings der Oxazoline und Abspaltung von R¹, R² und R³ und ferner Abspaltung von X, wenn n 1, 2 oder 3 ist, umfaßt.
Herstellung von Oxazolin [IV] aus dem N-Acyl-DOPA-Derivat [I] Ausgangssubstanz
Bei dem N-Acyl-DOPA-Derivat [I] als Ausgangssubstanz im erfindungsgemäßen Verfahren sind R¹ und R² gleich oder verschieden und bedeuten eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe, zum Beispiel einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-, sec- oder tert-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe), einen Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Benzyl-, Naphthylmethyl- oder Phenethylgruppe) und eine Allylgruppe. R¹ und R² können zusammen eine Methylengruppe, die mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (d. h. einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl oder Isopropylgruppe), einem Alkylenrest mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen (d. h. einer Tetra- oder Pentamethylengruppe) oder einem Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (d. h. einer Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylgruppe) substituiert sein kann, wie eine Methylen-, 2-Propyliden-, 2-Butylen-, Cyclohexyliden-, Benzyliden- oder Napthylmethylengruppe, bedeuten. Von ihnen sind Aralkyl-, Allyl- und substituierte Methylengruppen wegen der leichten Abspaltung bevorzugt.
R³ ist eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe, zum Beispiel ein Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-, sec- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Cyclohexylgruppe), ein Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Benzyl-, Naphthylmethyl- oder Phenethylgruppe), eine Allylgruppe und ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylgruppe).
R⁴ ist ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenyl­ gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann. Beispiele davon schließen Niederalkyl­ reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Cyclohexylgruppe), Niederalkylhalogenidreste (z. B. eine Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Fluormethyl- oder Trifluormethylgruppe), niederalkoxylierte Niederalkylreste (z. B. eine Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl- oder Methoxypropylgruppe), nie­ deralkoxylierte Phenylgruppen (z. B. eine o-, m- oder p-Methoxyphenylgruppe), Phe­ nylhalogenidreste (z. B. eine o-, m- oder p-Chlorphenyl- oder o-, m- oder p-Brom­ phenylgruppe), niederalkylierte Phenylgruppen (z. B. eine o-, m- oder p-Tolylgruppe) und Nitroarylgruppen, wie eine o-, m- oder p-Nitrophenylgruppe ein. Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet "nieder" "mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen".
X ist ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor-, Brom-, Jodatom. Wenn n 1, 2 oder 3 ist, das heißt, wenn das N-Acyl-DOPA-Derivat [I] ein halogensubstituiertes De­ rivat ist, können Oxazoline [IV] mit größerer Ausbeute erhalten werden.
Unter den N-Acyl-DOPA-Derivaten [I] sind die Verbindungen, in denen n 1, 2 oder 3 ist und R¹ und R² unabhängig voneinander einen Alkyl-, Aralkylrest oder eine Allylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann, oder in denen n 0 ist und R¹ und R² unabhängig voneinander einen Aralkylrest oder eine Allylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann, neue und wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen, wie Threo-DOPS [III]. Im Fall der Verbindung sind Aralkyl-, Allyl- und substituierte Methylengruppen als R¹ und R² wegen der leichten Abspaltung bevorzugt. Wenn n 1, 2 oder 3 ist, können Oxazoline [IV] in höherer Ausbeute erhalten werden.
Typische Beispiele des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] schließen racemische und op­ tisch aktive N-Acyl-DOPA-Derivate, wie 2-Acetylamino-3-(3,4-dimethoxyphe­ nyl)propionsäuremethylester, 2-Acetylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäure­ ethylester, 2-Acetyiamino 3-(3,4-diallyloxyphenyl)propionsäurephenylester, 2-Benzoyl­ amino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzylester, 2-Benzoylamino-3-(2-chlor- 4,5-dimethoxyphenyl)propionsäurebenzylester, 2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphe­ nyl)propionsäuremethylester, 2-Dichloracetylamino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pro­ pionsäureallylester, 3(3,4-Isopropylidendioxyphenyl)-2-(4-methoxyphenylamino)pro­ pionsäureisopropylester, 2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-dibenzyloxyphenyl)propion­ säurebenzylester, 2-Benzoylamino-3-(2-brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)propionsäure­ benzylester, 2-Benzoylamino-3-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester-, ein.
Reaktionsbedingungen
Die racemischen oder optisch aktiven Oxazoline der Formel [IV]:
in der R¹, R², R³, R⁴, X, n und * die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wer­ den durch Umsetzung des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] mit dem Halogenradikalerzeuger, einem Cer(IV)-Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupferkatalysators, oder einem Persulfat in Gegenwart des Kupferkatalysators gemäß nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten. Die Oxazoline sind äußerst wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von racemischem oder optisch aktivem Threo-DOPS [III].
Die Oxazoline [IV] können unter Umsetzung des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] mit dem Halogenradikalerzeuger hergestellt werden.
Als Halogenradikalerzeuger werden zum Beispiel N-Halogensuccinimide, wie N- Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, molekulares Brom oder Chlor, 1,3-Dibrom-5,5- Dimethylhydantoin oder 5-Brom-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion verwendet. Der Halogenradikalerzeuger wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-DOPA- Derivats [I], verwendet. Um die Erzeugung des Halogenradikals zu beschleunigen, kann ein Radikalbildner, wenn gewünscht, in Kombination mit dem Halogenradikalerzeuger verwendet werden. Als Radikalbildner können organische Azoverbindungen (z. B. Azo­ bisisobutyronitril, 2,2′-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) oder 2,2′-Azobis(4-methoxy- 2,4-dimethylvaleronitril)) und organische Peroxide (z. B. Benzoylperoxid, m- Chlorperbenzoesäure oder tert-Butylhydroperoxid) verwendet werden. Wenn eingesetzt, wird der Radikalbildner normalerweise in einer Menge von etwa 0.0001 bis etwa 10 mol, vorzugsweise etwa 0.001 bis etwa 1 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-DOPA- Derivats [I], verwendet.
Die Oxazoline [IV] können auch durch Umsetzung des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] mit einem Cer(IV)-Salz hergestellt werden.
Als Cer(IV)-Salz wird zum Beispiel Ammoniumcer(IV)-nitrat, Cer(IV)-hydroxid, Cer(IV)-sulfat oder Ammoniumcer(IV)-sulfat verwendet.
Das Cer(IV)-Salz wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 6 mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-DOPA-Derivats [I], verwendet. Wenn ein Kupferkatalysator in Kombination mit dem Cer(IV)-Salz verwen­ det wird, ist es möglich, daß die Reaktion effizienter vonstatten geht. Als Kupferkataly­ sator wird zum Beispiel Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupferacetat, Kupfer­ sulfat oder Kupfer(II)-hydroxid verwendet. Der Kupferkatalysator wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.01 bis etwa 100 Mol-%, vorzugsweise etwa 0.1 bis etwa 50 Mol-%, bezogen auf das N-Acyl-DOPA-Derivat [I], verwendet.
Die Oxazoline können auch durch Umsetzung des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] mit einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators hergestellt werden.
Als Persulfatsalz wird zum Beispiel ein Alkali- oder Ammoniumpersulfat, wie Natriumpersulfat, Kaliumpersulfat oder Ammoniumpersulfat verwendet. Das Persulfatsalz wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 6 mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-DOPA-Derivats [I], verwendet. Als Kupferkatalysator wird zum Beispiel Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)- chlorid, Kupferacetat, Kupfersulfat oder Kupfer(II)-hydroxid verwendet. Der Kupferkatalysator wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.01 bis etwa 100 Mol-%, vorzugsweise etwa 0.1 bis etwa 50 Mol- %, bezogen auf das N-Acyl-DOPA-Derivat [I], verwendet.
Die Reaktion zur Herstellung der Oxazoline aus dem N-Acyl-DOPA-Derivat [I] wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können Lösungsmittel verwendet werden, die zur Reaktion inaktiv sind, zum Beispiel Kohlenwasserstoffhalogenide (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Monochlorbenzol), Ketone, wie Niederalkylketone einschließlich Aceton und Methylethylketon, Ester, einschließlich Niederalkylester von Essigsäure, wie Essigsäure­ ethylester und Essigsäurebutylester, Nitrile (z. B. Acetonitril und Propionitril), Ether (z. B. Diethylether, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran und Dioxan), organische Säuren, einschließlich Niederalkylcarbonsäuren, wie Essigsäure und Propansäure, Wasser, Schwefelkohlenstoff oder Gemische davon. Das Lösungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 1- bis etwa 100-fach, vorzugsweise etwa 1- bis etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf das N-Acyl-DOPA-Derivat [I], verwendet.
Bei Verwendung des Halogenradikalerzeugers beträgt die Reaktionstemperatur normalerweise etwa -30 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C. Bei Verwendung des Cer(IV)-Salzes beträgt die Reaktionstemperatur normalerweise etwa -30 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa -20 bis etwa 50°C. Bei Verwendung des Per­ sulfatsalzes beträgt die Reaktionstemperatur normalerweise etwa 20 bis etwa 130°C, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 100°C.
Das Verschwinden des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] oder eine Beendigung der Abnahme des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] kann als Vervollständigung der Reaktion an­ gesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion können die Oxazoline [IV] unter Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden. Falls erforderlich kann vor dem Eingießen eine wäßrige basische Lösung von Hydrochinon zum Reaktionsgemisch gegeben werden, um den restlichen Halogenradikalerzeuger, das Cer(IV)-Salz oder Persulfatsalz zu desaktivieren. Die Oxazoline [IV] können auch durch Extraktion mit einem bekannten geeigneten Extraktionslösungsmittel (z. B. Toluol, Essigsäureethylester, Diethylether oder Dichlormethan) nach Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und dann Abtrennen und Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden. Die Oxazoline [IV] können weiter mit Säulenchromatografie usw. gereinigt werden.
Produkte
Beispiele der so erhaltenen Oxazoline [IV] schließen racemischen und optisch aktiven 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester-, 5- (3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester-, 5-(3,4-Methy­ lendioxyphenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-[3,4-(2-Propylidendi­ oxy)phenyl]-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-2- oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[3,4-(2-Propylidendioxy)phenyl]-2-methyl-2-oxa­ zolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-car­ bonsäuremethylester, 5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäureme­ thylester, 5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethyle-ster, 5-[3,4-(2-Propylidendioxy)phenyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurem-ethylester, 5- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(3,4-Dibenzyl­ oxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[3,4-(2-Propylidenoxy)­ phenyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Chlor-4,5-dimethoxy­ phenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-dibenzyloxyphe­ nyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphe­ nyl]-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-[2-Chlor-4,5-(2-propylidendi­ oxy)phenyl]-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-dimethoxy­ phenyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Chlor-4,5-dibenzyloxyphe­ nyl)-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[2-Chlor-4,5-(2-propylidendioxy)­ phenyl]-2-methyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphe­ nyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-dibenzyloxyphenyl)- 2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-2- phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-[2-Chlor-4,5-(2-propylidendioxy)phe­ nyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2- phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Chlor-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-phe­ nyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[2-Chlor-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2- phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-2-me­ thyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-methyl- 2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenyl)-2-methyl-2- oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-[2-Brom-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-me­ thyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2- oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-2-oxa­ zolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-[2-Brom-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-methyl-2- oxazolin-4-carbonsäurebenzylester, 5-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazo­ lin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin- 4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4- carbonsäuremethylester, 5-[2-Brom-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-phenyl-2-oxazo­ lin-4-carbonsäuremethylester, 5-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4- carbonsäurebenzylester, 5-(2-Brom-4,5-dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-car­ bonsäurebenzylester und 5-[2-Brom-4,5-(2-propylidendioxy)phenyl]-2-phenyl-2 oxazolin-4-carbonsäurebenzylester ein.
Herstellung von Threo-DOPS [III] aus Oxazolin [IV]
Racemisches oder optisch aktives Threo-DOPS [III] kann aus den Oxazolinen [IV] unter Durchführen der Öffnung des Oxazolinrings, Abspaltung der Schutzgruppen R¹, R² und R³ und ferner Abspaltung von X, wenn n 1, 2 oder 3 ist, gemäß folgendem Verfahren hergestellt werden.
Die Öffnung des Oxazolinrings kann durch Behandeln der Oxazoline [IV] mit Säuren, wie einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure), Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser, wasserhaltiges Methanol oder wasserhaltiges Aceton) durchgeführt werden. Durch die Ringöffnung werden Aminoalkohole hergestellt.
Die Abspaltung von R¹ und R² kann zum Beispiel durch Behandeln einer Verbindung mit R¹ und R² mit einer Lewissäure (z. B. Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid) durchgeführt werden, wenn R¹ und R² einen Alkylrest bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine nicht substituierte Methylengruppe bedeuten. Wenn R¹ und R² einen Aralkylrest bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine mit einem Arylrest substituierte Methylengruppe bedeuten, ist eine Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium oder Platin, wirksam. Wenn R¹ und R² einen Arylrest bedeuten, ist eine Behandlung durch Palladium in Gegenwart eines p-Toluolsulfonsäurekatalysators wirksam. Wenn R¹ und R² zusammen eine mit zwei Alkylresten oder einem Alkylenrest substituierte Methylengruppe bedeuten, ist eine Hydrolyse unter saueren Bedingungen wirksam.
Wenn R³ ein Alkyl- oder Arylrest ist, kann R³ zum Beispiel durch Behandeln einer R³ enthaltenden Verbindung mit einer wäßrigen basischen Lösung eines Metallhydroxids, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure) abgespalten werden. Wenn R³ ein Aralkylrest ist, kann R³ zum Beispiel durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium oder Platin, abgespalten werden. Wenn R³ eine Allylgruppe ist, kann R³ zum Beispiel durch Behandeln mit Tetrakis(tri­ phenylphosphin)palladium abgespalten werden.
Wenn n 1 bis 3 ist, kann Threo-DOPS [III] durch Abspalten eines Halogenatoms einer mit Halogen substituierten Vorstufe durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium oder Platin, hergestellt werden.
Die Öffnung des Oxazolinrings und die Abspaltung der Schutzgruppe R³ kann gleichzeitig durchgeführt werden, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppen R¹ und R². Die Schutzgruppen R¹ und R² können auch zuerst abgespalten werden, gefolgt von der Ringöffnung und gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe R³. Die Ringöffnung und Abspaltung der Schutzgruppen R¹, R² und R³ kann auch gleichzeitig durchgeführt werden.
Herstellung des N-Acyl-DOPA-Derivats [I] aus DOPA [A]
Das N-Acyl-DOPA-Derivat [I] kann zum Beispiel mit dem nachstehend be­ schriebenen Verfahren hergestellt werden.
Schritt (1) Synthese der Verbindung [VIII] durch Acylierung von DOPA [A]
Die Verbindung [VIII] kann durch Umsetzung von DOPA [A] mit einem Acylie­ rungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Als Base werden anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid) und organische Basen (z. B. Triethylamin, Tributylamin oder Pyridin) verwendet. Die Base wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 100 mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 20 mol, bezogen auf 1 mol DOPA [A], verwendet.
Als Acylierungsmittel wird ein Derivat einer Carbonsäure R⁴COOH, zum Bei­ spiel ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid oder Säurebromid), Säureanhydrid oder Säureimidazolid, verwendet. Das Acylierungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 0. 1 bis etwa 20 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 mol, bezogen auf 1 mol DOPA [A], verwendet.
Die Acylierung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Lösungsmittel, die zur Reaktion inaktiv sind, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol oder Xylol), Kohlenwasserstoffhalogenide (z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Monochlorbenzol), Ketone (z. B. Aceton oder Methylethylketon), Ester (z. B. Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester), Wasser oder Gemische davon, ein. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-fach, vorzugsweise etwa 1- bis etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf DOPA [A], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor­ zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Ein Verschwinden des DOPA [A] oder eine Beendi­ gung der Abnahme von DOPA [A], bestimmt durch HPLC oder TLC, kann als Vervollständigung der Reaktion angesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion kann eine Verbindung [VIII] unter Konzentrieren der Reaktionslösung, Eingießen der konzentrierten Lösung in Wasser, Zugabe einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder organischen Säure (z. B. Essigsäure oder Methansulfonsäure) zur Freisetzung der Verbindung [VIII], gefolgt von Abtrennen, erhalten werden. Die Verbindung [VIII] kann auch durch Extraktion mit einem Lösungsmittel (z. B. Toluol, Essigsäureethylester, Diethylether oder Dichlormethan) nach dem Eingießen in Wasser und Verteilen der organischen Schicht, gefolgt von Konzentrieren, erhalten werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung [VIII] auch durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Schritt (2) Synthese der Verbindung [IX] durch Veresterung der Verbindung [VIII]
Die Verbindung [IX] kann durch Veresterung der Verbindung [VIII] hergestellt werden.
Die Veresterung wird zum Beispiel durch Umsetzung der Verbindung [VIII] mit Alkoholen der Formel R³OH in Gegenwart eines Aktivierungsmittels oder eines saueren Katalysators durchgeführt. Als Aktivierungsmittel werden zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid verwendet. Das Aktivierungsmittel wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 50 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [VIII], verwendet. Statt des Aktivierungsmittels kann auch ein sauerer Katalysator (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure) verwendet werden. Der sauere Katalysator wird in einer Menge von etwa 0.001 bis etwa 10 mol, vorzugsweise etwa 0.01 bis etwa 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [VIII], ver­ wendet. Als sauerer Katalysator kann auch ein stark saueres Ionenaustauscherharz, wie Amberlyst 15, verwendet werden. Die Reaktion kann durch Entfernen des bei der Reaktion gebildeten Wassers durch azeotrope Destillation oder unter Verwendung eines Entwässerungsmittels (z. B. Schwefelsäure, wasserfreies Calciumchlorid oder Molekularsiebe) beschleunigt werden.
Die Alkohole werden normalerweise in einer Menge von etwa 0. 1 bis etwa 100 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [VIII], verwendet.
Die Veresterung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Lösungsmittel, die zur Reaktion inaktiv sind, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffhaloge­ nide, Ketone, Ester oder Gemische davon ein, die die gleichen wie die vorstehend be­ schriebenen sind. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel normalerweise in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50- fach, vorzugsweise etwa 1- bis etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf das Gewicht der Verbindung [VIII], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor­ zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Das Verschwinden der Verbindung [VIII] oder eine Beendigung der Abnahme der Verbindung [VIII] kann als Vervollständigung der Reak­ tion angesehen werden.
Nach vollständiger Umsetzung kann eine Verbindung [IX] zum Beispiel durch Konzentrieren der Reaktionslösung, Eingießen der konzentrierten Lösung in Wasser und dann Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden. Die Verbindung [IX] kann auch durch Extrahieren mit dem gleichen Extraktionslösungsmittel wie vorstehend be­ schrieben, Verteilen und Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung [IX] auch durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Die Verbindung [IX] kann auch unter Austauschen der Schritte (1) und (2), das heißt zuerst Schützen einer Carboxylgruppe und dann Schützen einer Aminogruppe, her­ gestellt werden.
Schritt (3) Synthese der Verbindung [Ia] durch Veretherung der Verbindung [IX]
Die Verbindung [Ia] ist eine Verbindung [I], in der n 0 ist. Die Verbindung [Ia] kann durch Veretherung der Verbindung [IX] hergestellt werden.
Die Reaktionsbedingungen der Etherbildung variieren gemäß der Art des zu ver­ wendenden Etherbildungsmittels.
Wenn ein Alkylrest, Aralkylrest oder eine Allylgruppe als R¹ und R² durch Etherbildung eingeführt wird, werden ein Alkylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Sulfo­ nat als Etherbildungsmittel verwendet. Das Etherbildungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.1 bis etwa 20 mol, vorzugsweise etwa 2 bis 10 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [IX], verwendet. Wenn ein solches Etherbildungsmittel ver­ wendet wird, wird die Etherbildung unter Umsetzung der Verbindung [IX] mit dem Etherbildungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base können anorgani­ sche Basen (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid) und organische Basen (z. B. Triethylamin, Tributylamin oder Pyridin) verwendet werden. Die Base wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 100 mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 20 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [IX], verwendet.
Andererseits werden, wenn eine Methylengruppe, die einen Substituenten auf­ weisen kann, durch Etherbildung eingeführt wird, zum Beispiel Ketone (z. B. Aceton, Cyclohexanon oder Benzophenon), Acetale (z. B. 1,1-Dimethoxyethan oder 2,2- Dimethoxypropan) und Olefine (z. B. 2-Methoxypropan) als Etherbildungsmittel verwendet. Das Etherbildungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 20 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 mol, bezogen auf die Verbindung [IX], verwendet. Bei der Verwendung eines solchen Etherbildungsmittels wird die Etherbildung normalerweise durch Umsetzung der Verbindung [IX] mit dem Etherbildungsmittel in Gegenwart eines saueren Katalysators durchgeführt. Als sauerer Katalysator werden Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure verwendet. Der sauere Katalysator wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.001 bis etwa 10 mol, vorzugsweise etwa 0.01 bis etwa 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [IX], verwendet. Als sauerer Katalysator kann auch ein stark saueres Ionenaustauscherharz verwendet werden.
Bei der Verwendung jeder Art von Etherbildungsmittel wird die Etherbildung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lö­ sungsmittels schließen Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inaktiv sind, zum Bei­ spiel aromatische Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffhalogenide, Ketone, Ester oder Gemische davon ein, die die gleichen wie vorstehend beschrieben sind. Wenn die Re­ aktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-fach, vorzugsweise von etwa 1- bis etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf die Verbindung [IX], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor­ zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Ein Verschwinden der Verbindung [IX] oder eine Beendigung der Abnahme der Verbindung [IX] kann als Vervollständigung der Reaktion angesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion kann eine Verbindung [Ia] zum Beispiel durch Kon­ zentrieren der Reaktionslösung, Eingießen der konzentrierten Lösung in Wasser und dann Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden. Die Verbindung [Ia] kann auch durch Extrahieren mit dem gleichen Extraktionslösungsmittel wie vorstehend beschrieben, Verteilen und Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden.
Falls erforderlich kann die Verbindung [Ia] auch durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Wenn die Schutzgruppen R¹, R² und R³ die gleichen sind, kann die Verbindung [Ia] auch aus DOPA [A] über zwei Schritte unter Durchführen des vorstehenden Schritts (3) unter Verwendung der Verbindung [VIII] statt Verbindung [IX] ohne Durchführen des vorstehenden Schritts (2) hergestellt werden. In diesem Fall werden z. B. Alkylhalo­ genide, Aralkylhalogenide oder Sulfonate als Veresterungs-/Etherbildungsmittel verwendet. Das Veresterungs-/Etherbildungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.1 bis etwa 20 mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 10 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [VIII], verwendet. Bei Verwendung des Veresterungs-/Ether­ bildungsmittels wird die Veresterung/Etherbildung normalerweise unter Umsetzung der Verbindung [VIII] mit dem Veresterungs-/Etherbildungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base werden anorganische Basen (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid) oder organische Basen (z. B. Triethylamin, Tributylamin oder Pyridin) verwendet. Die Base wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 100 mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 20 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [VIII], verwendet. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inaktiv sind, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffhalogenide, Ketone, Ester oder Gemische davon ein, die die gleichen wie vorstehend beschrieben sind. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel normalerweise in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-fach, vorzugsweise etwa 1- bis etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf die Verbindung [VIII], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor­ zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Ein Verschwinden der Verbindung [VIII] oder eine Beendigung der Abnahme der Verbindung [VIII] kann als Vervollständigung der Reakti­ on angesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion kann eine Verbindung [Ia] durch Konzentrieren der Reaktionslösung, Gießen der konzentrierten Lösung in Wasser und dann Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden. Die Verbindung [Ia] kann auch durch Extrahieren mit dem gleichen Extraktionslösungsmittel wie vorstehend beschrieben, Verteilen und Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung [Ia] auch durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Schritt (4) Synthese der Verbindung [Ib] durch Halogenierung der Verbindung [Ia]
Die Verbindung [Ib] ist eine Verbindung [I], in der n 1, 2 oder 3 ist. Die Ver­ bindung [Ib] kann durch Halogenierung der Verbindung [Ia] hergestellt werden.
Die Halogenierung wird unter Umsetzung der Verbindung [Ia] mit einem Halo­ genierungsmittel durchgeführt. Als Halogenierungsmittel werden zum Beispiel ein auf Halogen basierendes anorganisches saueres Salz (z. B. Natriumchlorat, Natriumchlorit, Natriumhypochlorit, Kaliumchlorat oder Kaliumhypochlorit), Chlor, Brom, ein N- Halogensuccinimid, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin oder 5-Brom-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion verwendet. Das Halogenierungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 0.5 bis etwa 100 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung [Ia], verwendet.
Die Halogenierung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inaktiv sind, zum Beispiel Kohlenwasserstoffhalogenide, die die gleichen wie vorstehend beschrieben sind, Nitrile (z. B. Acetonitril oder Propionitril), organische Säuren (z. B. Essigsäure oder Propionsäure), Wasser oder Gemische davon ein. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel in einer Menge von etwa 1- bis etwa 50-fach, vorzugsweise etwa 1- bis etwa 10-fach das Gewicht, bezogen auf die Verbindung [Ia], verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa -50 bis etwa 100°C, vor­ zugsweise etwa -20 bis etwa 60°C. Ein Verschwinden der Verbindung [Ia] oder eine Be­ endigung der Abnahme der Verbindung [Ia] kann als Vervollständigung der Reaktion angesehen werden.
Nach vollständiger Reaktion kann eine Verbindung [Ib] zum Beispiel durch Inak­ tivieren des restlichen Halogenierungsmittels mit z. B. Natriumthiosulfat, Hydrochinon oder Natriumsulfat, Konzentrieren der Reaktionslösung, Eingießen der konzentrierten Lösung in Wasser und dann Abtrennen der organischen Schicht erhalten werden. Die Verbindung [Ib] kann auch durch Extraktion der Reaktionslösung mit dem gleichen Extraktionslösungsmittel wie vorstehend beschrieben, Verteilen und Konzentrieren der organischen Schicht erhalten werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung [Ib] auch durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
Wie vorstehend beschrieben sind das erfindungsgemäße neue N-Acyl-DOPA-De­ rivat [I] und Oxazoline [IV] äußerst wichtig als Zwischenprodukt von Threo-DOPS [III] als Arzneistoff. Die erfindungsgemäßen Oxazoline [IV] können aus dem N-Acyl-DOPA- Derivat [I] mit einem Schritt gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herge­ stellt werden. Das Threo-DOPS [III] kann aus den erfindungsgemäßen Oxazolinen [IV] über wenige Stufen, wie zwei oder drei Stufen, hergestellt werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter im einzelnen, sind aber nicht als Einschränkung ihres Bereichs aufzufassen.
Beispiel 1 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ia] (1) Acylierung
Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (85.0 g, 2.13 mol) und Wasser (500 g) wurde L-DOPA ((2S-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure) (100 g, 0.51 mol) bei -10 bis 0°C unter Rühren gegeben. Dann wurde Benzoylchlorid (71.3 g, 0.51 mol) innerhalb 3 Stunden bei der gleichen Temperatur zugetropft und das Gemisch 6 Stunden auf Raumtemperatur (etwa 25°C) erwärmt.
Dann wurde 1 n Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts auf 1.0 zugegeben und die freigesetzte organische Substanz mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul­ fat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 145.0 g (0.48 mol, Ausbeute: 95%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure erhal­ ten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.00 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 13.9 Hz), 3.18 (dd, 1H, J=5.1 Hz, 13.9 Hz), 4.79 (dd, 1H, J=5.1 Hz, 8.6 Hz), 4.88 (brs, 4H), 6.57-6.61 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 2H), 7.38-7.54 (m, 3H), 7.71-7.82 (m, 2H).
(2) Veresterung
Zu einer Lösung von (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure (93.9 g, 0.315 mol) und Methanol (400 ml) wurde unter Rühren Thionylchlorid (74.2 g, 0.624 mol) getropft. Nach einer Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch für 12 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, um das restliche Thionylchlorid und Methanol abzudestillieren. Nachdem der Rückstand unter Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester extrahiert worden war, wurde die or­ ganische Schicht mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 97.2 g (0.308 mol, Ausbeute: 99%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäureme­ thylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 2.97-3.05 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.92-5.00 (m, 1H), 6.40-6.50 (m, 1H), 6.67-6.84 (m, 3H), 6.97 (brs, 2H), 7.26-7.47 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 2H).
(3) Etherbildung
Ein Gemisch aus (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäureme­ thylester (3.15 g, 10.0 mmol), Methyljodid (2.98 g, 21.0 mmol), Kaliumcarbonat (2.9 g, 21.0 mmol) und Aceton (20 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wobei 3.38 g (9.9 mmol, Ausbeute: 99%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pro­ pionsäuremethylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.11-3.29 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.00-5.09 (m, 1H), 6.63-6.83 (m, 4H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.66-7.75 (m, 2H).
Beispiel 2 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ia]
Wie bei Beispiel 1(3) beschrieben, außer daß Benzylbromid (3.59 g, 21.0 mmol) statt Methyljodid verwendet wurde, wurden 4.76 g (20.2 mmol, Ausbeute: 96%) (2S)- 2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäuremethylester erhalten.
FD-MS: 495.
¹H-NMR (δ): 3.05 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 4H), 6.53 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.2 Hz), 6.70-7.81 (m, 3H), 7.24-7.50 (m, 13H), 7.65 (m, 2H).
Beispiel 3 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ia]
Wie bei Beispiel 1(3) beschrieben, außer daß Methylenjodid (2.68 g, 10.0 mmol) statt Methyljodid verwendet wurde, wurden 1.93 g (5.90 mmol, Ausbeute: 59%) (2S)- 2-Benzoylamino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propionsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.08-3.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.99-5.07 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.55- 6.73 (m, 4H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.72-7.77 (m, 2H).
Beispiel 4 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ia]
Zu einer Lösung von (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propion­ säuremethylester (3.23 g, 10.2 mmol), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (195 mg, 1.03 mmol) und Chloroform (100 ml) wurde innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur 2- Methoxypropen (886 mg, 12.3 mmol) getropft. Die Lösung wurde auf 40°C erwärmt und 8 Stunden bei der gleichen Temperatur (40°C) gerührt.
Nachdem das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert worden war, wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und die entstandene Lösung in der Reihenfolge mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatografie be­ handelt, wobei 3.10 g (Ausbeute: 85%) (2S)-2-Benzoylamino-3-[3,4-(dimethylendi­ oxy)phenyl]propionsäuremethylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 1.65 (s, 6H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.98-5.04 (m, 1H), 6.51- 6.66 (m, 4H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H)
Beispiel 5 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ia]
Wie bei Beispiel 1(3) beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihy­ droxyphenyl)propionsäure (1.53 g, 5.1 mmol) statt (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4- dihydroxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde und Benzylbromid (3.59 g, 21.0 mmol) statt Methyljodid verwendet wurde, wurden 2.85 g (5.0 mmol, Ausbeute: 98%) (2S)-2-Benzoxylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzyleste-r erhalten.
FD-MS: 571.
¹H-NMR (δ): 3.10 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.04-5.10 (m, 6H), 6.54 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.2 Hz), 6.77-7.70 (m, 23H).
Beispiel 6 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ia] (1) Veresterung
Zu einer Lösung von (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure (5.00 g, 15.9 mmol) und Chloroform (50 ml) wurde bei -10 bis 0°C unter Rühren Thionylchlorid (2.26 g, 19.0 mmol) getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde Benzylalkohol (2.06 g, 19.1 mmol) bei der gleichen Temperatur zu­ getropft. Nach einer Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch für 12 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nachdem der Rückstand unter Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester extrahiert worden war, wurde die organische Schicht mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzen­ triert, wobei 5.90 g (15.1 mmol, Ausbeute: 95%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihy­ droxyphenyl)propionsäurebenzylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.10 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.70-7.68 (m, 16H).
(2) Etherbildung
Wie bei Beispiel 1(3) beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dihy­ droxyphenyl)propionsäurebenzylester (3.91 g, 10.0 mmol) statt (2S)-2-Benzoylamino-3- (3,4-dihydroxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde und Benzylbromid (3.59 g, 21.0 mmol) statt Methyljodid verwendet wurde, wurden 5.6 g (9.8 mmol, Ausbeute: 98%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzyl­ ester erhalten.
Beispiel 7 Herstellung des N-Acyl-DOPA-Derivats [Ia]
Wie bei Beispiel 1 beschrieben, außer daß Essigsäurechlorid (40.0 g, 0.51 mol) statt Benzoylchlorid verwendet wurde, wurden 87.5 g (0.31 mmol, Gesamtausbeute: 61%) (2S)-2-Acetylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 1.98 (s, 3H), 3.10-3.29 (m 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 8H), 4.80-4.91 (m, 1H), 6.65-6.88 (m, 4H).
Beispiel 8 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ib]
Zu einer Lösung einer Essigsäure-Acetonitril (1:1)-Lösung (100 ml) und (2S)-2- Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester (2.0 g, 5.82 mmol) wurde eine wäßrige 10%ige Natriumhypochloridlösung (4.96 g, 6.66 mmol) unter Eis­ kühlung unter Rühren innerhalb einer Stunde getropft und dann das Gemisch kontinuier­ lich eine Stunde gerührt.
Eine wäßrige Natriumthiosulfatlösung wurde zugegeben, um das restliche Natri­ umhypochlorit zu desaktivieren und das Gemisch unter vermindertem Druck konzen­ triert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wobei 1.58 g (4.18 mmol, Ausbeute: 72%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)­ propionsäuremethoxyester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.24-3.43 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.00-5.08 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 2H).
Beispiel 9 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ib]
Wie bei Beispiel 8 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-[3,4-(di­ methylmethylendioxy)phenyl]propionsäuremethylester (2.07 g, 5.82 mmol) statt (2S)-2- Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde, wur­ den 1.95 g (5.00 mmol, Ausbeute: 86%) (2S)-2-Benzoylamino-3-[2-chlor-4,5-(dime­ thylmethylendioxy)phenyl]propionsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 1.64 (s, 6H), 3.17-3.35 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (brs. 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H).
Beispiel 10 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ib]
Wie bei Beispiel 8 beschrieben, außer daß (2S)-2-Acetylamino-3-(3,4-dimethoxy­ phenyl)propionsäuremethylester (1.64 g, 5.82 mmol) statt (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4- dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde, wurden 1.29 g (4.07 mmol, Ausbeute: 70%) (2S)-2-Acetylamino-3-(2-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)propion­ säuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 1.99 (s, 3H), 3.10-3.29 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.83-4.91 (m, 1H), 6.10-6.19 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.84 (s. 1H).
Beispiel 11 Herstellung eines N-Acyl-DOPA-Derivats [Ib]
Wie bei Beispiel 8 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-methy­ lendioxyphenyl)propionsäuremethylester (1.91 g, 5.82 mmol) statt (2S)-2- Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester verwendet wurde, wurden 1.64 g (4.54 mmol, Ausbeute: 78%) (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5- methylendioxyphenyl)propionsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.24-3.44 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.02-5.10 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.73-6.83 (m, 1H), 6.84 (s. 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H)
Beispiel 12 Herstellung eines Oxazolins [IV]
Zu einer Lösung von (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propion­ säuremethylester (100 mg, 0.291 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) wurde N- Bromsuccinimid (52 mg, 0.29 mmol) gegeben und weiter 2,2′-Azobis(2,4-dimethylvale­ ronitril) (7 mg, 0.028 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf 70°C erhitzt und dann 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde das Reaktionsgemisch unter vermin­ dertem Druck konzentriert und der Rückstand unter Zugabe von Wasser und Essigsäure­ ethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewa­ schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wobei 24.8 mg (0.073 mol, Ausbeute: 25%) (4S,5R)-5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2- oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
¹H-NMR (δ): 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.81-7.06 (m, 3H), 7.41-7.54 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H).
Beispiel 13 Herstellung eines Oxazolins [IV]
Wie bei Beispiel 12 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5- dimethoxyphenyl)propansäuremethylester (110 mg, 0.291 mmol) statt (2S)-2-Benzoyl­ amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propansäuremethylester verwendet wurde, wurden 81 mg (0.25 mmol, Ausbeute: 74%) (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phenyl- 2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.78 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.22 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 2H).
Beispiel 14 Herstellung eines Oxazolins [IV]
Wie bei Beispiel 13 beschrieben, außer daß 2,2′-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethyl­ valeronitril) (8.6 mg, 0.028 mmol) statt 2,2′-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) verwendet wurde und die Reaktionstemperatur auf 40°C eingestellt wurde, wurden 94 mg (0.25 mmol, Ausbeute: 86%) (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin- 4-carbonsäuremethylester erhalten.
Beispiele 15 bis 19 Herstellung von Oxazolinen [IV]
Wie bei Beispiel 14 beschrieben, außer daß die Verbindung [I] in Tabelle 1 statt (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5-dimethoxyphenyi)propionsäuremethy-lester verwen­ det wurde, wurden die Oxazoline [IV] in Tabelle 1 erhalten.
Tabelle 1
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-[3,4-(Dimethylmethylendioxy)phenyl]-2- phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester:
1.64 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.19 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.70-7.00 (m, 3H), 7.41-7.61 (m, 3H), 8.00-8.09 (m, 2H).
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-[2-Chlor-4,5-(dimethylmethylendioxy)phe­ nyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester: 1.64 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.72 (d, 1H, J=6.6 Hz), 6.21 (d, 1H, J=6.6 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.41-7.60 (m, 3H), 8.00-8.08 (m, 2H).
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2- oxazolin-4-carbonsäuremethylester: 2.16 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.56 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.00 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.88 (s, 1H).
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-oxa­ zolin-4-carbonsäuremethylester:
3.86 (s, 3H), 4.69 (d, 1H, J=6.3 Hz), 5.97 (s, 2H), 6.19 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.80-7.10 (m, 3H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.04-8.09 (m, 2H)
¹H-NMR (δ) Daten von (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-2- phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester:
3.85 (s, 3H), 4.71 (d, 1H, J=6.6 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.21(d, 1H, J=6.6 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H).
Beispiel 20 Herstellung eines Oxazolins [IV]
Ein Gemisch aus (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäure­ methylester (1.98 g, 4.00 mmol), Kupfersulfat (0.13 g, 0.82 mmol), Ammoniumpersul­ fat (1.83 g, 8.02 mmol), Acetonitril (60 g) und Wasser (60 g) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt.
Dann wurde der niedrigsiedende Bestandteil abdestilliert und nach Extrahieren mit Essigsäureethylester (100 ml) wurde die organische Schicht mit gesättigter Salz­ lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wo­ bei 1.3 g (2.6 mmol, Ausbeute: 66%) (4S,5R)-5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2- oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
FD-MS: 493.
¹H-NMR (δ): 3.79 (s, 3H), 4.78 (d, 1H, J=6.9 Hz), 5.08-5.21 (m, 4H), 6.22 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.92-7.55 (m, 16H), 8.05-8.09 (m, 2H).
Beispiel 21 Herstellung eines Oxazolins [IV]
Zu einem Gemisch aus (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propion­ säurebenzylester (2.29 g, 4.00 mmol), Kupferacetat-Monohydrat (8 mg, 0.04 mmol) und Aceton (30 g) wurde innerhalb 0.5 Stunden eine Lösung von Ammoniumcer(IV)­ nitrat (5.92 g, 10.8 mmol) und Wasser (25 g) gegeben und dann das Gemisch 8 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nachdem Hydrochinon (0.18 g) und eine wäßrige 10%ige Natriumhydroxidlö­ sung (4.3 g) zugegeben worden waren, wurde der niedrigsiedende Bestandteil abdestil­ liert. Nachdem Essigsäureethylester (50 ml) zur entstandenen Aufschlämmung gegeben worden war, wurde 10%ige Salzsäure zugegeben, um ein anorganisches Salz zu lösen, und danach wurde ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie behandelt, wobei 1.71 g (3.00 mmol, Ausbeute: 75%) (4S,5R)-5-(3,4- Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurebenzylester erhalten wurden.
FD-MS: 569.
¹H-NMR (δ): 4.75 (d, 1H, J=6.9 Hz), 5.05-5.31 (m, 6H), 6.23 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.83-7.52 (m, 21H), 8.03-8.10 (m, 2H).
Beispiel 22 Herstellung eines Oxazolins [IV]
Wie bei Beispiel 21 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(3,4-dimeth­ oxyphenyl)propionsäuremethylester (1.68 g, 4.89 mmol) statt (2S)-2-Benzoylamino-3- (3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzylester verwendet wurde, wurden 0.97 g (2.8 mmol, Ausbeute: 58%) (4S ,5R)-5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-car­ bonsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.81-7.06 (m, 3H), 7.41-7.54 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H).
Beispiel 23 Herstellung eines Oxazolins [IV]
Wie bei Beispiel 21 beschrieben, außer daß (2S)-2-Benzoylamino-3-(2-chlor-4,5- dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester (1.85 g, 4.90 mmol) statt (2S)-2-Benzoyl­ amino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propionsäurebenzylester verwendet wurde, wurden 1.46 g (3.89 mmol, Ausbeute: 79%) (4S,5R)-5-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-phe­ nyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten.
¹H-NMR (δ): 3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.78 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.22 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 2H).
Beispiel 24 Herstellung von Threo-DOPS [III] aus einem Oxazolin [IV] (1) Öffnung des Oxazolinrings und Abspaltung der Schutzgruppe R³
(4S,5R)-5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäurem-ethyl­ ester (987 mg, 2.00 mmol) wurde unter Rühren zu 1 n Salzsäure (20 ml) gegeben und das Gemisch 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 1 n Natriumhydroxid neutralisiert, und die ausgefalle­ nen Kristalle wurden filtriert, wobei 637 mg (1.63 mmol, Ausbeute: 81%) L-Threo-3- (3,4-dibenzyloxyphenyl)serin erhalten wurden.
(2) Abspalten der Schutzgruppen R¹ und R²
Ein Gemisch aus L-Threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)serin (597 mg, 1.52 mmol), 5%igem Palladium auf Aktivkohle (10 mg), Isopropanol (5 g) und wäßriger 5%iger Essigsäure wurde 15 Stunden unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur mit Wasser­ stoff reduziert. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäure auf pH-Wert 1 ein­ gestellt und filtriert. Nachdem das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und mit 1 n Natriumhydroxid neutralisiert worden war, wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert, wobei 291 mg (1.36 mmol, Ausbeute: 91%) L-Threo-DOPS erhalten wurden.
Schmelzpunkt des L-Threo-DOPS: 223°C
Optische Drehung: [└]D²⁰ -37.2 (c = 1, 1 n Salzsäure)
Beispiel 25 Herstellung von Threo-DOPS [III] aus einem Oxazolin [IV] (1) Abspaltung der Schutzgruppen R¹ und R²
Ein Gemisch aus (4S,5R)-5-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-car­ bonsäuremethylester (494 mg, 1.00 mmol), 5%igem Palladium auf Aktivkohle (64 mg) und Isopropanol (5 g) wurde 15 Stunden unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur mit Wasserstoff reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und dann das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromato­ grafie behandelt, wobei 263 mg (0.84 mmol, Ausbeute: 84%) (4S,5R)-5-(3,4-dihy­ droxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
(2) Öffnung des Oxazolinrings und Abspaltung der Schutzgruppe R³
(4S,5R)-5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-phenyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremet-hylester (157 mg, 0.50 mmol) wurde unter Rühren zu 1 n Salzsäure (5 ml) gegeben und das Ge­ misch 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether gewaschen und mit 1 n Natriumhydroxid neutralisiert, und dann wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert, wobei 76 mg (0.36 mmol, Aus­ beute: 71%) L-Threo-DOPS erhalten wurden.
Beispiel 26 Herstellung von Threo-DOPS [III] aus einem Oxazolin [IV]
(4S,5R)-5-[3,4-Dimethylmethylendioxy)phenyl]-2-phenyl-2-oxazolin-4-c-arbon­ säuremethylester (500 mg, 1.41 mmol) wurde unter Rühren bei Raumtempertur zu 2 n Salzsäure (10 ml) gegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit wäßriger 1 n Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und dann wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert, wobei 265 mg (1.24 mmol, Ausbeute: 88%) L-Threo-DOPS erhalten wurden.

Claims (22)

1. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch aktivem Threo-3-(3,4- dihydroxyphenyl)serin der Formel [III]: wobei * die nachstehend angegebene Bedeutung hat, umfassend die Umsetzung eines racemischen oder optisch aktiven N-Acyl-3,4-dihydroxyphenyl­ alaninderivats der Formel [I]: in der R¹ und R² unabhängig voneinander eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe bedeuten, R³ eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist, R⁴ ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann; X ein Halogenatom ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist, und das mit dem Symbol * markierte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, mit einem Halogenradikalerzeuger, einem Cer(IV)-Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupferkatalysators, oder einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wobei racemische oder optisch aktive Oxazoline der Formel [IV] gebildet werden: in der R¹, R², R³, R⁴, X, n und * die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und dann Durchführen einer Öffnung des Oxazolinrings der Oxazoline und Ab­ spaltung von R¹, R² und R³ und ferner Abspaltung von X, wenn n 1 bis 3 ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Halogenradikalerzeuger ausgewählt ist aus N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, molekularem Brom, molekularem Chlor, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und 5-Brom-2,2-dimethyl-1,3-dioxan- 4,6-dion.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Halogenradikalerzeuger in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-3,4-dihydroxyphe­ nylalaninderivats [I], verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung mit dem Halogenradikalerzeuger in Gegenwart eines Radikalbildners stattfindet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Radikalbildner aus einer organischen Azoverbindung und einem organischen Peroxid ausgewählt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cer(IV)-Salz aus Ammoniumcer(IV)-ni­ trat, Cer(IV)-hydroxid und Ammoniumcer(IV)-sulfat ausgewählt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cer(IV)-Salz in einer Menge von etwa 1 bis etwa 6 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylalaninderi­ vats [I], verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cer(IV)-Salz in Gegenwart eines Kupfer­ katalysators umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Kupferkatalysator aus Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupferacetat, Kupfersulfat und Kupfer(II)-hydroxid ausge­ wählt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Persulfatsalz aus Natriumpersulfat, Kali­ umpersulfat und Ammoniumpersulfat ausgewählt wird und der Kupferkatalysator aus Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupferacetat, Kupfersulfat und Kupfer(II)-hydroxid ausgewählt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Persulfatsalz in einer Menge von etwa 1 bis etwa 6 mol, bezogen auf 1 mol des N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylalaninderi­ vats [I], verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Kupferkatalysator aus Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupferacetat, Kupfersulfat und Kupfer(II)-hydroxid ausge­ wählt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Kupferkatalysator in einer Menge von etwa 0.1 bis etwa 100 Mol-%, bezogen auf das N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylala­ ninderivat [I], verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe bedeuten, oder R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten können, die mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R³ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe oder ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, R⁴ ein Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Niederalkylhalogenidrest, ein niederalkoxylierter Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, ein Niederalkoxy­ phenylrest, ein Phenylhalogenidrest, ein niederalkylierter Phenylrest oder eine nitrierte Phenylgruppe ist und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander einen Aralkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe bedeuten, oder R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten können, die mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder einem Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Öffnung des Oxazolinrings unter Behand­ lung mit einer Säure durchgeführt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Säure aus Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abspaltung von R¹, R² und R³ durch Behandlung mit einer Lewissäure, Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, Behandlung mit Palladium in Gegenwart eines p- Toluolsulfonsäurekatalysators oder Hydrolyse unter saueren Bedingungen, durchgeführt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abspaltung von X, wenn n 1, 2 oder 3 ist, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt wird.
20. Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Oxazoline der Formel [IV]: wobei R¹, R², R³, R⁴, X, n und * die nachstehend angegebene Bedeutung haben, umfassend die Umsetzung eines racemischen oder optisch aktiven N-Acyl- 3,4-dihydroxyphenylalaninderivats der Formel [I] wobei R¹ und R² unabhängig voneinander eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe bedeuten, R³ eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist, R⁴ ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann; X ein Halogenatom ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist, und das mit dem Symbol * markierte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, mit einem Halogenradikalerzeuger, einem Cer(IV)-Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupferkatalysators, oder einem Persulfatsalz in Gegenwart eines Kupferkatalysators.
21. Racemische oder optisch aktive Oxazoline der Formel [IV]: in der R¹ und R² unabhängig voneinander eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe bedeuten, R³ eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist, R⁴ ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann; X ein Halogenatom ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist, und das mit dem Symbol * markierte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist.
22. Racemisches oder optisch aktives N-Acyl-3,4-dihydroxyphenylalaninderivat der Formel [I]: in der X ein Halogenatom ist, n 0, 1, 2 oder 3 ist, R¹ und R² unabhängig voneinander einen Alkyl- oder Aralkylrest oder eine Allylgruppe bedeuten, wenn n 1, 2 oder 3 ist, oder R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten können, die einen Substituenten aufweisen kann, und R¹ und R² unabhängig voneinander einen Aralkylrest oder eine Allylgruppe bedeuten, wenn n 0 ist, oder R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bedeuten können, die einen Substituenten aufweisen kann, R³ eine Schutzgruppe einer Carbonsäure ist, R⁴ ein Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann, und das mit dem Symbol * markierte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist.
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