DE1810705C3

DE1810705C3 - Stabilization of vitamins

Info

Publication number: DE1810705C3
Application number: DE19681810705
Authority: DE
Inventors: Emil Dipl.-Chem. Dr. 6500 Mainz Eidebenz; Lothar Dr. 6200 Wiesbaden Nook; Mario Dr. 6200 Wiesbaden Reiser
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-11-25
Filing date: 1968-11-25
Publication date: 1980-11-27
Also published as: DE1810705A1; DE1810705B2; AT300190B

Description

1515th

Es ist bekannt, daß Vitamine instabil sind.It is known that vitamins are unstable.

Es wurde daher schon versucht, die Vitamine mit verschiedenen Umhüllungsstoffen, wie Albumin, Cellu-Josederivaten, Giycerinpartialestern von Fettsäuren, Wachsen, Tocopherol-polyäthylenglykol-succinat, Akaziengummi und Polyäthylenglykol zu versehen, um dadurch eine Stabilisierung der Vitamine zu erreichen. Diese Präparate mit der Umhüllung haben jedoch den Nachteil, daß sie im Gegensatz zu einer einfachen Granulierung einen größeren Aufwand an Geräten, Arbeit und Zeit erfordern. Daraus konnte auch nicht hergeleitet werden, ein stabilisiertes Präparat ausschließlich aus Wirkstoffen und Vitaminen ohne Fremdsubstanzen herzustellen.Attempts have therefore already been made to combine the vitamins with various coating substances, such as albumin, cellulose derivatives, Glycerine partial esters of fatty acids, waxes, tocopherol polyethylene glycol succinate, acacia gum and to provide polyethylene glycol in order to stabilize the vitamins. However, these preparations with the coating have the disadvantage that, in contrast to a simple Granulation require more equipment, labor, and time. It couldn't get out of that either are derived, a stabilized preparation exclusively from active ingredients and vitamins without To produce foreign substances.

Eine weitere Veröffentlichung, nämlich DE-OS 16 17 418 beschreibt ein Präparat aus 1-Hexyl-dimethylxanthin und ß-Pyridincarbonsäure. Dieses bekannte Präparat zeigt keinen stabilisierenden Effekt für die Vitamine.Another publication, namely DE-OS 16 17 418 describes a preparation made from 1-hexyl-dimethylxanthine and ß-pyridinecarboxylic acid. This known preparation shows no stabilizing effect for the Vitamins.

Es wurde nun schon die Herstellung fester Arzneiformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe vorgeschlagen. Danach wird mindestens eine schneller vom Körper aufnehmbare therapeutisch wirksame Substanz in einer Schmelze oder Lösung mindestens einer langsamer vom Körper aufnehmbaren therapeutischen Substanz mit anderer Wirkung suspendiert, wobei die langsamer aufnehmbare Substanz im Überschuß verwendet wird, und wobei man die erstarrte Schmelze granuliert und die Granulate in an sich bekannter Weise zu festen Arzneiformen verarbeitet.The production of solid dosage forms with delayed release of active ingredient has now been proposed. Thereafter, at least one therapeutically effective substance that can be absorbed more quickly by the body is contained in a Melt or solution with at least one therapeutic substance that is more slowly absorbed by the body suspended for a different effect, whereby the more slowly absorbed substance is used in excess, and wherein the solidified melt is granulated and the granules are solidified in a manner known per se Processed dosage forms.

Die Erfindung betrifft nun die Verwendung von wenigstens einem 1,3- oder 3,7-Dimethylxanthin, das in 7- bzw. 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 5 bis 15 C-Atomen oder durch einen Hydroxyalkyl- oder Oxoalkylrest mit 6 C-Atomen substituiert ist, zur Stabilisierung von einem oder mehreren Vitaminen der Reihen A, B, C und E bis zu einer Menge von 30 Gew.-% unter Suspendieren in der Schmelze des substituierten Xanthins, die nach dem Erstarren zu Granulat verarbeitet wird.The invention now relates to the use of at least one 1,3- or 3,7-dimethylxanthine, which in 7- or 1-position by an alkyl radical with 5 to 15 carbon atoms or by a hydroxyalkyl or Oxoalkyl radical is substituted by 6 carbon atoms to stabilize one or more vitamins of the Rows A, B, C and E up to an amount of 30% by weight with suspending in the melt of the substituted Xanthine, which is processed into granules after solidification.

In das so erhaltene Vitaminpräparat können außer den angegebenen Xanthinverbindungen auch noch weitere pharmazeutisch wirksame Substanzen eingear- bo beitet werden.In addition to the specified xanthine compounds, the vitamin preparation obtained in this way can also contain further pharmaceutically active substances can be incorporated.

Das optimale Mengenverhältnis zwischen den zu stabilisierenden Vitaminen und der Xanthinverbindung ist u. a. abhängig von den angestrebten biologischen Wirkungen der Vitamine und den therapeutischen Effekten der übrigen Bestandteile der Kombination. Es ist weiter abhängig von den physikalischen Eigenschaften der einzelnen Bestandteile, wie dem Schmelzpunkt bzw. Mischschmelzpunkt der einzelnen Bestandteile und ihier Erstarrungspunkte. Es liegt auf der Hand, daß die Xanthinverbindung mindestens in einer solchen Menge verwendet wird, wie sie zu einer ausreichenden Stabilisierung des Vitamins notwendig ist Ist daneben eine therapeutische Wirkung der Xanthinverbindung beabsichtigt, wird man den Überschuß zweckmäßig recht groß wählen, um diesen therapeutischen Effekt mit der beabsichtigten Wirkung der Vitamine abzustimmen. Verwendet man verhältnismäßig hoch schmelzende Xanthinverbindungen, z.B. solche, die über 80°C schmelzen, so empfiehlt es sich natürlich, diese nur mit solchen Vitaminen zu verarbeiten, die ihrerseits derartige Temperaturbelastungen vertragen.The optimal proportions between the vitamins to be stabilized and the xanthine compound is i.a. depending on the desired biological effects of the vitamins and the therapeutic ones Effects of the other components of the combination. It is further dependent on the physical properties of the individual components, such as the melting point or mixed melting point of the individual components and their freezing points here. It is obvious, that the xanthine compound is used in at least such an amount as is sufficient Stabilization of the vitamin is necessary is besides a therapeutic effect of the xanthine compound it is intended that the excess will expediently be chosen to be quite large in order to achieve this therapeutic effect to match the intended effect of the vitamins. If you use a relatively high melting point Xanthine compounds, e.g. those that are above 80 ° C melt, so it is of course advisable to only process them with vitamins that do their part tolerate such temperature loads.

Zusätzlich zu der Stabilisierung läßt sich gegebenenfalls noch ein weiterer Effekt erzielen, der darin besteht, daß die Abgabe der Vitamine und gegebenenfalls anderer therapeutisch wirksamer Substanzen aus der Komposition in Abhängigkeit von der Lösungs- und Resorptionsgeschwindigkeit der verwendeten Xanthinverbindung im Magen- und Darmtrakt verzögert wird, d. h. daß die Wirkstoffabgabe über einen längeren Zeitraum erfolgt. Dies ist vor allem dann erwünscht, wenn z. B. aus therapeutischen Gründen eine verlängerte Wirkung eines Vitamins erreicht werden soll.In addition to the stabilization, a further effect can optionally be achieved, which consists in that the release of vitamins and possibly other therapeutically active substances from the Composition depending on the rate of dissolution and absorption of the xanthine compound used is delayed in the gastrointestinal tract, d. H. that the drug release over a longer period Period takes place. This is particularly desirable when, for. B. for therapeutic reasons an extended one Effect of a vitamin is to be achieved.

Die erfindungsgemäß erreichte Stabilisierung der Vitamine tritt überraschenderweise auch dann ein, wenn keine Stabilisatoren, wie sie gemäß dem Stand der Technik gewöhnlich zur Vitaminstabilisierung verwendet werden, zugesetzt werden. Eine Verwendung der letzteren kann aber von Vorteil sein, um den Stabilisierungseffekt noch zu verbessern.The stabilization of the vitamins achieved according to the invention surprisingly also occurs when no stabilizers, as they are usually used according to the prior art for vitamin stabilization are added. However, using the latter can be of advantage to the Stabilization effect to be improved.

Die erfindungsgemäß bewirkte Stabilisierung der Vitamine ist insofern außerordentlich überraschend, als sie nicht nur in Gemischen mit indifferenten Verdünnungsmitteln erreicht wird, sondern auch in komplexen Arzneimitteln, die also noch eine ganze Anzahl von chemisch verschieden aufgebauten Verbindungen enthalten. The stabilization of the vitamins effected according to the invention is extraordinarily surprising in that it is achieved not only in mixtures with indifferent diluents, but also in complex ones Medicines that still contain a number of chemically differently structured compounds.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Kombinationen sind insbesondere für eine orale Applikation bestimmt, jedoch ist auch eine andere Applikation, z. B. rektaler Art, möglich.The combinations obtained according to the invention are intended in particular for oral administration, however, another application, e.g. B. rectal type, possible.

Die Auswahl der Komponente, in die die übrigen Komponenten eingearbeitet werden sollen, richtet sich nach den Schmelzpunkten und dem gegenseitigen Mengenverhältnis. In der Regel wird man die höher schmelzenden Komponenten in die niedriger schmelzenden einarbeiten, wobei die höher schmelzenden in die niedriger schmelzenden in fester oder auch flüssiger Form eingearbeitet werden können. Dies ist vor allem dann günstig, wenn der Mengenanteil der niedriger schmelzenden Komponenten überwiegt. Es ist aber auch möglich, ein Drei-Komponentensystem zur Verteilung zu bringen, z. B. indem man die Komponente mit dem mittleren Schmelzpunkt aufschmilzt und die beiden übrigen Komponenten einarbeitet, insbesondere wenn die am niedrigsten schmelzende Substanz nur in verhältnismäßig geringer Menge zugegen ist.The selection of the component into which the other components are to be incorporated is based according to the melting points and the mutual quantitative ratio. Usually you get the higher Incorporate melting components into the lower melting components, with the higher melting components in the lower melting points can be incorporated in solid or liquid form. This is above all favorable when the proportion of the lower-melting components predominates. But it is also possible to bring a three-component system for distribution, e.g. B. by using the component melts the mean melting point and incorporates the other two components, especially if the substance with the lowest melting point is only present in a relatively small amount.

Zweckmäßig wird das in homogener Verteilung vorliegende Gemisch unter Kühlung, z. B. mittels Kühlbändern oder Kühlwalzen zum Erstarren gebracht, um eine rasche und damit gleichmäßige Verfestigung zu erzielen.Appropriately, the mixture present in homogeneous distribution with cooling, for. B. by means of Brought to solidify cooling belts or cooling rollers in order to achieve a rapid and thus even solidification achieve.

Als substituierte Xanthine kommen z. B. solche mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten in Frage. Als Alkylreste seien beispielsweise genannt Hexyl-, Octyl-, Laurylreste oder dergleichen, wobei diese ResteAs substituted xanthines, for. B. those with straight-chain or branched alkyl radicals in question. Examples of alkyl radicals that may be mentioned are hexyl, octyl, lauryl radicals or the like, these radicals

geradkettig oder verzweigt sein können. Besonders vorteilhaft ist hierbei eine Kombination von 1-Hexyl-3,7-dimethylxanthin und Nikotinsäure und/oder deren therapeutisch wirksamen Äquivalenten, wie nikotinsauren Salzen, Nikotinsäureestern und -amiden.can be straight-chain or branched. A combination of 1-hexyl-3,7-dimethylxanthine is particularly advantageous here and nicotinic acid and / or its therapeutically effective equivalents, such as nicotinic acids Salts, nicotinic acid esters and amides.

Die erfindungsgemäß bewirkte Stabilisierung gilt beispielsweise gegenüber oxydativen Einflüssen und Einflüssen des Lichtes. Sie gilt sowohl für wasserlösliche als auch fettlösliche Vitamine als solche als auch für deren therapeutisch wirksame Äquivalente, z. B. Salze, Ester oder Provitamine, z. B. der Vitamine A, C und E und vor allem der Gruppe der B-Vitamine. Selbstverständlich können auch Gemische mehrerer Vitamine in der erfindungsgemäßen Weise stabilisiert werden.The stabilization effected according to the invention applies, for example, to oxidative influences and Influences of light. It applies to both water-soluble and fat-soluble vitamins as such and to their therapeutically effective equivalents, e.g. B. salts, esters or provitamins, e.g. B. Vitamins A, C and E. and especially the group of B vitamins. Of course, mixtures of several vitamins can also be used in are stabilized in the manner according to the invention.

Die erfindungsgemäße Stabilisierung wird durch übliche, therapeutisch an sich unwirksame Verarbeitungshilfsmittel praktisch nicht beeinträchtigt. Es können also als Verarbeitungsmittel beispielsweise Milchzucker, Mannit, Talkum oder auch quellend wirkende Stoffe, z. B. Milchprotein, Stärke, Gelatine, Cellulose oder deren Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, oder geeignete quellend oder nicht quellend wirkende Mischpolymerisate zugegen sein. Selbstverständlich kann man Präparate, die erfindungsgemäß stabilisierte Vitamine enthalten, auch mit einer physiologisch verträglichen Umhüllung, z. 3. einem Lack aus einem Polymerisations· oder Kondensationsharz überziehen.The stabilization according to the invention is achieved by customary, therapeutically ineffective processing aids practically not affected. So it can be used as a processing agent, for example Milk sugar, mannitol, talc, or substances with a swelling effect, e.g. B. milk protein, starch, gelatin, Cellulose or its derivatives, such as methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, or suitable swelling or non-swelling copolymers should be present. Of course you can use preparations that inventively stabilized vitamins contain, also with a physiologically compatible coating, for. 3. coat with a lacquer made of a polymerisation or condensation resin.

Erfindungsgemäß stabilisierte Vitamine bzw. Präparate, die solche enthalten, können in an sich bekannter Weise granuliert werden. Das Granulat kann als solches verabreicht oder in anderen Arzneimittelformen, z. B. zu Kapseln, Tabletten, Dragees, Manteldragees oder dergleichen verarbeitet werden.According to the invention stabilized vitamins or preparations which contain such can be known per se Way to be granulated. The granules can be administered as such or in other drug forms, e.g. B. be processed into capsules, tablets, coated tablets, coated tablets or the like.

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example 1

100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin (vergleiche DBP 8 60 217) werden bei etwa 85⁰C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 20 g Magnesiumnicotinat, 10 g Na-ascorbat und 2 g Vitamin Bi. Die Schmelze bzw. Suspension wird unmittelbar darauf zum Erstarren gebracht. Die feste Masse wird nach bekannten Verfahren zu Granulat verarbeitet. Dieses kann als solches nach Abfüllung in Kapseln oder nach dem Verpressen zu festen Formungen verabreicht werden. Die Formlinge zeigen nach 6 Monaten praktisch keinen Verlust des Vitamingehaltes. Das Präparat eignet sich als Geriatricum.100 g l-hexyl-3,7-dimethylxanthine (see DBP 8 60 217) are melted at about 85 ⁰ C. 20 g of magnesium nicotinate, 10 g of sodium ascorbate and 2 g of vitamin Bi are suspended in the melt. The melt or suspension is immediately solidified. The solid mass is processed into granules using known methods. This can be administered as such after filling into capsules or after pressing into solid forms. The moldings show practically no loss of the vitamin content after 6 months. The preparation is suitable as a geriatric medicine.

Example 2

100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei ca. 85°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 2 g Vitamin-A-palmitat. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Auch das Vitamin-A-palmitat zeigt in den hergestellten Applikationsformen eine beachtliche Stabilität. Nach 6monatiger Lagerung kann ein eindeutiger Vitamin-A-Verlust nicht festgestellt werden. Das Präparat eignet sich als Mittel gegen Durchblutungsstörungen der Augen.100 g of l-hexyl-3,7-dimethylxanthine are melted at approx. 85 ° C. 2 g are suspended in the melt Vitamin A palmitate. The further processing takes place in the same way as in Example 1. The vitamin A palmitate is also shown in FIG the application forms produced have considerable stability. After 6 months of storage, a clear Vitamin A loss cannot be ascertained. The preparation is suitable as a remedy for circulatory disorders of the eyes.

Example 3

100 g l-Hexyl-3,7-dirnethylxanthin werden bei 85°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 10 g Magnesiumnicotinat, 2 g Vitamin Be, 5 g Natrium-ascorbat und 5 g dl-a-Tocopherolsuccinat. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Nach 6 Monaten konnte keine Abnahme des Vitamin-Gehaltes festge-100 g of l-hexyl-3,7-dirnethylxanthine are heated to 85.degree melted. 10 g of magnesium nicotinate, 2 g of vitamin Be and 5 g of sodium ascorbate are suspended in the melt and 5 g of dl-a-tocopherol succinate. The other Processing is carried out as in Example 1. After 6 months, no decrease in the vitamin content could be determined.

55 stellt werden. Das Präparat eignet sich als Mittel gegen altersbedingte Durchblu tungsstörungen. 55 places. The preparation is suitable as a remedy for age-related circulatory disorders.

Example 4

200 g l-Hexyl-3,7-dimethy!xanthin werden klar geschmolzen. In der Schmelze wird darauf ein festes Gemisch von Vitamin C, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin Bi, Vitamin Be, Vitamin B2 und Vitamin B12 in einem solchen Gewichtsverhältnis verteilt, daß 1 g der Gesamtschmelze die untenstehenden Anteile der Vitamine enthält Nach dem Erkalten der Schmelze wird die in fester Phase vorliegende Mischung zu Granulat verarbeitet. Die Granulate zeigen eine gute Stabilisierung der Vitamine. Das Präparat eignet sich als Geriatricum.200 g of 1-hexyl-3,7-dimethy! Xanthine are melted until clear. In the melt, a solid mixture of vitamin C, vitamin A, vitamin E, vitamin Bi, vitamin Be, vitamin B2 and vitamin B12 in one such a weight ratio distributed that 1 g of the total melt the following proportions of Contains vitamins After the melt has cooled down, the solid-phase mixture turns into granules processed. The granules show a good stabilization of the vitamins. The preparation is suitable as Geriatricum.

Prüfung der StabilitätCheck of stability

Die Ergebnisse der Analyse des Ausgangsgemischs und des Gemischs nach einer Lagerungsdauer von 10 Monaten bei Raumtemperatur sind im folgenden zusammengestellt:The results of the analysis of the starting mixture and the mixture after a storage period of 10 Months at room temperature are summarized below:

Analyse derAnalysis of the NachuntersuchungFollow-up examination AusgangsmischungStarting mixture 74,8 mg/g74.8 mg / g Vitamin Cvitamin C 76,9 mg/g76.9 mg / g 6990 J.E.6990 J.E. Vitamin AVitamin A 6160 I.E./g6160 I.U./g 74,6 mg/g74.6 mg / g Vitamin EVitamin E. 74,2 mg/g74.2 mg / g 4,25 mg/g4.25 mg / g Vitamin BiVitamin bi 4,2 mg/g4.2 mg / g 7,03 mg/g7.03 mg / g Vitamin ß6Vitamin ß6 7,2 mg/g7.2 mg / g 6,58 mg/g6.58 mg / g Vitamin B2Vitamin B2 6,58 mg/g6.58 mg / g 6,90 mcg/g6.90 mcg / g Vitamin B12Vitamin B12 7,03 mcg/g7.03 mcg / g mcg=Mikrogramm.mcg = micrograms.

Example 5

In die Schmelze von 100 g l-Hexyl-3,7-dimethyIxanthin wird ein Gemisch aus Vitamin Bi, Vitamin E und Vitamin A eingetragen und die Mischung wie ach Beispiel 4 weiterverarbeitet. Der Anteil der Vitamine pro g Gesamtschmelze ergibt sich aus der untenstehenden Tabelle. Das Mittel eignet sich als Mittel gegen Durchblutungsstörungen, speziell für den Augenbereich.In the melt of 100 g of 1-hexyl-3,7-dimethyIxanthine a mixture of vitamin Bi, vitamin E and vitamin A is entered and the mixture as ah Example 4 processed further. The proportion of vitamins per g of total melt is shown below Tabel. The remedy is suitable as a remedy for circulatory disorders, especially for the eye area.

Prüfung der StabilitätCheck of stability

Die Ergebnisse der Analyse des Ausgangsgemischs und des Gemischs nach einer Lagerung von 6 Monaten bei Raumtemperatur sind im folgenden zusammengestellt: The results of the analysis of the starting mixture and the mixture after storage for 6 months at room temperature are summarized below:

50 Analyse der
Ausgangsmischung 50 Analysis of the
Starting mixture

NachuntersuchungFollow-up examination

Vitamin Bi
Vitamin E
Vitamin AVitamin bi
Vitamin E.
Vitamin A

5,87 mg/g
66,8 mg/g
9525 I.E./g5.87 mg / g
66.8 mg / g
9525 IU / g

5,92 mg/g
67,6 mg/g
9070 I.E./g5.92 mg / g
67.6 mg / g
9070 IU / g

Example 6

1 -Hexyl-3,7-dimethylxanthin wird bei 85°C geschmolzen. In dieser Schmelze suspendiert man soviel Vitamin C, Bi, B2 und Magnesiumnicotinat, daß jede Kapsel des schließlich hergestellten Granulats die in der unten stehenden Tabelle angegebenen Mengen enthält. Nach1-Hexyl-3,7-dimethylxanthine is melted at 85 ° C. So much vitamin is suspended in this melt C, Bi, B2 and magnesium nicotinate that each capsule of the finally produced granules contains the amounts given in the table below. To

b5 dem Erstarren der Schmelze und Weiterverarbeitung zum Granulat wird dieses in Kapseln abgefüllt, die rieben den üblichen Hilfsstoffen Kieselsäure und Magnesiumstearat die in der unten stehenden Tabelleb5 the solidification of the melt and further processing The granulate is filled into capsules, which rubbed the usual auxiliary substances silicic acid and Magnesium stearate those in the table below

unter »Ausgangsmischung« angegebenen Mengen der Wirkstoffe enthalten. Das Präparat ist als Mittel gegen Durchblutungsstörungen geeignetContain the quantities of active ingredients specified under "Starting mixture". The preparation is used as a means against Circulatory disorders suitable

Prüfung der StabilitätCheck of stability

Die Ergebnisse der Analyse des Ausgangsmaterials und des Gemischs nach einer Lagerung von 7 Monaten bei Raumtemperatur sind im folgenden zusammengestellt: The results of the analysis of the starting material and the mixture after storage for 7 months at room temperature are summarized below:

Analyse derAnalysis of the NachunterDown AusgangsStarting suchung*)search *) mischung*)mixture*) 219,0 mg**)219.0 mg **) l-Hexyl-3,7-dimethyI-l-hexyl-3,7-dimethyl 201,6 mg201.6 mg xanthinxanthine 34,6 mg**)34.6 mg **) Vitamin Cvitamin C 34,3 mg34.3 mg 1,54 mg1.54 mg Vitamin BiVitamin bi 1,54 mg1.54 mg WO mg·')WO mg · ') Vitamin B₂ Vitamin B ₂ 2,17 mg2.17 mg 50,7 mg50.7 mg MagnesiumnicotinatMagnesium nicotinate 52,7 mg52.7 mg

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*) Jeweils in der Kapsel. *) Each in the capsule.

**) Die Differenzen der Zahlenwerte zwischen der Ausgangsmischung und der Nachuntersuchung liegen im Rahmen der analytischen Fehlerbreite.**) The differences in the numerical values between the initial mixture and the follow-up examination are within the scope of the analytical error range.

Wie aus den Beispielen 4 bis 6 hervorgeht, wird in allen Fällen eine gute Stabilisierung der Vitamine erreichtAs can be seen from Examples 4 to 6, there is good stabilization of the vitamins in all cases achieved

Example 7

150 g l-Isoamyl-3,7-dimethylxanthin (Schmelzpunkt 110° C), hergestellt aus Isoamylbromid und 1-Natrium-3,7-dimethylxanthin, werden bei etwa 120° C in einem Ölbad klar geschmolzen und darin 2 g Vitamin B& und 5 g Natriumascorbat verteilt. Das Gemisch wird oberhalb des Erstarrungspunktes in Blöcken oder in dünner Schicht ausgegossen und nach dem Erstarren in •n sich bekannter Weise granuliert. Das gewonnene Präparat ist direkt applizierbar. Es stellt ein durchblutungsförderndes Präparat dar, das auch als Geriatrikum wirksam ist150 g of l-isoamyl-3,7-dimethylxanthine (melting point 110 ° C), made from isoamyl bromide and 1-sodium-3,7-dimethylxanthine, are melted clear in an oil bath at about 120 ° C and contain 2 g of vitamin B & and 5 g of sodium ascorbate distributed. The mixture is above the freezing point in blocks or in A thin layer is poured out and, after solidification, granulated in a known manner. The won The preparation can be applied directly. It represents a blood circulation-promoting A preparation that is also effective as a geriatric

Example 8

70 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei 80° C geschmolzen. In die Schmelze werden 15 g 7-(5-Oxohexyl)-l,3-dimethylxanthin (hergestellt nach DBP 12 33 405) eingetragen. Man erhält eine klare Schmelze, in der man 2 g Vitamin Bi, 5 g Natriumascorbat und 2 g Vitamin A-Palmitat suspendiert Nach dem Erstarren wird die Masse zum Granulat verarbeitet, das zur Behandlung von peripheren und cerebralen Durchblutungsstörungen brauchbar ist.70 g of l-hexyl-3,7-dimethylxanthine are melted at 80.degree. 15 g of 7- (5-oxohexyl) -1, 3-dimethylxanthine are poured into the melt (manufactured according to DBP 12 33 405). A clear melt is obtained in which 2 g of vitamin Bi, 5 g of sodium ascorbate and 2 g Vitamin A palmitate suspended After solidification, the mass is processed into granules, which are used for Treatment of peripheral and cerebral circulatory disorders is useful.

Example 9

100 g l-Lauryl-3,7-dimethylxanthin, hergestellt aus Laurylbromid und l-Natrium-3,7-dimethylxanthin, wer-100 g of l-lauryl-3,7-dimethylxanthine, made from lauryl bromide and l-sodium-3,7-dimethylxanthine, are

2020th

2525th

JOJO

35 den bei etwa 75° C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man eine Mischung aus 2 g Vitamin Bi und 2 g Vitamin A-Falmitat Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die feste Masse zu Granulatkörnern verarbeitet (Mittel gegen Durchblutungsstörungen). 35 den melted at about 75 ° C. A mixture of 2 g of vitamin Bi and 2 g of vitamin A falmitate is suspended in the melt. After cooling to room temperature, the solid mass is processed into granules (agent against circulatory disorders).

Example 10

100 g l-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethy!xanthin, hergestellt gemäß DBP 12 35 320, werden bei 110°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 15 g Magnesiumnicotinat 2 g Vitamin Bi-Chlorhydrat und 5 g Vitamin A-Palminat, läßt erstarren und granuliert Das Granulat wird zu Arzneiformüngen verarbeitet Das Mittel eignet sich zur Anwendung bei cerebralen, peripheren sowie bei Durchblutungsstörungen des Auges, auch altersbedingten. 100 g of 1- (5-oxohexyl) -3,7-dimethyl xanthine according to DBP 12 35 320, are melted at 110 ° C. 15 g of magnesium nicotinate, 2 g of vitamin Bi-chlorohydrate and 5 g of vitamin are suspended in the melt A-Palminat, allows to solidify and granulates The granulate is processed into pharmaceutical formulations. The agent is suitable for use in cerebral, peripheral and circulatory disorders of the eye, including age-related ones.

Beispiel 11Example 11

10 g l-(5-Hydroxyhexy])-3,7-dimethylxanthin (Fp 125°C) (hergestellt gemäß »Archiv der Pharmazie« 299 (1966) Seite 455) werden geschmolzen. In dieser Schmelze suspendiert man 2,0 g Vitamin B2 und 1.5 g Vitamin Bi-Chlorhydrat. Nach dem Erkalten erhält man eine feste Masse, die granuliert und, gegebenenfalls nach Zusatz von entsprechenden Hilfsstoffen, zu festen Arzneiformlingen verarbeitet wird. Das Mittel eignet sich zur Anwendung bei Durchblutungsstörungen und in der Geriatrie.10 g of l- (5-hydroxyhexy]) - 3,7-dimethylxanthine (melting point 125 ° C.) (produced in accordance with the "Archives of Pharmacy" 299 (1966) page 455) are melted. 2.0 g of vitamin B2 and 1.5 g are suspended in this melt Vitamin Bi-Chlorohydrate. After cooling down, you get a solid mass that granulates and, optionally after the addition of appropriate auxiliaries, becomes solid Pharmaceutical forms is processed. The agent is suitable for use in circulatory disorders and in of geriatrics.

Beispiel 12Example 12

100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei 80°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 2 g Vitamin B₂ und 1,5 g Vitamin Bi-Chlorhydrat. Die Schmelze wird nach Erkalten granuliert und weiterverarbeitet. Das Mittel eignet sich zur Anwendung gegen Durchblutungsstörungen und in der Geriatrie.100 g of l-hexyl-3,7-dimethylxanthine are melted at 80 ° C. 2 g of vitamin B ₂ and 1.5 g of vitamin Bi chlorohydrate are suspended in the melt. After cooling, the melt is granulated and processed further. The agent is suitable for use against circulatory disorders and in geriatrics.

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55 Versuchsbericht 55 Test report

Es werden jeweils gleiche Mengen verschiedener Ansätze zu Arzneimittelzubereitungen verarbeitet, und zwar einmal in der Schmelze nach dem erfindungsgemäßen Verfahren etwas oberhalb der Schmelztemperatur der Xanthinverbindung und beim anderen Mal durch Vermischen der Komponente in einer geeigneten Mischvorrichtung. Bei der ersten Arbeitsweise wurde im übrigen in der gleichen Weise gearbeitet wie in Beispiel 1 (Proben Ia, Ha, IHa und IHc) bzw. 10 (Probe IVa)₁ während bei der anderen Arbeitsweise sehr sorgfältig darauf geachtet wurde, daß eine homogene Mischung erreicht wurde, die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Übersichtstabelle zusammengefaßt:The same amounts of different batches are processed into pharmaceutical preparations, one time in the melt according to the process according to the invention a little above the melting temperature of the xanthine compound and the other time by mixing the components in a suitable mixing device. The first procedure was otherwise in the same way as in Example 1 (samples Ia, Ha, IHa and IHc) or 10 (sample IVa) _1, while in the other procedure very careful care was taken to ensure that a homogeneous mixture was achieved The results are summarized in the following overview table:

Probe ISample I.

a) Schmelze: 1-Hexyltheobromin und Vit. A-palmitat (verkapselt) Lagerzeit 1-Hexyltheobromin Vit. A-palm.a) Melt: 1-hexyltheobromine and Vit. A-palmitate (encapsulated) Storage time 1-hexyltheobromine Vit. A-palm.

m>: % I.E. %m>:% I.E.%

b) Mischung: Bestandteile wie a)
1-Hexyltheobromin Vit. A-palm.b) Mixture: components like a)
1-hexyltheobromine Vit. A-palm.

mg % I.E. %mg% I.U.%

SollIntended to 50,050.0 +0,8+0.8 50005000 18,818.8 50,050.0 -0,8-0.8 Anfangsw.Initial 50,450.4 +3,0+3.0 40604060 -23,6-23.6 49,649.6 + 1,6+ 1.6 6 Monate6 months 51,551.5 + 1,8+ 1.8 38203820 -24,0-24.0 50,850.8 + 1,0+ 1.0 1 Jahr1 year 50,950.9 38003800 50,550.5

5000
4120
4420
36505000
4120
4420
3650

-17,6
-11,6
-27,0-17.6
-11.6
-27.0

HiMlHiMl

IJ H,IJ H,

Fortsetzungcontinuation

a) Schmelze: 1-Hexyltheobromin und Vil. A-palmitat (verkapselt) Lagerzeit 1-Hexyltheobromin Vit. A-palm.a) Melt: 1-hexyltheobromine and Vil. A-palmitate (encapsulated) Storage time 1-hexyltheobromine Vit. A-palm.

mg Vo I.E. %mg Vo IE%

Verlust
Homogenitätloss
homogeneity

Gesamttotal

b) Mischung: Bestandteile wie a) 1-Hcxyllheobromin Vil. A-palm.b) Mixture: Ingredients such as a) 1-Hxyllheobromin Vil. A-palm.

mg % I.B.mg% I.B.

+ 3,0 + 0,8+ 3.0 + 0.8

-24,0%-24.0%

-18,8 -24,0 + 1,6 -0,8-18.8 -24.0 + 1.6 -0.8

2,42.4

-27,0%-27.0%

-11,6 -27,0-11.6 -27.0

15,415.4

Probe IlSample Il

a) Schmelze: 1-Hexyltheobromin und Vit. ,a) Melt: 1-hexyltheobromine and vit., A-palmitat (verkapselt)A-palmitate (encapsulated) %% Vit. A-palm.Vit. A-palm. VoVo bestimmtcertainly -29,2%-29.2% b) Mischung: Bestandteile wie a)b) Mixture: components like a) %% Vit. A-palm.Vit. A-palm. %% Lagerzeitstorage time 1-Hexyltheobromin1-hexyl theobromine I.E.I.E. -21,4-21.4 1-Hexyltheobromin1-hexyl theobromine I.E.I.E. mgmg + 2,0+ 2.0 50005000 -21,4-21.4 -29,2-29.2 mgmg + 4,6+ 4.6 50005000 -21,4-21.4 Theor. AusgangswertTheor. Baseline 50,050.0 -3,4-3.4 39303930 -27,8-27.8 50,050.0 -3,0-3.0 39303930 -14,4-14.4 Wert unmittelb. n. Herst.Value immediate n. manuf. 51,051.0 + 2,2+ 2.2 36103610 -29,2-29.2 52,352.3 + 1,8+ 1.8 42804280 -26,0-26.0 6 Monate6 months 48,348.3 -2,0-2.0 35403540 48,548.5 -2,8-2.8 37003700 1 Jahr1 year 51,151.1 nichtnot 50,950.9 nichtnot 2 Jahre2 years 49,049.0 -2,0%-2.0% 48,648.6 -2,8%-2.8% bestimmtcertainly 26,0%26.0% + 2,2+ 2.2 + 4,6+ 4.6 -14,4-14.4 Verlustloss -3,4-3.4 -3,0-3.0 -26,0-26.0 SchwankungsbreiteFluctuation range

Gesamttotal

5,65.6

7,67.6

11,611.6

Probe IIISample III

a) Präparate als Schmelze, enthaltend 1 -Hexyltheobromin, Magnesium-nicotinat, Na-ascorbat, Vitamine Bi, B2, BbHCl, dla-Tocopherolsuccinat und Vitamin A-palmitat (verkapselt)a) Preparations as a melt, containing 1-hexyl theobromine, magnesium nicotinate, Na ascorbate, vitamins Bi, B2, BbHCl, dla-tocopherol succinate and vitamin A palmitate (encapsulated)

Lagerzeitstorage time

Anfangswert
6 MonateInitial value
6 months

1 Jahr1 year

2 Jahre2 years

Verlustloss

Schwankungsbreite Fluctuation range

Gesamttotal

1-Hexyltheobromin mg %1-hexyltheobromine mg%

Magnesiumnicotinat mg %Magnesium nicotinate mg%

Na-ascorb.
mgNa-ascorb.
mg

VoVo

Vit. B₁HCIVit. B ₁ HCI

mg %mg%

200200

201,6201.6

219,0219.0

216216

203203

+ 0,8 + 9,5 + 8,0 + 1,5+ 0.8 + 9.5 + 8.0 + 1.5

+9,5 + 0,8+9.5 + 0.8

50,0 52,7 50,7 45,8 47,150.0 52.7 50.7 45.8 47.1

+ 5,4 + 1,4 -8,4 -5,8+ 5.4 + 1.4 -8.4 -5.8

-5,8%-5.8%

+5,4 -8,4+5.4 -8.4

13,8 35,0
34,3
34,6
32,4
33,713.8 35.0
34.3
34.6
32.4
33.7

-2,0 -1,1 -7,42 -3,7-2.0 -1.1 -7.42 -3.7

-3,7%-3.7%

-3,7 -7,42-3.7 -7.42

3,723.72

1,50 1,54 1,54 1,66 1,471.50 1.54 1.54 1.66 1.47

+ 2,67 + 2,67 + 10,65+ 2.67 + 2.67 + 10.65

- 2,00- 2.00

-2,0%-2.0%

+ 10,65+ 10.65

- 2,00- 2.00

12,6512.65

Fortsetzungcontinuation

Lagerzeitstorage time

Ajifangswert
6 MonateAjifangwert
6 months

1 Jahr1 year

2 Jahre2 years

Verlustloss

Schwankungsbreite Fluctuation range

Gesamttotal

ViLB₂ mgViLB ₂ mg

2,20 2,17 2,20 2,16 2,182.20 2.17 2.20 2.16 2.18

ViL B₆HCIViL B ₆ HCI

mg %mg%

dla-Tocoph.-succinat mg %dla-Tocoph.-succinate mg%

Vit. A-palm. I.E. 0/0 Vit. A-palm. IE 0/0

-1,36-1.36

-1,82 -0,91-1.82 -0.91

-0,91%-0.91%

-0,91 -1,82-0.91 -1.82

0,910.91

2,40 2,47 2,12 2,62 2,592.40 2.47 2.12 2.62 2.59

+ 2,91 -11,70 + 9,16 + 7,92+ 2.91 -11.70 + 9.16 + 7.92

+ 9,16 -11,70+ 9.16 -11.70

20,8620.86

20,0 19,4 16,5 15,8 15,720.0 19.4 16.5 15.8 15.7

- 3,0 -17,5 -21,0 -21,5- 3.0 -17.5 -21.0 -21.5

-21,5O/o-21.5O / o

- 3,0- 3.0

-21,5-21.5

18,518.5

2500 2032 1660 1160 10602500 2032 1660 1160 1060

-18,7 -33,6 -53,5 -57,6-18.7 -33.6 -53.5 -57.6

-57,6%-57.6%

-18,7 -57,6-18.7 -57.6

38,938.9

030 248/18030 248/18

99 18 10 70518 10 705 1010 1-Hexyltheobromin
mg %1-hexyl theobromine
mg% + 10,0
+ 15,0
+ 0,5
- 7,5
+ 3,5+ 10.0
+ 15.0
+ 0.5
- 7.5
+ 3.5 %% 1-Hexyltheobromin
mg %1-hexyl theobromine
mg% + 2,67
+ 6,67+ 2.67
+ 6.67 %% Magnesiumnicotinat
mg %Magnesium nicotinate
mg% - 2,6
+ 14,4
- ι,ο
+ 0
- 3,2- 2.6
+ 14.4
- ι, ο
+ 0
- 3.2 B₆HCl
%B ₆ HCl
% Na-ascorbat
mgNa ascorbate
mg + 60,0
-31,1
-43,8
-67,71
-31,1+ 60.0
-31.1
-43.8
-67.71
-31.1 - 5,0
-26,5
-32,5
- 9,5
-30,0- 5.0
-26.5
-32.5
- 9.5
-30.0 Vitamine B|Vitamins B | \\ -28,3 |
+ 6,0 I
-19,6 I
-32,8 I
-63,5 1-28.3 |
+ 6.0 I.
-19.6 I.
-32.8 I.
-63.5 1 -9,65
-1,09
-5,09-9.65
-1.09
-5.09 B₆
%B ₆
% Na-ascorbat
mgNa ascorbate
mg VoVo -12,72
+ 1,36-12.72
+ 1.36 Vit. BiHCI
mgVit. BiHCI
mg I
% i|I.
% i | +20,2 i
+ 9,5 1
+ 10,5 ρ+20.2 i
+ 9.5 1
+ 10.5 ρ Probe 11!Sample 11! 200
220
230
201
185
207200
220
230
201
185
207 -51,0
-31,4
-46,4
-10,45
-13,2-51.0
-31.4
-46.4
-10.45
-13.2 300
308
320
nicht
bestimmt300
308
320
not
certainly ±0
-3,3± 0
-3.3 50,0
48,7
57,2
50,5
50,0
48,450.0
48.7
57.2
50.5
50.0
48.4 - 3,2%- 3.2% -59,9
-50,5
-25,4
-23,7
-32,5-59.9
-50.5
-25.4
-23.7
-32.5 35,0
56,0
24,1
19,7
12,0
24,135.0
56.0
24.1
19.7
12.0
24.1 -31,1%-31.1% -30%-30% Vit. BiHCl
mgVit. BiHCl
mg B₂₁B₆HCl, IB ₂₁ B ₆ HCl, I. -63,5% I-63.5% I. -5,09%-5.09% -1,52
+2,27
-1,90-1.52
+2.27
-1.90 42,0
44,7
38,1
37,742.0
44.7
38.1
37.7 + 6,43
- 9,30
-10,22+ 6.43
- 9.30
-10.22 1,65
1,63
1,63
1,621.65
1.63
1.63
1.62 -1,2 fj
-1,2 I
-1,8 I
ι -1.2 fj
-1.2 I.
-1.8 I.
ι b) Präparate als Mischung, enthaltend 1-Hexyltheobromin, Magnesium-nicotinat, Na-ascorbat,¹
dla-Tocopherolsuccinat und Vitamin A-palmitat (verkapselt)b) Preparations as a mixture containing 1-hexyl theobromine, magnesium nicotinate, sodium ascorbate, ¹
dla-tocopherol succinate and vitamin A palmitate (encapsulated) + 15,0
- 7,5+ 15.0
- 7.5 -13,2%-13.2% + 2,67
+ 6,67+ 2.67
+ 6.67 +14,4
- 3,2+14.4
- 3.2 -32,5%-32.5% + 60,00
-67,71+ 60.00
-67.71 - 5,0
-32,5- 5.0
-32.5 1,50
1,47
1,27
1,50
1,48
1,311.50
1.47
1.27
1.50
1.48
1.31 % ι% ι + 6,0 1
-63,5 1+ 6.0 1
-63.5 1 -1,09
-9,65-1.09
-9.65 -10,22%-10.22% -1,8% I-1.8% I. Lagerzeitstorage time 22,522.5 -10,45
-51,0-10.45
-51.0 4,004.00 17,617.6 -23,7
-59,9-23.7
-59.9 127,71127.71 27,527.5 - 2,0 j
-15,3 ί
± 0 I
- 1,33 i
-13,9 I- 2.0 j
-15.3 ί
± 0 I.
- 1.33 i
-13.9 I. 69,5 I
% 69.5 I.
% 8,568.56 + 6,43
-10,22+ 6.43
-10.22 -1,2 i
-1,8 1-1.2 i
-1.8 1 Soll
Anfangswert
6 Monate
9 Monate
1 Jahr
2 JahreIntended to
Initial value
6 months
9 months
1 year
2 years 40,5540.55 36,236.2 -13,9"/o I-13.9 "/ o I. 11 16,6516.65 0,6 j
!0.6 j
! Verlustloss dla-Tocoph.-succinat
mg %dla-Tocoph.-succinate
mg% - 1.33 §
-13,9 I- 1.33 §
-13.9 I. 1-Hexyltheobromin als Schmelze, enthaltend 1-Hexyltheobromin, Magne- e*
h, B₆, dla-Tocopherolsuccinat und Vit. A-palmitat (verkapselt) U
] 1-hexyltheobromine as a melt, containing 1-hexyltheobromine, magne- e *
h, B ₆ , dla-tocopherol succinate and Vit. A-palmitate (encapsulated) U
] II. Schwankungs
breiteFluctuation
broad Vit. B₂
mgVit. B ₂
mg c) Präparate mit erhöhtem Anteil (stab.) an
sium-nicotinat, Na-ascorbat, Vitamine Bi,c) Preparations with an increased proportion (stab.)
sium nicotinate, Na ascorbate, vitamins Bi, ViL B₂
mgViL B ₂
mg Vit.
mgVit.
mg 20,0
19,0
14,7
13,5
8,1
14,020.0
19.0
14.7
13.5
8.1
14.0 12,57 I12.57 I. Magnesiumnicotinat
mg %Magnesium nicotinate
mg% dla-Tocoph.-succinat
mg %dla-Tocoph.-succinate
mg% ViL A-palmitat ί
I.E. % I ViL A palmitate ί
IE% I Gesamttotal 2,20
1,08
1,56
1,18
1,97
1,912.20
1.08
1.56
1.18
1.97
1.91 Lagerzeitstorage time 2,42
2,42
2,34
nicht
bestimmt2.42
2.42
2.34
not
certainly 2,40
1,06
1,19
1,79
1,83
1,622.40
1.06
1.19
1.79
1.83
1.62 ff 55,0
49,7
54,4
52,255.0
49.7
54.4
52.2 22,0
19,2
22,3
nicht
bestimmt22.0
19.2
22.3
not
certainly 4000
4810
4380
44204000
4810
4380
4420 Fortsetzungcontinuation Soll
Anfangswert
6 Monate
2 Jahre, 9 MonateIntended to
Initial value
6 months
2 years, 9 months Vit. A-palmitat g-
I.E. % I
ψ Vit. A-palmitate g-
IE% I
ψ Lagerzeitstorage time Verlustloss 2500
1792
2650
2010
1680
9142500
1792
2650
2010
1680
914 Soll
Anfangswert
6 Monate
9 Monate
1 Jahr
2 JahreIntended to
Initial value
6 months
9 months
1 year
2 years Schwankungs
breiteFluctuation
broad Verlustloss Gesamttotal Schwankungs
breiteFluctuation
broad Fortsetzungcontinuation ViL
mgViL
mg Gesamttotal Lagerzeitstorage time 2,64
2,60
2,70
2,592.64
2.60
2.70
2.59 Probe IIISample III Soll
Anfangswert
6 Monate
2 Jahre, 9 MonateIntended to
Initial value
6 months
2 years, 9 months

Fortsetzungcontinuation

1111th

1212th

Lagerzeitstorage time

Vit. B2 Vit. Bb dk-Tocoph.-succ'nat Vit. A-palmitalVit. B2 Vit. Bb dk-Tocoph.-succ'nat Vit. A-palmital

mg % mg % mg % I.E. %mg% mg% mg% I.U.%

Verlust -3,3% -1,9%Loss -3.3% -1.9%

Schwankungs- 0 +2,27 + 1,36 +20,2Fluctuation 0 +2.27 + 1.36 +20.2

breite -3,3 -1,90 -12,72 + 9,5width -3.3 -1.90 -12.72 + 9.5

Gesamt 3,3 4,17 14,08 10,7Total 3.3 4.17 14.08 10.7

Probe IVSample IV

a) Präparate als Schmelze,enthaltend 1-Oxohexyltheobromin, Magnesium-nicotinat, Na-ascorbat, Vitamine B2, BeHCI, dla-Tocopherolsuccinat, Vit. Α-palm, (verkapselt)a) Preparations as a melt, containing 1-oxohexyltheobromine, magnesium nicotinate, sodium ascorbate, vitamins B2, BeHCI, dla-tocopherol succinate, Vit. Α-palm, (encapsulated)

Lagerzeitstorage time

1 -Oxohexylthecbromin mg °/o1-Oxohexylthecbromine mg%

Magnesiumnicotinat mg %Magnesium nicotinate mg%

mgmg

Vit. B₂
mgVit. B ₂
mg

Anfangswert 6 Monate 9 MonateInitial value 6 months 9 months

1 Jahr1 year

2 Jahre2 years

Verlustloss

Schwankungsbreite Fluctuation range

Gesamttotal

200 201 216 207 201 202200 201 216 207 201 202

+ 0,5 + 8,0 +3,5 + 0,5 + 1,0+ 0.5 + 8.0 +3.5 + 0.5 + 1.0

+ 8,0 + 1,0+ 8.0 + 1.0

7,07.0

50,0 50,9 47,9 48,4 50,1 50,050.0 50.9 47.9 48.4 50.1 50.0

+ 1,8 -4,2 -3,2 + 0,2 0+ 1.8 -4.2 -3.2 + 0.2 0

+ 1,8 -4,2+ 1.8 -4.2

6,06.0

35,0 39,8 36,2 35,5 36,6 35,4 + 13,7
+ 4,0
+ 1,43
+ 4,57
+ 1,1435.0 39.8 36.2 35.5 36.6 35.4 + 13.7
+ 4.0
+ 1.43
+ 4.57
+ 1.14

+ 13,70
+ 1,14+ 13.70
+ 1.14

12,5612.56

2,20
1,90
1,98
1,75
1,82
1,602.20
1.90
1.98
1.75
1.82
1.60

-13,62 -10,00 -20,50 -17,25 -27,30-13.62 -10.00 -20.50 -17.25 -27.30

-27,30%-27.30%

-10,00 -27,30-10.00 -27.30

17,3017.30

Fortsetzungcontinuation

Lagerzeitstorage time

Vit. B₆HClVit. B ₆ HCl

mgmg

dlct-Tocoph.-succinat mg %dlct-Tocoph.-succinate mg%

Vit. A-palmitat
I.E. %Vit. A palmitate
IE%

Soll 2,40Should 2.40

Anfangswert 2,33Initial value 2.33

6 Monate 1,996 months 1.99

9 Monate 2,329 months 2.32

1 Jahr 1,831 year 1.83

2 Jahre 2,332 years 2.33

Verlust SchwankungsbreiteLoss of fluctuation

Gesamttotal

- 2,91 -17,05- 2.91 -17.05

- 3,33 -23,70- 3.33-23.70

- 2,91- 2.91

- 2,91%- 2.91%

- 2,91 -23,70- 2.91 -23.70

20,7920.79

20,0 19,8 14,1 15,6 17,8 15,820.0 19.8 14.1 15.6 17.8 15.8

- 1
-29,5
-22- 1
-29.5
-22

-21%-21%

- 1,0
-29,5- 1.0
-29.5

28,528.5

2500
1910
1980
2090
1635
11502500
1910
1980
2090
1635
1150

-23 ^r -20,. -16,4 -34,6 -54,0-23 ^r -20 ,. -16.4 -34.6 -54.0

-54%-54%

-16,4 -54,0-16.4 -54.0

37,637.6

Probe IVSample IV

b) Präparate als Mischung, enthaltend 1-Oxohexyltheobromin, Magnesiumnicotinat, Na-ascorbat, Vitamine B2,b) Preparations as a mixture containing 1-oxohexyltheobromine, magnesium nicotinate, sodium ascorbate, vitamins B2,

Lagerzeitstorage time

1 -Oxohexyltheobromin mg %1 -oxohexyltheobromine mg%

Anfangswert 6 Monate 9 MonateInitial value 6 months 9 months

1 Jahr1 year

2 Jahre2 years

Verlust SchwankungsbreiteLoss of fluctuation

Gesamttotal

200 211 233 205 204 206200 211 233 205 204 206

Magnesiumnicotinat mg %Magnesium nicotinate mg%

+ 5,5 + 11,5 + 2,5 + 2,0 + 3,0+ 5.5 + 11.5 + 2.5 + 2.0 + 3.0

+ 11,5 + 2,0+ 11.5 + 2.0

9l9l

50,0 47,7 48,5 48,8 50,4 46,550.0 47.7 48.5 48.8 50.4 46.5

-4,6 -3,0 -2,4 +0,8 -7,0-4.6 -3.0 -2.4 +0.8 -7.0

Na-ascorbatNa ascorbate %% mgmg 35,035.0 - 1,71- 1.71 34,434.4 -20,30-20.30 27,927.9 -12,55-12.55 30,630.6 -36,60-36.60 22,222.2 -19,12-19.12 28,328.3 -19,12%-19.12% - 1,71- 1.71 -36,60-36.60

34,8934.89

Gesamttotal

1313th

1414th

Fortsetzungcontinuation Vk. B₂ Vk. B ₂ %% Vit. B₆HClVit. B ₆ HCl %% dla-Tocoph.dla-tocoph. -succinat-succinate Vit. AVit. A -palmitat-palmitate Lagerzeitstorage time mgmg mgmg mgmg %% I.E.I.E. %% 2,202.20 -14,55-14.55 2,402.40 - 4,58- 4.58 20,020.0 25002500 SollIntended to 1,881.88 -13,19-13.19 2,292.29 - 4,71- 4.71 20,820.8 + 4,0+ 4.0 19101910 -23,6-23.6 AnfangswertInitial value 1,911.91 -19,52-19.52 2,302.30 -50,00-50.00 18,018.0 -10,0-10.0 19201920 -23,2-23.2 6 Monate6 months 1,771.77 -20,45-20.45 1,201.20 -38,30-38.30 16,516.5 -17,5-17.5 21202120 -15,2-15.2 9 Monate9 months 1,751.75 -35,40-35.40 1,481.48 -37,50-37.50 17,817.8 -11,0-11.0 24402440 - 2,4- 2.4 1 Jahr1 year 1,421.42 -35,40%-35.40% 1,501.50 -37,50%-37.50% 17,617.6 -12,0-12.0 965965 -61,5-61.5 2 Jahre2 years -13,19-13.19 - 4,58- 4.58 -12,0%-12.0% -61,5%-61.5% Verlustloss -35,40-35.40 -50,00-50.00 + 4,0+ 4.0 - 2,4- 2.4 SchwankungsFluctuation -17,5-17.5 -61,5-61.5 breitebroad

22,2122.21

45,4245.42

21,521.5

59,159.1

Probe VSample V

a) Konkurrenzpräparat Vermutlich werden bei der Herstellung Stabilisatoren verwendeta) Competing product Presumably stabilizers are used in its manufacture

Kapseln mit 7-(jS-Hydroxyläthyl)-theophyllin, Buphenin HCl, Vitamin A, Vitamin Bi-nitrat, Vitamin B₂, Vitamin B₆HCl, Nicotinsäureamid, Vitamin C und Vitamin E-acetatCapsules with 7- (jS-hydroxylethyl) -theophylline, buphenine HCl, vitamin A, vitamin bi-nitrate, vitamin B ₂ , vitamin B ₆ HCl, nicotinic acid amide, vitamin C and vitamin E acetate

Lagerzeitstorage time

Untersucht wurden:The following were examined:

Vit. CVit. C

mg %mg%

Vitamin Bj-nitrat mg °/oVitamin Bj-nitrate mg ° / o

Vit. B₂ mgVit. B ₂ mg

SollIntended to 25,025.0 + 3,2+ 3.2 0,700.70 -10,00-10.00 0,800.80 -13,75-13.75 AnfangswertInitial value 25,825.8 -0,8-0.8 0,630.63 + 7,15+ 7.15 0,690.69 -13,75-13.75 3 Monate3 months 24,824.8 +4,0+4.0 0,750.75 ± 0± 0 0,690.69 -13,75-13.75 6 Monate6 months 26,026.0 + 6,0+ 6.0 0,700.70 + 11,42+ 11.42 0,690.69 - 4,00- 4.00 1 Jahr1 year 26,526.5 -2,4-2.4 0,780.78 -11,42-11.42 0,770.77 -13,75-13.75 2 Jahre2 years 24,424.4 -2,4%-2.4% 0,620.62 -11,42%-11.42% 0,690.69 -13,75%-13.75% Verlustloss + 6,0+ 6.0 + 11,42+ 11.42 - 4,00- 4.00 SchwankungsbreiteFluctuation range -2,4-2.4 -11,42-11.42 -13,75-13.75 8.48.4 22,8422.84 9,759.75 Gesamttotal

Fortsetzungcontinuation

Lagerzeitstorage time

Untersucht wurden:The following were examined:

ViLB₆HClViLB ₆ HCl

mg %mg%

Tocopherolacetat mg ' %Tocopherol acetate mg%

ViLA I.E.ViLA I.E.

o/oo / o

SollIntended to 0,700.70 -14,29-14.29 8,08.0 -12^-12 ^ 15001500 - 3,6- 3.6 AnfangswertInitial value 0,600.60 + 12,85+ 12.85 7,007.00 -25,5-25.5 15551555 -11,0-11.0 3 Monate3 months 0,790.79 -14,29-14.29 5,955.95 -41,3-41.3 13351335 - 6,0- 6.0 6 Monate6 months 0,600.60 -18,55-18.55 4,704.70 -12,5-12.5 14101410 + 9,2+ 9.2 1 Jahr1 year 0,570.57 -14,29-14.29 7,007.00 -37,5-37.5 16381638 + 33+ 33 2 Jahre2 years 0,600.60 -14,29%-14.29% 5,005.00 -37,5%-37.5% 15501550 Verlustloss + 12,85+ 12.85 -12,5-12.5 + 9,2+ 9.2 SchwankungsbreiteFluctuation range -18,55-18.55 -41,3-41.3 -11,0-11.0

Gesamttotal

31,4031.40

28,828.8

Probe VSample V

b) Konkurrenzpräparat ohne Xanthinkörperb) Competitor preparation without xanthine bodies

(Vermutlich werden boi der Herstellung Stabilisatoren verwendet.)(Presumably stabilizers are used during manufacture.)

: Lagerzeit: Storage time Vitamin Cvitamin C %% ViLB,ViLB, %% Vitamin BiVitamin bi %% mgmg +3,4
+ 1,4
+ 5,6
+ 5,4+3.4
+ 1.4
+ 5.6
+ 5.4 mgmg - 8
+ 7
+ 14
-20- 8th
+ 7
+ 14
-20 mgmg + 6,00
-20,0
+ 2,0
- 1,34+ 6.00
-20.0
+ 2.0
- 1.34 I Soll
3 Monate
; 6 Monate
I 1 Jahr
j 2 JahreI should
3 months
; 6 months
I 1 year
j 2 years 50,0
51,7
50,7
52,8
52,750.0
51.7
50.7
52.8
52.7 1,00
0,92
1,07
1,14
0,801.00
0.92
1.07
1.14
0.80 -20%-20% 1,50
1,59
1,20
1,53
1,481.50
1.59
1.20
1.53
1.48 - 1,34%- 1.34% 1 Verlust1 loss + 5,6
+ 1,4+ 5.6
+ 1.4 + 14
-20+ 14
-20 + 6,0
-20,0+ 6.0
-20.0 ! Schwankungsbreite
i! Fluctuation range
i

Gesamttotal

4,24.2

3434

26,026.0

Fortsetzungcontinuation Vitamin B^Vitamin B ^ VoVo TocopherolacetatTocopherol acetate VoVo Vitamin AVitamin A ii ]] Lagerzeitstorage time mgmg mgmg I.E.I.E. o/o io / o i + 32,0 i+ 32.0 i 2,002.00 + 7,5+ 7.5 2,002.00 -25,5-25.5 20002000 II. - 5,5 ξ- 5.5 ξ SollIntended to 2,152.15 + 0,5+ 0.5 1,491.49 -21,5-21.5 26802680 + 32,0 I+ 32.0 I. 37,5 ;37.5; 3 Monate3 months 2,012.01 -12,5-12.5 1,571.57 - 6,0- 6.0 21702170 + 8,5 I+ 8.5 I. 5 Monate5 months 1,751.75 - 1,0- 1.0 1,881.88 -23,0-23.0 18901890 - 5,5 I- 5.5 I. 1 Jahr1 year 1,981.98 - 1,0%- 1.0% 1,541.54 -23,0%-23.0% 22602260 + 13,0+ 13.0 2 Jahre2 years + 7,5+ 7.5 - 6,0- 6.0 Verlustloss -12,5-12.5 -25,5-25.5 SchwankungsbreiteFluctuation range 20,020.0 19,519.5 Gesamttotal

Es wurden weitere Stabilisierungsversuche mit einem Präparat durchgeführt, das gemäß Beispiel 11 unter Verwendung von l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxan-Further stabilization experiments were carried out with a preparation which, according to Example 11 under Use of l- (5-hydroxyhexyl) -3,7-dimethylxan-

thin hergestellt wurde. Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle zu entnehmen:thin was made. The results can be found in the following table:

1) Versuch 1
l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin1) Experiment 1
1- (5-Hydroxyhexyl) -3,7-dimethylxanthine

AissgangsOutsides NachunterDown analyseanalysis suchung nachsearch for 4 Jahren4 years Lagerung beiStorage at RaumtemperaturRoom temperature pro 13,5 gper 13.5 g pro 13,5 gper 13.5 g l-(5'-Hydroxyhexyl)-l- (5'-hydroxyhexyl) - 9,91 g9.91 g 10,0 g10.0 g 3,7-dimethylxanthin3,7-dimethylxanthine Vitamin B2Vitamin B2 1,86 g1.86 g 1,99 g1.99 g Vitamin Bi-HClVitamin Bi-HCl 1,56 g1.56 g 1,36 g1.36 g

Wie die Tabelle zeigt, hat sich das Granulat, nach vierjähriger Lagerung bei Raumtemperatur praktisch nicht verändert, lediglich für Vitamin Bi wird ein Verlust von ca 12% festgestellt. Dieser Verlust dürfte jedoch im Rahmen der Analysenschwankungen liegen, so daß die Stabilität der erfindungsgemäßen Schmelze als sehr gutAs the table shows, the granules have practically proven themselves after four years of storage at room temperature not changed, only for vitamin Bi a loss of approx. 12% is found. However, this loss is likely to occur in The limits of the analysis fluctuations are so that the stability of the melt according to the invention is very good

zu bezeichnen ist.is to be designated.

Ein weiterer Stabilisierungsversuch wurde mit 1-Octyl-3,7-dimethylxanthin in der Schmelze durchgeführt.Another stabilization attempt was made with 1-octyl-3,7-dimethylxanthine carried out in the melt.

Die Nachuntersuchungen erfolgten jeweils nach 3 bzw. 6 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur. Die Ergebnisse sind nachstehender Tabelle zu entnehmen:The follow-up examinations were carried out after 3 and 6 months of storage at room temperature. the The results can be found in the table below:

030 248/18030 248/18

SollwertSetpoint 18 1070518 10705 1818th 6 Monate6 months 1717th ED mgED mg Zusammensetzungcomposition mgmg AusgangsanalyseInitial analysis 209,1209.1 200,0200.0 pro 283,8 mgper 283.8 mg NachuntersuchungenFollow-up examinations mgmg 3 Monate3 months 30,430.4 l-Octyl-3,7-diruethyl-l-octyl-3,7-diruethyl- 30,030.0 195,0195.0 ED mgED mg 1,591.59 xanthinxanthine 1,61.6 193,0193.0 2,012.01 AscorbinsäureAscorbic acid 2,22.2 30,230.2 50,450.4 Vitamin Bi-nitratVitamin Bi-nitrate 50,050.0 1,751.75 32,632.6 Vitamin B2Vitamin B2 1,981.98 1,801.80 MagnesiumnicotinatMagnesium nicotinate 51,551.5 2,102.10 46,946.9

Wie die Tabelle zeigt, hat sich das Granulat nach 3 Monaten und auch nach 6 Monaten Lagerung praktisch nicht verändert. Nur bei Magnesiumnicotinat liegt ein Verlust von 3,1 mg vor. Dieser Wert liegt aber innerhalb der Fehlergrenze der Analyse. Die Stabilität der erfindungsgemäßen Schmelze ist daher als sehr gut zu bezeichnen.As the table shows, after 3 months and after 6 months of storage, the granules practically did not develop changes. Only with magnesium nicotinate is there a loss of 3.1 mg. However, this value is within the error limit the analysis. The stability of the melt according to the invention can therefore be described as very good.

Claims

Claim:

Use of at least one 1,3- or 3,7-dimethylxanthine in the 7- or 1-position an alkyl radical with 5-15 carbon atoms or by a hydroxyalkyl or oxoalkyl radical with 6 C atoms is substituted, to stabilize one or more vitamins of the series A, B, C and E up to an amount of 30% by weight with suspending in the melt of the substituted Xanthine, which is processed into granules after solidification.