DE1810705C3

DE1810705C3 - Stabilisierung von Vitaminen

Info

Publication number: DE1810705C3
Application number: DE19681810705
Authority: DE
Inventors: Emil Dipl.-Chem. Dr. 6500 Mainz Eidebenz; Lothar Dr. 6200 Wiesbaden Nook; Mario Dr. 6200 Wiesbaden Reiser
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-11-25
Filing date: 1968-11-25
Publication date: 1980-11-27
Also published as: DE1810705A1; AT300190B; DE1810705B2

Description

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Es ist bekannt, daß Vitamine instabil sind.

Es wurde daher schon versucht, die Vitamine mit verschiedenen Umhüllungsstoffen, wie Albumin, Cellu-Josederivaten, Giycerinpartialestern von Fettsäuren, Wachsen, Tocopherol-polyäthylenglykol-succinat, Akaziengummi und Polyäthylenglykol zu versehen, um dadurch eine Stabilisierung der Vitamine zu erreichen. Diese Präparate mit der Umhüllung haben jedoch den Nachteil, daß sie im Gegensatz zu einer einfachen Granulierung einen größeren Aufwand an Geräten, Arbeit und Zeit erfordern. Daraus konnte auch nicht hergeleitet werden, ein stabilisiertes Präparat ausschließlich aus Wirkstoffen und Vitaminen ohne Fremdsubstanzen herzustellen.

Eine weitere Veröffentlichung, nämlich DE-OS 16 17 418 beschreibt ein Präparat aus 1-Hexyl-dimethylxanthin und ß-Pyridincarbonsäure. Dieses bekannte Präparat zeigt keinen stabilisierenden Effekt für die Vitamine.

Es wurde nun schon die Herstellung fester Arzneiformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe vorgeschlagen. Danach wird mindestens eine schneller vom Körper aufnehmbare therapeutisch wirksame Substanz in einer Schmelze oder Lösung mindestens einer langsamer vom Körper aufnehmbaren therapeutischen Substanz mit anderer Wirkung suspendiert, wobei die langsamer aufnehmbare Substanz im Überschuß verwendet wird, und wobei man die erstarrte Schmelze granuliert und die Granulate in an sich bekannter Weise zu festen Arzneiformen verarbeitet.

Die Erfindung betrifft nun die Verwendung von wenigstens einem 1,3- oder 3,7-Dimethylxanthin, das in 7- bzw. 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 5 bis 15 C-Atomen oder durch einen Hydroxyalkyl- oder Oxoalkylrest mit 6 C-Atomen substituiert ist, zur Stabilisierung von einem oder mehreren Vitaminen der Reihen A, B, C und E bis zu einer Menge von 30 Gew.-% unter Suspendieren in der Schmelze des substituierten Xanthins, die nach dem Erstarren zu Granulat verarbeitet wird.

In das so erhaltene Vitaminpräparat können außer den angegebenen Xanthinverbindungen auch noch weitere pharmazeutisch wirksame Substanzen eingear- bo beitet werden.

Das optimale Mengenverhältnis zwischen den zu stabilisierenden Vitaminen und der Xanthinverbindung ist u. a. abhängig von den angestrebten biologischen Wirkungen der Vitamine und den therapeutischen Effekten der übrigen Bestandteile der Kombination. Es ist weiter abhängig von den physikalischen Eigenschaften der einzelnen Bestandteile, wie dem Schmelzpunkt bzw. Mischschmelzpunkt der einzelnen Bestandteile und ihier Erstarrungspunkte. Es liegt auf der Hand, daß die Xanthinverbindung mindestens in einer solchen Menge verwendet wird, wie sie zu einer ausreichenden Stabilisierung des Vitamins notwendig ist Ist daneben eine therapeutische Wirkung der Xanthinverbindung beabsichtigt, wird man den Überschuß zweckmäßig recht groß wählen, um diesen therapeutischen Effekt mit der beabsichtigten Wirkung der Vitamine abzustimmen. Verwendet man verhältnismäßig hoch schmelzende Xanthinverbindungen, z.B. solche, die über 80°C schmelzen, so empfiehlt es sich natürlich, diese nur mit solchen Vitaminen zu verarbeiten, die ihrerseits derartige Temperaturbelastungen vertragen.

Zusätzlich zu der Stabilisierung läßt sich gegebenenfalls noch ein weiterer Effekt erzielen, der darin besteht, daß die Abgabe der Vitamine und gegebenenfalls anderer therapeutisch wirksamer Substanzen aus der Komposition in Abhängigkeit von der Lösungs- und Resorptionsgeschwindigkeit der verwendeten Xanthinverbindung im Magen- und Darmtrakt verzögert wird, d. h. daß die Wirkstoffabgabe über einen längeren Zeitraum erfolgt. Dies ist vor allem dann erwünscht, wenn z. B. aus therapeutischen Gründen eine verlängerte Wirkung eines Vitamins erreicht werden soll.

Die erfindungsgemäß erreichte Stabilisierung der Vitamine tritt überraschenderweise auch dann ein, wenn keine Stabilisatoren, wie sie gemäß dem Stand der Technik gewöhnlich zur Vitaminstabilisierung verwendet werden, zugesetzt werden. Eine Verwendung der letzteren kann aber von Vorteil sein, um den Stabilisierungseffekt noch zu verbessern.

Die erfindungsgemäß bewirkte Stabilisierung der Vitamine ist insofern außerordentlich überraschend, als sie nicht nur in Gemischen mit indifferenten Verdünnungsmitteln erreicht wird, sondern auch in komplexen Arzneimitteln, die also noch eine ganze Anzahl von chemisch verschieden aufgebauten Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Kombinationen sind insbesondere für eine orale Applikation bestimmt, jedoch ist auch eine andere Applikation, z. B. rektaler Art, möglich.

Die Auswahl der Komponente, in die die übrigen Komponenten eingearbeitet werden sollen, richtet sich nach den Schmelzpunkten und dem gegenseitigen Mengenverhältnis. In der Regel wird man die höher schmelzenden Komponenten in die niedriger schmelzenden einarbeiten, wobei die höher schmelzenden in die niedriger schmelzenden in fester oder auch flüssiger Form eingearbeitet werden können. Dies ist vor allem dann günstig, wenn der Mengenanteil der niedriger schmelzenden Komponenten überwiegt. Es ist aber auch möglich, ein Drei-Komponentensystem zur Verteilung zu bringen, z. B. indem man die Komponente mit dem mittleren Schmelzpunkt aufschmilzt und die beiden übrigen Komponenten einarbeitet, insbesondere wenn die am niedrigsten schmelzende Substanz nur in verhältnismäßig geringer Menge zugegen ist.

Zweckmäßig wird das in homogener Verteilung vorliegende Gemisch unter Kühlung, z. B. mittels Kühlbändern oder Kühlwalzen zum Erstarren gebracht, um eine rasche und damit gleichmäßige Verfestigung zu erzielen.

Als substituierte Xanthine kommen z. B. solche mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten in Frage. Als Alkylreste seien beispielsweise genannt Hexyl-, Octyl-, Laurylreste oder dergleichen, wobei diese Reste

geradkettig oder verzweigt sein können. Besonders vorteilhaft ist hierbei eine Kombination von 1-Hexyl-3,7-dimethylxanthin und Nikotinsäure und/oder deren therapeutisch wirksamen Äquivalenten, wie nikotinsauren Salzen, Nikotinsäureestern und -amiden.

Die erfindungsgemäß bewirkte Stabilisierung gilt beispielsweise gegenüber oxydativen Einflüssen und Einflüssen des Lichtes. Sie gilt sowohl für wasserlösliche als auch fettlösliche Vitamine als solche als auch für deren therapeutisch wirksame Äquivalente, z. B. Salze, Ester oder Provitamine, z. B. der Vitamine A, C und E und vor allem der Gruppe der B-Vitamine. Selbstverständlich können auch Gemische mehrerer Vitamine in der erfindungsgemäßen Weise stabilisiert werden.

Die erfindungsgemäße Stabilisierung wird durch übliche, therapeutisch an sich unwirksame Verarbeitungshilfsmittel praktisch nicht beeinträchtigt. Es können also als Verarbeitungsmittel beispielsweise Milchzucker, Mannit, Talkum oder auch quellend wirkende Stoffe, z. B. Milchprotein, Stärke, Gelatine, Cellulose oder deren Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, oder geeignete quellend oder nicht quellend wirkende Mischpolymerisate zugegen sein. Selbstverständlich kann man Präparate, die erfindungsgemäß stabilisierte Vitamine enthalten, auch mit einer physiologisch verträglichen Umhüllung, z. 3. einem Lack aus einem Polymerisations· oder Kondensationsharz überziehen.

Erfindungsgemäß stabilisierte Vitamine bzw. Präparate, die solche enthalten, können in an sich bekannter Weise granuliert werden. Das Granulat kann als solches verabreicht oder in anderen Arzneimittelformen, z. B. zu Kapseln, Tabletten, Dragees, Manteldragees oder dergleichen verarbeitet werden.

35

Beispiel 1

100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin (vergleiche DBP 8 60 217) werden bei etwa 85⁰C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 20 g Magnesiumnicotinat, 10 g Na-ascorbat und 2 g Vitamin Bi. Die Schmelze bzw. Suspension wird unmittelbar darauf zum Erstarren gebracht. Die feste Masse wird nach bekannten Verfahren zu Granulat verarbeitet. Dieses kann als solches nach Abfüllung in Kapseln oder nach dem Verpressen zu festen Formungen verabreicht werden. Die Formlinge zeigen nach 6 Monaten praktisch keinen Verlust des Vitamingehaltes. Das Präparat eignet sich als Geriatricum.

Beispiel 2

100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei ca. 85°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 2 g Vitamin-A-palmitat. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Auch das Vitamin-A-palmitat zeigt in den hergestellten Applikationsformen eine beachtliche Stabilität. Nach 6monatiger Lagerung kann ein eindeutiger Vitamin-A-Verlust nicht festgestellt werden. Das Präparat eignet sich als Mittel gegen Durchblutungsstörungen der Augen.

Beispiel 3

100 g l-Hexyl-3,7-dirnethylxanthin werden bei 85°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 10 g Magnesiumnicotinat, 2 g Vitamin Be, 5 g Natrium-ascorbat und 5 g dl-a-Tocopherolsuccinat. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Nach 6 Monaten konnte keine Abnahme des Vitamin-Gehaltes festge-

55 stellt werden. Das Präparat eignet sich als Mittel gegen altersbedingte Durchblu tungsstörungen.

Beispiel 4

200 g l-Hexyl-3,7-dimethy!xanthin werden klar geschmolzen. In der Schmelze wird darauf ein festes Gemisch von Vitamin C, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin Bi, Vitamin Be, Vitamin B2 und Vitamin B12 in einem solchen Gewichtsverhältnis verteilt, daß 1 g der Gesamtschmelze die untenstehenden Anteile der Vitamine enthält Nach dem Erkalten der Schmelze wird die in fester Phase vorliegende Mischung zu Granulat verarbeitet. Die Granulate zeigen eine gute Stabilisierung der Vitamine. Das Präparat eignet sich als Geriatricum.

Prüfung der Stabilität

Die Ergebnisse der Analyse des Ausgangsgemischs und des Gemischs nach einer Lagerungsdauer von 10 Monaten bei Raumtemperatur sind im folgenden zusammengestellt:

	Analyse der	Nachuntersuchung
	Ausgangsmischung	74,8 mg/g
Vitamin C	76,9 mg/g	6990 J.E.
Vitamin A	6160 I.E./g	74,6 mg/g
Vitamin E	74,2 mg/g	4,25 mg/g
Vitamin Bi	4,2 mg/g	7,03 mg/g
Vitamin ß6	7,2 mg/g	6,58 mg/g
Vitamin B2	6,58 mg/g	6,90 mcg/g
Vitamin B12	7,03 mcg/g
mcg=Mikrogramm.

Beispiel 5

In die Schmelze von 100 g l-Hexyl-3,7-dimethyIxanthin wird ein Gemisch aus Vitamin Bi, Vitamin E und Vitamin A eingetragen und die Mischung wie ach Beispiel 4 weiterverarbeitet. Der Anteil der Vitamine pro g Gesamtschmelze ergibt sich aus der untenstehenden Tabelle. Das Mittel eignet sich als Mittel gegen Durchblutungsstörungen, speziell für den Augenbereich.

Prüfung der Stabilität

Die Ergebnisse der Analyse des Ausgangsgemischs und des Gemischs nach einer Lagerung von 6 Monaten bei Raumtemperatur sind im folgenden zusammengestellt:

50 Analyse der
Ausgangsmischung

Nachuntersuchung

Vitamin Bi
Vitamin E
Vitamin A

5,87 mg/g
66,8 mg/g
9525 I.E./g

5,92 mg/g
67,6 mg/g
9070 I.E./g

Beispiel 6

1 -Hexyl-3,7-dimethylxanthin wird bei 85°C geschmolzen. In dieser Schmelze suspendiert man soviel Vitamin C, Bi, B2 und Magnesiumnicotinat, daß jede Kapsel des schließlich hergestellten Granulats die in der unten stehenden Tabelle angegebenen Mengen enthält. Nach

b5 dem Erstarren der Schmelze und Weiterverarbeitung zum Granulat wird dieses in Kapseln abgefüllt, die rieben den üblichen Hilfsstoffen Kieselsäure und Magnesiumstearat die in der unten stehenden Tabelle

unter »Ausgangsmischung« angegebenen Mengen der Wirkstoffe enthalten. Das Präparat ist als Mittel gegen Durchblutungsstörungen geeignet

Prüfung der Stabilität

Die Ergebnisse der Analyse des Ausgangsmaterials und des Gemischs nach einer Lagerung von 7 Monaten bei Raumtemperatur sind im folgenden zusammengestellt:

	Analyse der	Nachunter
	Ausgangs	suchung*)
	mischung*)	219,0 mg**)
l-Hexyl-3,7-dimethyI-	201,6 mg
xanthin		34,6 mg**)
Vitamin C	34,3 mg	1,54 mg
Vitamin Bi	1,54 mg	WO mg·')
Vitamin B₂	2,17 mg	50,7 mg
Magnesiumnicotinat	52,7 mg

10

15

*) Jeweils in der Kapsel.

**) Die Differenzen der Zahlenwerte zwischen der Ausgangsmischung und der Nachuntersuchung liegen im Rahmen der analytischen Fehlerbreite.

Wie aus den Beispielen 4 bis 6 hervorgeht, wird in allen Fällen eine gute Stabilisierung der Vitamine erreicht

Beispiel 7

150 g l-Isoamyl-3,7-dimethylxanthin (Schmelzpunkt 110° C), hergestellt aus Isoamylbromid und 1-Natrium-3,7-dimethylxanthin, werden bei etwa 120° C in einem Ölbad klar geschmolzen und darin 2 g Vitamin B& und 5 g Natriumascorbat verteilt. Das Gemisch wird oberhalb des Erstarrungspunktes in Blöcken oder in dünner Schicht ausgegossen und nach dem Erstarren in •n sich bekannter Weise granuliert. Das gewonnene Präparat ist direkt applizierbar. Es stellt ein durchblutungsförderndes Präparat dar, das auch als Geriatrikum wirksam ist

Beispiel 8

70 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei 80° C geschmolzen. In die Schmelze werden 15 g 7-(5-Oxohexyl)-l,3-dimethylxanthin (hergestellt nach DBP 12 33 405) eingetragen. Man erhält eine klare Schmelze, in der man 2 g Vitamin Bi, 5 g Natriumascorbat und 2 g Vitamin A-Palmitat suspendiert Nach dem Erstarren wird die Masse zum Granulat verarbeitet, das zur Behandlung von peripheren und cerebralen Durchblutungsstörungen brauchbar ist.

Beispiel 9

100 g l-Lauryl-3,7-dimethylxanthin, hergestellt aus Laurylbromid und l-Natrium-3,7-dimethylxanthin, wer-

20

25

JO

35 den bei etwa 75° C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man eine Mischung aus 2 g Vitamin Bi und 2 g Vitamin A-Falmitat Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die feste Masse zu Granulatkörnern verarbeitet (Mittel gegen Durchblutungsstörungen).

Beispiel 10

100 g l-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethy!xanthin, hergestellt gemäß DBP 12 35 320, werden bei 110°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 15 g Magnesiumnicotinat 2 g Vitamin Bi-Chlorhydrat und 5 g Vitamin A-Palminat, läßt erstarren und granuliert Das Granulat wird zu Arzneiformüngen verarbeitet Das Mittel eignet sich zur Anwendung bei cerebralen, peripheren sowie bei Durchblutungsstörungen des Auges, auch altersbedingten.

Beispiel 11

10 g l-(5-Hydroxyhexy])-3,7-dimethylxanthin (Fp 125°C) (hergestellt gemäß »Archiv der Pharmazie« 299 (1966) Seite 455) werden geschmolzen. In dieser Schmelze suspendiert man 2,0 g Vitamin B2 und 1.5 g Vitamin Bi-Chlorhydrat. Nach dem Erkalten erhält man eine feste Masse, die granuliert und, gegebenenfalls nach Zusatz von entsprechenden Hilfsstoffen, zu festen Arzneiformlingen verarbeitet wird. Das Mittel eignet sich zur Anwendung bei Durchblutungsstörungen und in der Geriatrie.

Beispiel 12

100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei 80°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 2 g Vitamin B₂ und 1,5 g Vitamin Bi-Chlorhydrat. Die Schmelze wird nach Erkalten granuliert und weiterverarbeitet. Das Mittel eignet sich zur Anwendung gegen Durchblutungsstörungen und in der Geriatrie.

40

45

50

55 Versuchsbericht

Es werden jeweils gleiche Mengen verschiedener Ansätze zu Arzneimittelzubereitungen verarbeitet, und zwar einmal in der Schmelze nach dem erfindungsgemäßen Verfahren etwas oberhalb der Schmelztemperatur der Xanthinverbindung und beim anderen Mal durch Vermischen der Komponente in einer geeigneten Mischvorrichtung. Bei der ersten Arbeitsweise wurde im übrigen in der gleichen Weise gearbeitet wie in Beispiel 1 (Proben Ia, Ha, IHa und IHc) bzw. 10 (Probe IVa)₁ während bei der anderen Arbeitsweise sehr sorgfältig darauf geachtet wurde, daß eine homogene Mischung erreicht wurde, die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Übersichtstabelle zusammengefaßt:

Probe I

a) Schmelze: 1-Hexyltheobromin und Vit. A-palmitat (verkapselt) Lagerzeit 1-Hexyltheobromin Vit. A-palm.

m>: % I.E. %

b) Mischung: Bestandteile wie a)
1-Hexyltheobromin Vit. A-palm.

mg % I.E. %

Soll	50,0	+0,8	5000	18,8	50,0	-0,8
Anfangsw.	50,4	+3,0	4060	-23,6	49,6	+ 1,6
6 Monate	51,5	+ 1,8	3820	-24,0	50,8	+ 1,0
1 Jahr	50,9	3800	50,5

5000
4120
4420
3650

-17,6
-11,6
-27,0

HiMl

IJ H,

Fortsetzung

a) Schmelze: 1-Hexyltheobromin und Vil. A-palmitat (verkapselt) Lagerzeit 1-Hexyltheobromin Vit. A-palm.

mg Vo I.E. %

Verlust
Homogenität

Gesamt

b) Mischung: Bestandteile wie a) 1-Hcxyllheobromin Vil. A-palm.

mg % I.B.

+ 3,0 + 0,8

-24,0%

-18,8 -24,0 + 1,6 -0,8

2,4

-27,0%

-11,6 -27,0

15,4

Probe Il

a) Schmelze: 1-Hexyltheobromin und Vit. ,	A-palmitat (verkapselt)	%	Vit. A-palm.	Vo	bestimmt	-29,2%	b) Mischung: Bestandteile wie a)	%	Vit. A-palm.	%
Lagerzeit	1-Hexyltheobromin		I.E.			-21,4	1-Hexyltheobromin		I.E.
	mg	+ 2,0	5000	-21,4		-29,2	mg	+ 4,6	5000	-21,4
Theor. Ausgangswert	50,0	-3,4	3930	-27,8		50,0	-3,0	3930	-14,4
Wert unmittelb. n. Herst.	51,0	+ 2,2	3610	-29,2	52,3	+ 1,8	4280	-26,0
6 Monate	48,3	-2,0	3540		48,5	-2,8	3700
1 Jahr	51,1		nicht	50,9		nicht
2 Jahre	49,0	-2,0%	48,6	-2,8%	bestimmt	26,0%
		+ 2,2		+ 4,6		-14,4
Verlust		-3,4		-3,0		-26,0
Schwankungsbreite

Gesamt

5,6

7,6

11,6

Probe III

a) Präparate als Schmelze, enthaltend 1 -Hexyltheobromin, Magnesium-nicotinat, Na-ascorbat, Vitamine Bi, B2, BbHCl, dla-Tocopherolsuccinat und Vitamin A-palmitat (verkapselt)

Lagerzeit

Anfangswert
6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

Verlust

Schwankungsbreite

Gesamt

1-Hexyltheobromin mg %

Magnesiumnicotinat mg %

Na-ascorb.
mg

Vo

Vit. B₁HCI

mg %

200

201,6

219,0

216

203

+ 0,8 + 9,5 + 8,0 + 1,5

+9,5 + 0,8

50,0 52,7 50,7 45,8 47,1

+ 5,4 + 1,4 -8,4 -5,8

-5,8%

+5,4 -8,4

13,8 35,0
34,3
34,6
32,4
33,7

-2,0 -1,1 -7,42 -3,7

-3,7%

-3,7 -7,42

3,72

1,50 1,54 1,54 1,66 1,47

+ 2,67 + 2,67 + 10,65

- 2,00

-2,0%

+ 10,65

- 2,00

12,65

Fortsetzung

Lagerzeit

Ajifangswert
6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

Verlust

Schwankungsbreite

Gesamt

ViLB₂ mg

2,20 2,17 2,20 2,16 2,18

ViL B₆HCI

mg %

dla-Tocoph.-succinat mg %

Vit. A-palm. I.E. 0/0

-1,36

-1,82 -0,91

-0,91%

-0,91 -1,82

0,91

2,40 2,47 2,12 2,62 2,59

+ 2,91 -11,70 + 9,16 + 7,92

+ 9,16 -11,70

20,86

20,0 19,4 16,5 15,8 15,7

- 3,0 -17,5 -21,0 -21,5

-21,5O/o

- 3,0

-21,5

18,5

2500 2032 1660 1160 1060

-18,7 -33,6 -53,5 -57,6

-57,6%

-18,7 -57,6

38,9

030 248/18

9

18 10 705

10

1-Hexyltheobromin
mg %

+ 10,0
+ 15,0
+ 0,5
- 7,5
+ 3,5

%

1-Hexyltheobromin
mg %

+ 2,67
+ 6,67

%

Magnesiumnicotinat
mg %

- 2,6
+ 14,4
- ι,ο
+ 0
- 3,2

B₆HCl
%

Na-ascorbat
mg

+ 60,0
-31,1
-43,8
-67,71
-31,1

- 5,0
-26,5
-32,5
- 9,5
-30,0

Vitamine B|

\

-28,3 |
+ 6,0 I
-19,6 I
-32,8 I
-63,5 1

-9,65
-1,09
-5,09

B₆
%

Na-ascorbat
mg

Vo

-12,72
+ 1,36

Vit. BiHCI
mg

I
% i|

+20,2 i
+ 9,5 1
+ 10,5 ρ

Probe 11!

200
220
230
201
185
207

-51,0
-31,4
-46,4
-10,45
-13,2

300
308
320
nicht
bestimmt

±0
-3,3

50,0
48,7
57,2
50,5
50,0
48,4

- 3,2%

-59,9
-50,5
-25,4
-23,7
-32,5

35,0
56,0
24,1
19,7
12,0
24,1

-31,1%

-30%

Vit. BiHCl
mg

B₂₁B₆HCl, I

-63,5% I

-5,09%

-1,52
+2,27
-1,90

42,0
44,7
38,1
37,7

+ 6,43
- 9,30
-10,22

1,65
1,63
1,63
1,62

-1,2 fj
-1,2 I
-1,8 I
ι

b) Präparate als Mischung, enthaltend 1-Hexyltheobromin, Magnesium-nicotinat, Na-ascorbat,¹
dla-Tocopherolsuccinat und Vitamin A-palmitat (verkapselt)

+ 15,0
- 7,5

-13,2%

+ 2,67
+ 6,67

+14,4
- 3,2

-32,5%

+ 60,00
-67,71

- 5,0
-32,5

1,50
1,47
1,27
1,50
1,48
1,31

% ι

+ 6,0 1
-63,5 1

-1,09
-9,65

-10,22%

-1,8% I

Lagerzeit

22,5

-10,45
-51,0

4,00

17,6

-23,7
-59,9

127,71

27,5

- 2,0 j
-15,3 ί
± 0 I
- 1,33 i
-13,9 I

69,5 I
%

8,56

+ 6,43
-10,22

-1,2 i
-1,8 1

Soll
Anfangswert
6 Monate
9 Monate
1 Jahr
2 Jahre

40,55

36,2

-13,9"/o I

1

16,65

0,6 j
!

Verlust

dla-Tocoph.-succinat
mg %

- 1.33 §
-13,9 I

1-Hexyltheobromin als Schmelze, enthaltend 1-Hexyltheobromin, Magne- e*
h, B₆, dla-Tocopherolsuccinat und Vit. A-palmitat (verkapselt) U
]

I

Schwankungs
breite

Vit. B₂
mg

c) Präparate mit erhöhtem Anteil (stab.) an
sium-nicotinat, Na-ascorbat, Vitamine Bi,

ViL B₂
mg

Vit.
mg

20,0
19,0
14,7
13,5
8,1
14,0

12,57 I

Magnesiumnicotinat
mg %

dla-Tocoph.-succinat
mg %

ViL A-palmitat ί
I.E. % I

Gesamt

2,20
1,08
1,56
1,18
1,97
1,91

Lagerzeit

2,42
2,42
2,34
nicht
bestimmt

2,40
1,06
1,19
1,79
1,83
1,62

f

55,0
49,7
54,4
52,2

22,0
19,2
22,3
nicht
bestimmt

4000
4810
4380
4420

Fortsetzung

Soll
Anfangswert
6 Monate
2 Jahre, 9 Monate

Vit. A-palmitat g-
I.E. % I
ψ

Lagerzeit

Verlust

2500
1792
2650
2010
1680
914

Soll
Anfangswert
6 Monate
9 Monate
1 Jahr
2 Jahre

Schwankungs
breite

Verlust

Gesamt

Schwankungs
breite

Fortsetzung

ViL
mg

Gesamt

Lagerzeit

2,64
2,60
2,70
2,59

Probe III

Soll
Anfangswert
6 Monate
2 Jahre, 9 Monate

Fortsetzung

11

12

Lagerzeit

Vit. B2 Vit. Bb dk-Tocoph.-succ'nat Vit. A-palmital

mg % mg % mg % I.E. %

Verlust -3,3% -1,9%

Schwankungs- 0 +2,27 + 1,36 +20,2

breite -3,3 -1,90 -12,72 + 9,5

Gesamt 3,3 4,17 14,08 10,7

Probe IV

a) Präparate als Schmelze,enthaltend 1-Oxohexyltheobromin, Magnesium-nicotinat, Na-ascorbat, Vitamine B2, BeHCI, dla-Tocopherolsuccinat, Vit. Α-palm, (verkapselt)

Lagerzeit

1 -Oxohexylthecbromin mg °/o

Magnesiumnicotinat mg %

mg

Vit. B₂
mg

Anfangswert 6 Monate 9 Monate

1 Jahr

2 Jahre

Verlust

Schwankungsbreite

Gesamt

200 201 216 207 201 202

+ 0,5 + 8,0 +3,5 + 0,5 + 1,0

+ 8,0 + 1,0

7,0

50,0 50,9 47,9 48,4 50,1 50,0

+ 1,8 -4,2 -3,2 + 0,2 0

+ 1,8 -4,2

6,0

35,0 39,8 36,2 35,5 36,6 35,4 + 13,7
+ 4,0
+ 1,43
+ 4,57
+ 1,14

+ 13,70
+ 1,14

12,56

2,20
1,90
1,98
1,75
1,82
1,60

-13,62 -10,00 -20,50 -17,25 -27,30

-27,30%

-10,00 -27,30

17,30

Fortsetzung

Lagerzeit

Vit. B₆HCl

mg

dlct-Tocoph.-succinat mg %

Vit. A-palmitat
I.E. %

Soll 2,40

Anfangswert 2,33

6 Monate 1,99

9 Monate 2,32

1 Jahr 1,83

2 Jahre 2,33

Verlust Schwankungsbreite

Gesamt

- 2,91 -17,05

- 3,33 -23,70

- 2,91

- 2,91%

- 2,91 -23,70

20,79

20,0 19,8 14,1 15,6 17,8 15,8

- 1
-29,5
-22

-21%

- 1,0
-29,5

28,5

2500
1910
1980
2090
1635
1150

-23 ^r -20,. -16,4 -34,6 -54,0

-54%

-16,4 -54,0

37,6

Probe IV

b) Präparate als Mischung, enthaltend 1-Oxohexyltheobromin, Magnesiumnicotinat, Na-ascorbat, Vitamine B2,

Lagerzeit

1 -Oxohexyltheobromin mg %

Anfangswert 6 Monate 9 Monate

1 Jahr

2 Jahre

Verlust Schwankungsbreite

Gesamt

200 211 233 205 204 206

Magnesiumnicotinat mg %

+ 5,5 + 11,5 + 2,5 + 2,0 + 3,0

+ 11,5 + 2,0

9l

50,0 47,7 48,5 48,8 50,4 46,5

-4,6 -3,0 -2,4 +0,8 -7,0

Na-ascorbat	%
mg
35,0	- 1,71
34,4	-20,30
27,9	-12,55
30,6	-36,60
22,2	-19,12
28,3	-19,12%
	- 1,71
	-36,60

34,89

Gesamt

13

14

Fortsetzung	Vk. B₂	%	Vit. B₆HCl	%	dla-Tocoph.	-succinat	Vit. A	-palmitat
Lagerzeit	mg		mg		mg	%	I.E.	%
	2,20	-14,55	2,40	- 4,58	20,0		2500
Soll	1,88	-13,19	2,29	- 4,71	20,8	+ 4,0	1910	-23,6
Anfangswert	1,91	-19,52	2,30	-50,00	18,0	-10,0	1920	-23,2
6 Monate	1,77	-20,45	1,20	-38,30	16,5	-17,5	2120	-15,2
9 Monate	1,75	-35,40	1,48	-37,50	17,8	-11,0	2440	- 2,4
1 Jahr	1,42	-35,40%	1,50	-37,50%	17,6	-12,0	965	-61,5
2 Jahre		-13,19		- 4,58		-12,0%		-61,5%
Verlust		-35,40		-50,00		+ 4,0		- 2,4
Schwankungs						-17,5		-61,5
breite

22,21

45,42

21,5

59,1

Probe V

a) Konkurrenzpräparat Vermutlich werden bei der Herstellung Stabilisatoren verwendet

Kapseln mit 7-(jS-Hydroxyläthyl)-theophyllin, Buphenin HCl, Vitamin A, Vitamin Bi-nitrat, Vitamin B₂, Vitamin B₆HCl, Nicotinsäureamid, Vitamin C und Vitamin E-acetat

Lagerzeit

Untersucht wurden:

Vit. C

mg %

Vitamin Bj-nitrat mg °/o

Vit. B₂ mg

Soll	25,0	+ 3,2	0,70	-10,00	0,80	-13,75
Anfangswert	25,8	-0,8	0,63	+ 7,15	0,69	-13,75
3 Monate	24,8	+4,0	0,75	± 0	0,69	-13,75
6 Monate	26,0	+ 6,0	0,70	+ 11,42	0,69	- 4,00
1 Jahr	26,5	-2,4	0,78	-11,42	0,77	-13,75
2 Jahre	24,4	-2,4%	0,62	-11,42%	0,69	-13,75%
Verlust		+ 6,0		+ 11,42		- 4,00
Schwankungsbreite		-2,4		-11,42		-13,75
		8.4		22,84		9,75
Gesamt

Fortsetzung

Lagerzeit

Untersucht wurden:

ViLB₆HCl

mg %

Tocopherolacetat mg ' %

ViLA I.E.

o/o

Soll	0,70	-14,29	8,0	-12^	1500	- 3,6
Anfangswert	0,60	+ 12,85	7,00	-25,5	1555	-11,0
3 Monate	0,79	-14,29	5,95	-41,3	1335	- 6,0
6 Monate	0,60	-18,55	4,70	-12,5	1410	+ 9,2
1 Jahr	0,57	-14,29	7,00	-37,5	1638	+ 33
2 Jahre	0,60	-14,29%	5,00	-37,5%	1550
Verlust		+ 12,85		-12,5		+ 9,2
Schwankungsbreite		-18,55		-41,3		-11,0

Gesamt

31,40

28,8

Probe V

b) Konkurrenzpräparat ohne Xanthinkörper

(Vermutlich werden boi der Herstellung Stabilisatoren verwendet.)

: Lagerzeit	Vitamin C	%	ViLB,	%	Vitamin Bi	%
	mg	+3,4 + 1,4 + 5,6 + 5,4	mg	- 8 + 7 + 14 -20	mg	+ 6,00 -20,0 + 2,0 - 1,34
I Soll 3 Monate ; 6 Monate I 1 Jahr j 2 Jahre	50,0 51,7 50,7 52,8 52,7		1,00 0,92 1,07 1,14 0,80	-20%	1,50 1,59 1,20 1,53 1,48	- 1,34%
1 Verlust		+ 5,6 + 1,4		+ 14 -20		+ 6,0 -20,0
! Schwankungsbreite i

Gesamt

4,2

34

26,0

Fortsetzung	Vitamin B^	Vo	Tocopherolacetat	Vo	Vitamin A	i	]
Lagerzeit	mg		mg		I.E.	o/o i	+ 32,0 i
	2,00	+ 7,5	2,00	-25,5	2000	I	- 5,5 ξ
Soll	2,15	+ 0,5	1,49	-21,5	2680	+ 32,0 I	37,5 ;
3 Monate	2,01	-12,5	1,57	- 6,0	2170	+ 8,5 I
5 Monate	1,75	- 1,0	1,88	-23,0	1890	- 5,5 I
1 Jahr	1,98	- 1,0%	1,54	-23,0%	2260	+ 13,0
2 Jahre		+ 7,5		- 6,0
Verlust		-12,5		-25,5
Schwankungsbreite		20,0		19,5

Gesamt

Es wurden weitere Stabilisierungsversuche mit einem Präparat durchgeführt, das gemäß Beispiel 11 unter Verwendung von l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxan-

thin hergestellt wurde. Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle zu entnehmen:

1) Versuch 1
l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin

	Aissgangs	Nachunter
	analyse	suchung nach
		4 Jahren
		Lagerung bei
		Raumtemperatur
	pro 13,5 g	pro 13,5 g
l-(5'-Hydroxyhexyl)-	9,91 g	10,0 g
3,7-dimethylxanthin
Vitamin B2	1,86 g	1,99 g
Vitamin Bi-HCl	1,56 g	1,36 g

Wie die Tabelle zeigt, hat sich das Granulat, nach vierjähriger Lagerung bei Raumtemperatur praktisch nicht verändert, lediglich für Vitamin Bi wird ein Verlust von ca 12% festgestellt. Dieser Verlust dürfte jedoch im Rahmen der Analysenschwankungen liegen, so daß die Stabilität der erfindungsgemäßen Schmelze als sehr gut

zu bezeichnen ist.

Ein weiterer Stabilisierungsversuch wurde mit 1-Octyl-3,7-dimethylxanthin in der Schmelze durchgeführt.

Die Nachuntersuchungen erfolgten jeweils nach 3 bzw. 6 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur. Die Ergebnisse sind nachstehender Tabelle zu entnehmen:

030 248/18

	Sollwert	18 10705	18	6 Monate
17				ED mg
Zusammensetzung	mg	Ausgangsanalyse		209,1
	200,0	pro 283,8 mg	Nachuntersuchungen
		mg	3 Monate	30,4
l-Octyl-3,7-diruethyl-	30,0	195,0	ED mg	1,59
xanthin	1,6		193,0	2,01
Ascorbinsäure	2,2	30,2		50,4
Vitamin Bi-nitrat	50,0	1,75	32,6
Vitamin B2	1,98	1,80
Magnesiumnicotinat	51,5	2,10
		46,9

Wie die Tabelle zeigt, hat sich das Granulat nach 3 Monaten und auch nach 6 Monaten Lagerung praktisch nicht verändert. Nur bei Magnesiumnicotinat liegt ein Verlust von 3,1 mg vor. Dieser Wert liegt aber innerhalb der Fehlergrenze der Analyse. Die Stabilität der erfindungsgemäßen Schmelze ist daher als sehr gut zu bezeichnen.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von wenigstens einem 1,3- oder 3,7-Dimethylxanthin, das in 7- bzw. 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 5—15 C-Atomen oder durch einen Hydroxyalkyl- oder Oxoalkylrest mit 6 C-Atomen substituiert ist, zur Stabilisierung von einem oder mehreren Vitaminen der Reihen A, B, C und E bis zu einer Menge von 30 Gew.-°/o unter Suspendieren in der Schmelze des substituierten Xanthins, die nach dem Erstarren zu Granulat verarbeitet wird.