DE1806546A1 - Tetrazole - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Tetrazole der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂ und R, Wasserstoff, bis 6 Konlenstoffatome aufweisendes Alks-l, bis 6 Kohlenstoff atome aufweisendes Alkoxy, Halogen oder Trlfluormetiiyl bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der allgemeinen Formellln der Weise, dafi man ein . substituiertes Carboxanilidophenoxyaeetonitrll der allgemeinen Formel

§09015/1504

-1 -

I8Ö6548

in der Rv., R~ und R-, die oben

einem Azid, z.B» Ammoniumazidί umseitzt».

Beideutung haben, matt

Die Phenaxyacetonitrile der Pormel Hi sind: neue Verbindungen^ sie können z.B. in der Weise hergesteßllfe, werdien-i,: daß? mam e;in: Chloraeetanitril mit einem substituierteni. allgemeinen Formel:

CONH

in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate HycJöxids cfder Alkoxids umsetzt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen eines Tetrazol(5,1-c)2,3,4,5-tetrahydro-1 v4-öenzoxazepin-5-on der allgemeinen Formel;

-2-

■£?.ao8r

R.

O-CE.

mit einem Anilin der allgemeinen Formel

in der R., R₂ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Tetrazo3e(5,1 -e)2,j5,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-5-on der allgemeinen Formel IV sind neu; sie können durch Behandlung von 5(2-Carboxy-phenoxymethyl)-tetrazolen der allgemeinen Formel :

OCH₂G

-+ Il

tJOOH

ff

VI

mit einem Dehydrätisierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, hergestellt werden. Die 5-(2-Carboxyphenoxymethyl)-tetrazole der allgemeinen Formel VI sind neu, sie können z.B. durch Hydrolyse der

90,9.825/1564 ->

Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Analgetika und Entzündung verhindernde Mittel und zur Behandlung von Entzündungen wie rheumatischer Arthritis und anderen schmerzhaften mit Entzündungen verbundenen Leiden brauchbar.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1

5- /T2-(4-Methylphenylcarboxamido)-4-chlorphenoxymethyl7 -tetrazo! Es wurden 8,0 g (0,0266 Mol) 2-(4-Methylphenylcarboxamido)-«4-chlorphenoxyacetonitril (Herstellung s. I unten), 2,02 g Natriumazid (0,0^1 Mol) und 1,68 g (0,0^1 Mol) Ammoniumchlorid 40 ml Ν,Ν-dirnethylformamid zugesetzt und unter Rühren auf einem Dampfbad 18 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und· das rückständige öl in I50 ml (1,5 N) Ammoniumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit Äthylacetat vor dem Ansäuren mit verdünnter Salzsäure auf ein pH von 2 extrahiert. Das gefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; es wurden 7,76 g (85$) mit etiem Schmelzpunkt von 178 - 179⁰C erhalten.

Eine Umkristallisation aus Ν,Ν-dimethylformamid und Wasser (1:2 v/v) ergab das Tetrazol in Form weißer Nadeln] F = 191-192°C.

	C	90	4,	H	N	*
theoretisch:	55,	96	4,	10	20,	37$
gefunden :	55,		11	20,	11%

909825/1564

Die folgenden Verbindungen wurden aus in geeigneter Weise substituierten Zwischenprodukten entsprechend dem Verfahrem des Beispieles 1 hergestellt:

Beispiel 2

3- £"2-(4-ChlorphenylcarboxMamido)-4"Chlorphenoxymethylj"-tetra2ol

Weiße Nadeln aus Ν,Ν-dimethylformamid : Wasser (1:2 v/v); P =187 - i88^oC.

	49	C	3	H	N	23$
theoretisch :	49	746	3	,04	19,	95$
gefunden :	,60	,12	18,

Beispiel 3

5-ZT2-(3?4-Dichlorphenylcarboxyamldo)~phenoxymethylJ -tetrazol Weiße Nadeln aus N,N-dimethylformamid : Wasser (1:2 v/v); F = 196 - 197°C.

CHN

₁ H₁₁Cl₂N₅O₂ theoretisch : 49,46 3,04 19,23$

gefunden : 49,28 2,99 19,4o£

Beispiel 4

3" cT(2-Phenyloarboxyamldo)-phenoxymethyll7 -tetrazol Weiße Stäbchen aus Ν,Ν-dimethylformamid : Wasser (1:2 v/v); P = 107 - 168⁰C.

CHN theoretisch : _61#Ο1 ^₄₄ 23,72$

gefunden 5 61,14 4,31 23,82$

909825/1564

Beispiel 5 ■ , ;..

5- /Γ2-(3->Trifluormethylphenyl-carboxyamido)-phenoxymathyl^-tetr, azoi Weiße Mikrokristalle aus Aceton : Wasser .(T:2. v/v}; P = 1Ö2-18^^OC,

C, H ■"■'■ N/ ^!

^C16^H12^F3^N5°2 theoretisch ; 52,89 3,33 19,28$

gefunden t 52,83 3,13 .18,99$

ϊ -

Beispiel 6

5" Γ2·"(4"ChlQrphenylparboxyamido)^henoxymetehyl J "tetrazol ;.,;...

Weiße Mikrokristalle aus Aceton ; Wasser (1:2 v/v); -.. -

P = 4⁰

CH- N C₁₅H₁₂ClN₅O₂ theoretisch : 54,63 3,67 21,

gefunden : 54,88 3,62 2Oj

Beispiel 7

5- ZT2-(4-Methoxypheny!carboxyamido)-phenoxymethylJ -tetrazol Weiße Nadeln aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); P = 172 - 173°C-

C Ή N

C₁^-H₁P-Nr-O, theoretisch : 59,07 4,65 21

gefunden : 59,34 4,45. _: -21

Beispiel .8

5-» ZTg"(3,4-Dichlorphenylcarboxyamido)-4-

tetrazo!

Weiße feste Kristalle aus N,N-dimethylformamid : Wasser (1:2 v/v); P . 220 - 223⁰C. CH ψ^,λ,

C₁₅H₁ Cl-N₁₅O₂ . theoretisch ; 45,19 2,53, 17,57$

gefunden i 45,29 2,45 17,39^

90982S/15S4

114SPECTEO

Beispiel 9

5- /Ί?-(4-Methoxyphenylcarboxyamido)-4-chlorphenoxymethyl3-tetrazol Weiße feste Kristalle aus Ν,Ν-dlmethylformamid : Wasser (1:2 v/v); P = 185 - 186°C.

C HN

theoretisch : 53,41 3,92 19,47$

gefunden : 53*16 3,87 19,36$

Beispiel 10

5- Zr2-(3,4-Dichlorphenylcarboxyamido)-4-methylphenoxymethylJ7 -

tetrazol

Weiße Mikrokristalle aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); F = 212 - 213°C.

'·■■■■ C H N

C-,^H₁-,Cl₂N₅O₂ theoretisch : 50, Ö1 3,46 18

gefunden : 50,51 3,38 18,74$

Beispiel 11

5- C2-(3-Trifluormethylphenylcarboxyamido)-4~n)ethylphenoxymethylJ- tetrazol

Weiße Mikrokristalle aus N,N~dimethylformamid : Wasser (1:2 v/v); F = 188 - 189⁰C

	54	C	3	H	N	56$
theoretisch :	54	,11	3	,74	18,	30$
gefunden :	,29	,99	18,

Beispiel 12

5- ^"2-(3~Trifluormethylphenylcarboxyamido)-4"Chlorphenoxymethyl_i7· tetrazol ···..,.■;- - - ■ -

Weiße Mikronadeln aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); F = 212 - 213°c

909S25/1564

. «8P_60TeD

C Η' Ii

■— . —" —

theoretisch : 48,31 2,79 17,61$

gefunden ' ; 48,04 2,56 17,74$

Beispiel 13 co

5" ΖΓ2-(3,4-Dichlorphenylearboxyamido)-5-methoxyphenoxymethylJ - ^p

tetrazol ^p*.

■■■■-■ '-■■■'■ η °*

Weiße Mikronadeln aus Aceton : Wasser {1j2 v/v); P = 199-200 C.

CHN C₁₆H₁₅Cl₂N₅O theoretisch j 48,74 3,32 17,77$

gefunden : 49,00 3,54 17,60$

Beispiel 14

5-(2-Phenylcarboxyamido)-4-chlorphenoxymethyl)-tetrazol Weiße Mikrokristalle aus Aceton ι Wasser (1 j 2 ν/ν); F = 188 -

CHN C₁ H₁₂ClN₅O₂ theoretisch : 54,63 3,66 21,24$

gefunden : 54,38 3,81 21,03$

Beispiel 15

5-(2-PhHenylcarboxyamido)-4-methylphenoxymethyl)-tetrazol Weiße Mikrokristalle aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); P = 170 - 171°C.

C H N

theoretisch : 61,12 4,89 22,64$ gefunden : 62,03 4,81 "23,00$

909825/ 1 5 6

Beispiel 16

5-(2-(3,4-DichlorphenylcarboxyamidQ)-4"äthylphenoxymdhyl)-

tetrazol

Weiße Mikrokristalle aus N,N- dimethylformamid : Wasser (1 : 2 v/v); P = 212 - 213°C.

C H N C₁ H₁₅Cl₂N₅O₂ theoretisch : 52,05 3,85 17,86$

gefunden : 51,78 3,70 18,12$

Beispiel 17

5-(2-(4-Chlorphenylcarboxyamdido)-4-methylphenoxymethyl)-

tetrazol

Weiße MikrokristalIe aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); F = 193-194⁰

	: 55,	C	4,	H	N	37$
theoretisch	: 55,	90	4,	11	20,	22$
gefunden	63	07	20,

Beispiel 18

5-(2-(3-TriGhlormethylphenylcarboxyamido)-4-bromphenoxymethyl)·

tetrazol

Weiße Nadeln aus Eisessig; P - 221 - 222°C.

	t	C	46	H	51	N	84$
theoretisch	t	43,	33	2,	48	15,
gefunden	43,	2,	16,

co

CO OO

¹⁰ Beispiel 19

CTf ' ^r

-λ 5~(2-· (Phenylcar boxy amido )-4»bromphenoxymethyl) «tetrazol cn Weiße Nadeln aus Eisessig : Wasser (5:1 ν/ν); ρ = 173 - 174°C

C₁^H₁₀BrNf-O₀ teheoretlsch : - - -

^{15 12 5 2} 48,14 3,23 18,72$

gefunden : 48,01 3,19 18,98$

-9-

Beispiel 20 " ... .

5»(2-(3,5-Di chiorpheny1ο arboxyamido)~phenoxyme thy1) -t e tr az ol Es wurden 10,00 g (0,0495 MoI.) Tetrazol (5,1-c)2,.3,4,5-tetrahy·- _:,: dro-1,4-benzoxazepin-5-on in 100 ml Xylol suspendiert und unter Rühren auf 55°C erwärmt. Es wurden 8,16 g (0,0504 Mol) 3,5-Dichloranilin in einer Menge zugesetzt und die Temperatur auf 100 C e*öht und diese Temperatur 2 Stunden gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der verbleibende feste braune Stoff wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet; es wurden 14,18 g (80$) eines Produktes eTthaiten, das k einen Schmelzpunkt von 213-214 C hatte. Die Kristallisation aus Aceton : Wasser (1:2 v/v) ergab das Tetrazol als weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 220 - 221 ⁰C.

	C	3	H	N
theoretisch :	49,35	3	,28	19,425g
gefunden s	49,47	,05	19,23^

entsprechender

Die folgenden Verbindungen wurden von in geeigHefee*» Weise substituierten Zwischenprodukten nach einem dem Beispiel 20 entsprechenden Verfahren hergestellt.

Beispiel 21

5-(2- (3, 5-Dichlorphenylcar boxyamido)-4-chlorphenoxymethyl)- tetrazol

Weiße feste Kristalle aus Aceton s Wasser (1:2 v/v)} P =;

	C	19	H	N
theoretisch :	45,	29	2,52	17,57$
gefunden :	45,	2,45	17,39#

-10-

909825/1564

Beispiel 22

3-(2-(3-Trichlormathylpfaenylcarboxyamido)~5-methoxyphenoxymethyl Nadeln aus Aceton : Wasser (2:1 v/v)i F ** 218 - 22O°C.

	51	C	3,	H	17,	N
theoretisch :	51	,91	3,	59	17,	80$
gefunden :	,83	59	59$

Weitere Verbindungen, die vorstehend in den Beispielen 5, 6, 8, 10 und 12 beschrieben und gemäß Beispiel 20 hergestellt wurden, sind:

Beispiel 23 (für die Verbindung des Beispiels 5) 5-(2-(3-Trichlormethylphenylcarboxyamido)-phenoxymethyl)-tetrazol Weiße Mikrokristalle aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); F=182-183°C. Die Ausbeute betrug 78$.

Beispiel 24 (für die Verbindung des Beispiels 6) 5-(2~(4-Chlorphenylcarboxyamido)-phenoxymethyl)-tetrazol Weiße Mikrokristalle aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); F=213-214°C.

Die Ausbeute betrug 90$.

Beispiel 25 (für die Verbindung des Beispiels 8) 5-(2-(3^4-Dich3;orphenylcarboxyamido)~4Tchlorphenoxymethyl)- tetrazol

Weiße feste Kristalle aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); F =220 - 223°C. Die Ausbeute betrug

-11-

909825/1564

Beispiel 26 (für die Verbindung des Beispiels 10)

5-(2-(3,4-Dichlorphenylcarboxyamido)-4-methylphenoxymethyl)- tetrazol

Weiße Mikronadeln aus Aceton : Wasser (1:2 v/v); die Ausbeute

betrug. 99Ji und der Schmelzpunkt betrug 209-211⁰C.

Bei«Diel 27 (für die Verbindung des Beispiele 12)

5 - (2- (3-Tr lchloraathylphenylcarboxyamido) -4-chlorphenoxytne tfayl) -

Weifie Mikronadeln «us Aceton s Wasser (1 ι 2 ν/ν); Die Ausbeute betrug 86£ und der Schmelzpunkt war 210 - 212°C.

Die Herstellung der Zwischenprodukte, die noch nicht in der Literatur beschrieben sind, erfolgt in folgender Weise.

2-(4-Methjlphcnyloarboxyamido)-4-ohlorphenoxyacetonitril Es wurden 8,24 g (0,315 Mol) S-Chlor-p-Salicyltoluidln (H.W. Hirwe, G.V. Jadhav und D.R. Sukhtankar. J. Indian Chem. Soc. _U> 281 - 284 (1939)), 3**0 g (0,45 Mol) Chlor-Acetonitril und 4,40 g (0,316 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat 80 ml Aceton zugesetzt und die Mischung gerührt und 20 Stunden im Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und in verdünnte Natriumhydroxidlösung (500 ml.; LON) gegossen. Das gefällte Produkt wurde filtriert, g mit Wasser gewaschen und 9*14 g (96$) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 127 - 128 C erhalten.

Die Umkristallisation aus Aceton ? Wasser (1:1 v/v) ergab das Nitril in Form eines weißen kristallinen festen Stoffes mit einem . ' -12-

909825/1564

Schmelzpunkt von 142 - 143°C._:

/M 43°C.:	C 63,	ι - 90	4	H ,36	1	806546
.... γ theoretisch :	64,	06	4	,26		9,32$
gefunden :					9,32#

Die folgenden Verbindungen wurden aus entsprechend substituierten Zwischenprodukten, nach einem entsprechenden Verfahren hergestellt: ■-.;...■■-...v.■/.■....■■■ ^: ■ . "

2-(4-Chlorphenylcarboxyamido)-4-chlorphenoxyacetonitril) Aus Aceton : Wasser (1:1 v/v) wurden weiße feste Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt von 140 - 141°C erhalten.

	56	C	3,	H	8,	N
theoretisch :	56	,09	3,	14	8,	72
gefunden :	,36	15	99

3. ■· ■ -■■· . ^;- ■ ^;

2-(^,4-DichlOrphQnyloarboxyamido)-phenoxyacetonitrll Aus Aceton : Wasser (1:1 v/v) fielen weiße feste Mikronadeln mit einem Schmelzpunkt von 146 - 147°C an.

■■-·'■■ CHN

C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₂' theoretisch ί 56,09 3,14 8,¹

gefunden : 56,24 3,2? 8,93#

4. ■■"■
2-Phenylcarboxyamido-phenoxyacetonitril Aus Äthanol : 6Ο/8Ο Petroleumäther (1:1 v/v) wurden weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 155 - 156°C erhalten,

-13-909825/1564

_£ η 180^5

■--■■-■-■ gefunden , r ■ 7'T", 61 '*?■**>&$ γ2 - ^1Ο

5. (

Aus Aceton: Wasser (1:1 v/v) wurdenvwteL.ße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von I3I - 132⁰C erhalten.

CHN C₁₆H₁₁P₅N₂O₂ theoretisch : 60,00 3,46 8,75$-

6.

2 - (- 4-Chl or pheny Ig ar boxy amido ) ^phenoxy ace t onltr il ..'- ''■-■: -'·'■■" <■ ^ ;-Aus Aceton : Wasser (1:1 v/v) fielen weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 118 — 119⁰C an.

CHN O₂ theoretisch s 62,83 3,87 9,77#^J

. gefunden : 62,53 K 03 -, 9,81$

7.

2- (4-Methoxy phenyl carboxy amido )-phenöxyacetonitril ^- , ■;:._:.- . - - %_? Aus Aceton :■-Wasser (1:1 v/v) wurden feste weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 100 - 101⁰C erhalten.

C HN

theoretisch : 68,07 5,00 9,92#

gefunden : 67,96 4,84 10,13$

-14-909825/1564

ORIGINAL INSPECTED

8. β

2- (3* 4-Dichlorphenylcarboxyamido) -4-chlorphenoxyacetonitril Aceton : Wasser (1:2 v/v) fielen weiße Nadeln mit einem

Schmelzpunkt von 153 - 154°C an.

	t	C	N	H
theoretisch	t	50,66	2,55	7,88*
gefunden	50,55	2,58	7,88Ji

9.

2-(4-Methoxyphenylcarboxy amido ) -4-ohlor phenoxy acetonitril Au· Aceton t Wasser (1:1 v/v) fielen weifle Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 107 - 108°C an.

£ S ίί theoretisch t 60,67 4,14 8,85*

gefunden 1 60,88 3,85 6,81*

10.

if 2«f3.4«Diohlorphenyloarbojtyanildo)-4-m€thylphenoxyacetonltril

Aus Äthylalkohol : 60/80 Petroleumäther (1:1 v/v) wurden weifle Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 141 - 142°C erhalten.

CHN C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₂ theoretisch : 57,33 3,61 8,

gefunden : 57,62 3,61 8,

909825/1564

ORIGINAL INSPECTED

11 . fik

1-(^-Trichlormethylphenylcarboxyamido)-4-methylphenoxyacetonitril Aus Aceton : Wasser (1:1 v/v) wurden weiße feste Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 129 - 130⁰C erhalten.

	: 61	C	3,	N	8,	38*
theoretisch	: 61	,08	3,	92	8,
gefunden	,22	85

2-(3-Trifluormethylphenylcarboxyamido)-4-chlorphenoxyacetönitril Aus Aceton : Wasser (1:1 v/v) wurden weiße Federn mit einem Schmelzpunkt von 127 - 128°C erhalten.

	C	17	2	H	7	N
theoretisch :	54,	14	■2	,84	8	,90%
gefunden :	54,		,57	,15*

2~(3,4-Dichlorphenylcarboxyamido)-5"methoxyphenoxyacetonitril Weiße Stäbchen fielen aus Aceton : Wasser (1:1 v/v) mit einem Schmelzpunkt von 161 - 162°C an.

	C	72	H	44	7	N
theoretisch :	54,	52	3,	67	8	,98*
gefunden :	54,	3,		,14*

-16-

909825/156Λ

/ff

2-(Phenylcarboxvamido)-4-chlorphenoxyacetonitril Aus Aceton : Wasser (1|1 v/v) fielen weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 116 - 117°C an.

CHN

ν αχ Al -

theoretisch : 62,83 3,87 9,77$ gefunden : 62,53 3,91 S

2-(Phenylcarboxyamido)-4-methylphenoxyacetonitril Aus Aceton : Wasser (1:1 v/v) fielen weiße feste Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 - 183°C an.

	C	16	5	H	N
theoretisch :	72,	17	5	,30	10,
gefunden :	72,		,25	10,

2-(3,4-Dichlorphenyloarboxyamido)-4-äthylphenoxyaoetonitril Aus Isopropylalkohol fielen weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 138 - 140⁰ C an.

	C	47	4	H	8	N
theoretisch 1	58,	69	3	,04	8	,02#
gefunden :	58,		,84	,14$

2-(4-Chlorphenylcarboxyamido)-4-methylphenoxyacetonitril Aus Aceton : Wasser (1:1 v/v) fielen weiße Nadeln mit einem

9098 25/1564

Schmelzpunkt von 133- 1-34°C an.

C H -■ - N '

O₂ theoretisch : 63,89 4,36 ... 9,32$

gelinden s 63,79 4,23 9,50$

2-(3-TrIfIuormethylphenylcarboxyamido)-4-bromphenoxyacetonitril Aus Eisessig : wasser (2:1 v/v) fielen weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 143 - 144°C an.

	C	13	2	H	7,	N
theoretisch :	48,	89	2	,53	7,	02$
gefunden :	47,		,75	37$

2- (Phenylcarboxyamido) -4-bromphenoxyacetonitril Weiße Nadeln fielen aus Eisessig mit einem Schmelzpunkt von 133 - 1^4°C an.

	C	40	3	H	8,	N
theoretisch :	54,	51	3	,35	8,	46$
gefunden :	54,		,43	61$

20. (dieses Zwischenprodukt wurde für die Beispiele 20, 23 und 24 verwendet)

Tetrazol-(5,1-c) 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4~Benzoxazepin-5-on Es wurden 44 g (0,20 Mol) 5-(2-Carboxyphenoxymethyl)«tetrazol mit 82 g (0,69 Mol), das zwei Tropfen Ν,Ν-dimethylformamid enthält, in der Kälte behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch

909825/1564 "¹⁸~

langsam auf Rücklauftemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gelassen. Überschüssiges Thionylchlorid wurde entfernt und 31,2 g (78$) eines braunen festen Stoffes erhalten, der einen Schmelzpunkt von 128 - 133°C unter Zersetzung hatte. Die Kristallisation aus Benzol ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 135 - 136°C bei Zersetzung.

£ H N C₉H₅N₄O₂ theoretisch : 53,46 2,99 27,72$

gefunden : 53,16 2,94 27,54$

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechend substi- ( tuierten Zwischenprodukten nach einer gleichen Methode erhalten:

21. (dieses Zwischenprodukt wurde für die Beispiele 21, 25 und

27 verwendet)
7-Chlor-Tetrazol (5,1-c)-2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-Benzoxazepin-

Weiße Nadeln aue Aceton; F = 191 - 192⁰C

C H N

C₉H₅ClN₄O₂ theoretisch : 45,68 2,13 23,68$

gefunden : 45,91 2,35 23,1

22. (dieses Zwischenprodukt wurde für das Beispiel 26 benutzt) 7-Methyl-Tetrazol-(5, 1 -c )-2,3,4,5-Τ6^3ηνάΓθ-1,4-Benzoxazepin-

Farblose Stäbchen aus Aceton; P = 174 - 175°C.

C HN

C₁₀H₈N₄O₂ theoretisch : 55,55 3,73 25,92$

gefunden : 55,82 3,85 25,74$

909825/15G4 _₁₉_

23. (dieses Zwischenprodukt wurde für das Beispiel 22 verwendet) 8-Methoxy-Tetrazol-(5,1-o)-2,^j4jft-Tetrahydro~1,4-Benzoxazepin-5~ on
Schwachgelbe Nadeln aus Benzolj Schmelzpunkt 186 - 187⁰C.

C HN

^C10^H8^N4°3 theoretisch : 51,72 3,47 24,13$

gefunden : 5^,11 3,53 24,28$

24. (dieses Zwischenprodukt wurde für das Beispiel 20 verwendet) 5"(2-Carboxyphenoxymethyl)-tetrazol

Es wurden 8*55 g (0,029 Mol) 5-(2-(Phenylcarboxyamido)-phenoxymethyl)-tetrazol in 75 ml 20#iger Natriumhydroxydlösung gelöst und 5 Stunden unter Rücklauf gekocht. Die gekühlte Lösung wurde mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert und dann sorgfältig mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 2 gebracht, um einen festen Niederschlag abzuscheiden. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und 5,76 g (90Ji) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 20 1- 202°C erhalten. + weißen

Eine Kristallisation aus Aceton i Wasser (lsi v/v) ergab einen kristallinen Peststoff; P = 204 - 205°C.

C₉H₈N₄O₅

	: 49	C	3,	H	N
theoretisch	: 48	,09	3,	66	25,^5$
gefunden	,94	39	25,22$

Die folgenden Verbindungen wurden auf entsprechend substituierten Zwischenprodukten nach einer gleichen Methode hergestellt:

-20-25/1564

25. (diese Vatoindung wurde für das unter 21 aufgeführte Verfahren verwendet)
5-(2-Carboxy-4-ohlorphenoxymethyl)-tetrazol Es wurde aus 5- /]2~(Phenylcarboxyamido)-4-chlorphenoxymethyl^e-

trazol hergestellt.

Weiße Nadeln aus Aceton] F = 210 - 211⁰C.

CHN C₀H₇ClNj₁O, theoretisch : 42,4-5 2,77 22,01$

gefunden : 42,18 2,95 22,31$

26. (diese Verbindung wurde für die unter 22 aufgeführte Arbeitsweise verwendet)

5-(2-Carboxy-4-methylphenoxymethyl)-tetrazol Hergestellt aus 5- /^-(Phenylcarboxyarddo)-4-methylphenoxymethyiy tetrazol.

Weiße Mikrnnadeln aus N,N-dimethylformamid : Wasser (1:2 v/v)j F = 188 - 189°C.

CHN j

C₁₀H₁₀N₄O theoretisch : 51,28 4,30 23,92$

gefunden : 51,37 ²M 5 24,13$

27. (diese Verbindung wurde für die Arbeitsweise 23 verwendet) 5-(2-Carboxy-g-fflethoxyphenoxygiethyl) -tetrafczol Hergestellt aus 5- /2-(3,4-Dichlorphenylcarboxyamido)-5-methoxy" phenoxymethylj tetrazol.

9098 2 5/1564

Weißer kr Ssb al liner Feststoff aus Ν,Ν-diniethylforraamicl : Wasser (1:2 v/v); F = 220 - 221°C, ·

C H N C₁₀H₁₀N^O₄ theoretisch : 48,00 4,02 22,

gefunden : 48,06 4,08 22,

Die analgetischen und entzündungswidrigen Wirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben sich aus den folgenden Versuchen, die im Vergleich mit Aspirin und Phenylbutazon durchgeführt wurden.

1. Durch Phenyl benzpoMnon bei Mäusen verursachtes Zucken Mäuse, denen Phenylbenzochinon injiziert ist, zeigen einen charakteristischen Zuckungskomplex, der durch eine vorherige Verabreichung von analgetischen und entzündungswidrigen Drogen verhindert werden kann. Die Wirksamkeit der Verbindung wird als EDc₀ ausgedrückt, d.h. es wird die Dosis angeführt, die eine 50#ige Verringerung der Zuckungshäufigkeit bewirkt.

Verbindung des ED™ (mg/kg/ oral)

Beispiels ° \

1 JO

2 20

3 2,1

4 15

5 15

6 12

7 . 13

8 · 3,4

9 35

10 42

11 14

909825/1S64

Verbindung des Beispiels 12 13 14 15 16 17

20

21 .

22 Aspirin Phenylbutazon

EDc_n(nig/kg/ oral)

1,4

16

23

36

32

13,5

23

20

2,7 3,2 23 110 100

2. Carageenin Fußböden! bei Ratten

In die Hinterpfote von Ratten injiziertes Carageenin verursacht eine Schwellung der Pfote, die volumetrisch gemessen wer den kann. Entzündungswidrige Proben verringern den Grad der Schwellung. Die Wirksamkeit einer Verbindung wird ausgedrückt in Prozenten der Verringerung der Schwellung im Vergleich mit Kontrolltieren.

Verbindung des	Dose (i	Verringerung der Schwellung (#)
Beispiels		55
1		42
2		12
3		30
3		41
3		45
3		42
4		60
5		28
6		0
7		55
8
ng/kg oral)
50
50
10
20
40
80
50
50
50
50
50

90982571564

	1806546
Dose (mg/kg oral)	Verringerung der
	Schwellung {%)
50	0
50	57
50	48
50	44
50	27
50	19
50	0
50	22
50	56
50	20
50	0 .
50	51
50	51
50	20.
40	26
80	51
160	58
20	24
40	26
80	17
160	29

Verbindung des Beispiels

10 11 12 15 14 15 16 17 18 19

^W 21 22 Aspirin Aspirin Aspirin Phenylbutazon Phenylbutazon Phenylbutazon Phenylbutazon

Zur Behandlung von Entzündungen ist die Verbindung der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R₁, R₂ und R, Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und besonders 5- £2-(3,4-Di- chlorphenylcarboxyamido)-phenoxymethy\J -tetrazol und 5 t2-(5-Trifluormethylphenylcarboxyamldo)-4-chlorphenoxy-methyl_7 -tetrazol

Patentansprüche

-24-909825/1564

Claims (1)

Dr. Ing. E. BER(CENFELD ■ D i ρ I.-1 ng. H. B E RK EN F E LD, Patentanwälte, Köln Anlage Aktenzeichen zur Eingabe vom 29. Oktober 1968 Sch/ Named. Anm. T. J. Smith & Nephew Limited Patentansprüche

1. Substituierte Tetrazole der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂ und R₅ Wasserstoff, bis 6 Kohlenstoffatome aufweisendes Alkyl, bis 6 Kohlenstoffatome aufweisendes Alkoxy,
Halogen oder Trifluormethyl bedeuten.

2. Substituierte Tetrazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂ und R₅ Wasserstoff, Halogen oder TrI-chlor bedeuten.

J5. 5- ^-(^^-DichlorphenylcarboxyamidoJ-phenoxymethyiy -

tetrazol.

4. 5- /^-(^-TrifluormethylphenylcarboxyamidoJ-^-chlor-

phenoxymethylj -tetrazol.

909825/1564

SLi

5· Substituierte Tetrazole eier allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorstehend beschrieben und unter Bezugnahme auf irgendeines der Beispiele 1-4 dargestellt.

6. Substituierte Tetrazole der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorstehend beschrieben und unter Bezugnahme auf irgendeines der Beispiele 5-27 dargestellt.

7· Verfahren zum Herstellen substituierter Tetrazole der allgemeinen Formel gemäiS Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daß man ein substituiertes Carboxanilidophenoxyacetonitril der allgemeinen Formel

CONH-4

in der R₁, Rp und R-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Azid umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7» gekennzeichnet durch die Verwendung von Ammoniumazid.

9. Verfahren zum Herstellen substijfcuierter Tetrazole der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet* daß

-26-909825/1564

man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

I!
ο

mit einem substituierten Anilin der allgemeinen Formel

in der R., R„ und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

1ö. Verfahren zum Herstellen substituierter Tetrazole der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorstehend beschrieben und in irgendeinem der Beispiele 1-4 dargestellt.

11. Verfahren zum HeBtellen substituierter Tetrazole der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorstehend beschrieben und an Hand irgendeines der Beispiele 5-27 ausgeführt.

12. Phenoxyacetonitril der allgemeinen Formel

CO«H-I J 909825/1564

in der R^, Rg und R, Wasserstoff, bi3 6 Kohlenstoffatome aufweisendes Alkyl, bis 6 Kohlenstoffatome aufweisnedes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten.

13. Fhenoxyaoetonitril der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 12 im wesentlichen wie vorstehend beschrieben und in irgendeinem der unter 1-4 angegebenen Verfahren veranschaulicht.

14. Phenoxyacetonitril der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 12 wie oben beschrieben und in irgendeine» der unter 5-19 angegebenen Arbeltsweise dargestellt.

15· Verfahren zum Herstellen von Phenoxyacetonitrilen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chloracetonitril mit einem substituierten Salicylanilid der allgemeinen Formel

III

/ JT

in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates, Hydroxides oder Alkoxides umsetzt.

16. Verfahren zum Herstellen von Phenoxyaoetonitrilen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 12 im wesentlichen wie oben beschrieben und durch irgendeine der unter 1*4 angegebenen Arbeits· weisen veranschaulicht.

-28-

¹ ' . 909825/1564

17· Verfahren zum Herstellen· von Phenoxyaoetonitrilen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 12 im wesentlichen wie oben beschrieben und durch irgendeine der unter 5-19 angegebenen Arbeitsweisen dargestellt.

S09825/1564