DE1795702C3 - 6-Aminopenicillansäureester - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 6-Aminoptnicillansäureester der allgemeinen Formel

S CH₃

/ \ / X' —NH-CH-CH C

O = C N'

in der A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet und X' für ein Wasserstoffatom, eine Triphenyimethylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Verfahren zu deren Herstellung.

Die Alkylgruppen bzw. gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgiuppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, lsopropyl-, Butyl-, sek. Butyl- und tert. Butylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind interessante Zwischenprodukte bei der Synthese von wichtigen pharmazeutisch brauchbaren Penicillinestern und werden hierzu mit Derivaten der «-aminosubstituierten Phenylessigsäure umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Behandeln der 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Salzes, z. B. ihres Alkalisalzes oder Triäthylammoniumsalzes mit einem substituierten Methylester der allgemeinen Formel

R CH₁ OCO Λ

(ID

in der R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom -CH-COOCH₂OCO-A

oder Bromaton oder eine Alkyl- oder Aryl-sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methylsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe ist und A die oben angegegebene Bedeutung hat, hergestellt. Die 6-Aminopenicillansäure kann als solche eingesetzt oder es kann während der Veresterung die 6-Aminogruppe durch eine Triphenylmethyl- oder Trialkylsilylgruppe mit bis zu 5 Kohlensa Stoffatomen in der Alkylkette geschützt werden. Diese schützenden Gruppen können leicht wieder abgespalten werden, ohne daß dabei der Lactamring oder die Estergruppe zerstört wird. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton Dimethylformamid oder Methylenchlorid und bei Raumtemperatur oder darunter oder bei leicht erhöhten Temperaturen vorgenommen. Derartige Umsetzungen sind an sich z.B. aus der FR-PS 14 91 583 bekannt Wurde die Aminogruppe vorher geschützt, so kann ho diese schützende Gruppe auf verschiedene Weise abgespalten werden, z. B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse unter neutralen oder sauren Bedingungen, die den 0-Lactamring und die Estergruppe nicht angreifen. Die Umsetzungsprodukte werden zweckmäf>5 ßigerweise in Form ihrer Säureadditionssaize mit ζ. Β p-ToluolsuIfonsäure oder anderen anorganischen oder organischen Salzen wie Schwefelsäure, Phosphorsäure Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Maleinsäure oder

Weinsäure isoliert.

Gemäß einer Abwandlung des Herstellungsverfahns wird ein beliebiges technisch zugängliches Penicillin vorzugsweise sein Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 11 unter ähnlichen Bedingungen, _wie bereits beschrieben, verestert und dar;>"^r die Seitenkette des erhaltenen Penicillinesters abge ami; dabei wird der 6-Amino-penicillansäureester dt uligemeinen Formel 1 oder sein entsprechende.·. SaI/.

^e Die Spaltung der Amidbindung kann nach einer Abwandlung des in der belgischen Patentschrift 6 98 5% beschriebenen Verfahrens erfolgen, indem der 6-Acylaminopenicillansäureester mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Chinolin oder pyridin umgesetzt wird. Bevorzugt wird für diese Umsetzung Phosphorpeniachlorid verwendet, weil die Umsetzung in diesem Falle bei niederen Temperaturen durchgeführt werden kann, die die Beständigkeit des gebildeten Zwischenproduktes, das vermutlich ein Iminohalogenid ist, erhöhen. Die Umsetzung kann in verschiedenen Lösungsmitteln stattfinden, bevorzugt werden Chloroform und Methylenchlorid.

Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern mit einem primären Alkohol im Übeischuß zu einem Iminoether umgesetzt. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängen von dem verwendeten Alkohol ab; in den meisten Fällen sind Temperaturen von - 20° C bis + 20' C zweckmäßig.

Der lminoäther wird nicht isoliert, sondern einer ι sauren Alkoholyse oder Hydrolyse unterworfen, wodurch die Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung gespalten und der entsprechende 6-Aminopenicillansäureester der allgemeinen Formel 1 gebildet wird. Mit Hilfe der gebräuchlichen Arbeitsweisen werden dann s die Ebter der b-Aminopenicillansäure aus dem Reaktionsgemisch als solche oder in Form ihres Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. des Hydrochlorids oder des Tosylates, isoliert.

Die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen nach ■o an sich bekannten Verfahren erhältlichen Ester des iX-Amino'oenzylpenicillins der allgemeinen Formel

CH-CO —NH-CH -CH C

NH₁

CH,

O=--C — N CH - CO - OCH₂OCO-A

sind besser resorbierbar als Ampicillin und geben höhere Blutspiegelwerte, wie aus dem folgenden Versuchsbericht ersichtlich ist.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellte a-Aminobenzylpenicillinester wurden an reinrassige Beagle-Hunde verabfolgt und der erzielte mittlere Penicillinspiegel im Blutplasma der Hunde mit den entsprechenden Werten für bekannte Penicilline — Ampicillin, Penicillin G und Penicillin G-acetoxymethylester — verglichen.

Die Versuche wurden mit anaesthesierten Hunden (35 mg/kg Pentobarbital i. v.) in folgender Weise durchgeführt: Auf der Bauchseite der betäubten Tiere wurde ein Mittellinien-Einschnitt geführt, das Jejunum identifiziert und ein ca. 15 cm langer Abschnitt des Jejunums ohne Unterbrechung der Blutzufuhr mit Darmklemmen abgeklammert. In den isolierten Dünndarm-Abschnitt wurden Lösungen oder Suspensionen der Testverbindungen (25 mg Substanz — Ampicillin oder Penicillin äquivalent in 5 ml Salzlösung) injiziert, der Dünndarmabschnitt sorgfältig in die Bauchhöhle zurückgelegt und die Einschnittstelle mit mit Salzlösung getränkten Schwämmen bedeckt. Die Temperatur der Hunde wurde mit Hilfe von Heizkissen bei 37 bis 38⁰C gehalten. Im Zeitpunkt 0 sowie nach Ablauf von 15 min, 30 min, 1, 2 und 4 h wurden Blutproben aus der Oberschenkelvene entnommen, schnell zentrigugiert und das Blutplasma zur mikrobiologischen Analyse in sterile Kunststoffröhrchen verbracht. Die Analyse wurde nach üblichem (Standard) Verfahren durchgeführt.

Jede Verbindung wurde an zwei Hunden getestet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammenge-Testverbindung
--A

Milllerer Ampidllinspiegel im Blutplasma (ng/ml) nach

0.25 h 0,5 h 1

4 h

40 C-ICH,), 1.40 1,94 1,32 0.72 0.17 Λ 1.19 1,91 1.63 0.80 0.36

so -CH₂CH₂CH,
-CH₃

Ampicillin irihydrat Ampicillin
hydrochlorid

Penicillin G

Penicillin G-

acetoxymethyl-

ester 0,96
0,85
0.77
0,34

1,37 1.31 1.32 0,54

1.25 1,31

1.27 0.77

0,28 1.15 1.73

0,21
0.25

0,57 0,26

0,78 0,24

0.78 0.79 0.76 0.82

0.48 0,13

<0,2>

Beispiel 1 p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-

6-aminopenicillanats

A. Acetoxymethyl-6-tritylaminopenicillanat Cine Lösung aus !1,5g 6-Tritylaminopenicillansaure in 65 cm³ Aceton wurde auf 0⁰C abgekühlt, mit 4,2 cm⁵ Triäthylamin und dann mit 2,45 cm³ Acetoxymethylbro-

mid versetzt; das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 2 h bei 0°C und schließlich 1 h bei Raumtemperatur gehalten. Das ausfallende Triäthylammoniumbromid (3,5 g) wurde abfiltriert, das Filtr H eingedampft, der Rückstand in 175 cm³ Äthylac;tat aufgenommen, die Lösung zweimal mit kalter wäßriger 2%iger NaHCOi Lösung und mit Eiswasser gewaschen und schließlich die Äthylacetaischicht über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Verdampfen hinterblieb der gewünschte reine Acetoxymethylester als amorphes Pulver.

Ber.fürC_3UH₃|N₂O₅S:

C 67,77, H 5,87, N 5,27, S 6,04%; gef.:

C 67,73, H 5,91, N 5,22, S 6,00%.

[<χ.]ΐ: +109,8 (c= 2; CHCl₃).

Dünnschichtchromatographie auf Silicagel zeigte, daß das Produkt rein war.

Rf = 0,71 (Butanol-Äthanol-H₂O 8 + 2 + 2). Rf = 0,78(Butanol-Essigsäure-H₂O 8 + 2 + 2)

B. p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-6-aminopenicillanats

1. 3,71 g Acetoxymethyl-6-tritylaminopenicillanat in 120 cm³ Aceton (0,2% H₂O) wurden mit 1,21g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach l'/₂stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde 0,14 cm³ Wasser zugegeben und das p-Toluolsulfonat durch Zugabe von 300 cm³ Petroläther ausgefällt. Das rohe Salz wurde abfiltriert und nacheinander mit Aceton/Petroläther, Äthylacetat und Äther gewaschen.

Nach zweimaligen Umkristallisieren aus Aceton-Äther wurde ein farbloses kristallines Produkt mit Schmelzpunkt 132,5 bis 134° C (Zers.) erhalten.

Ber. für C₁₈H₂₄N₂O₈S₂:

C 46,95, H 5,25, N 6,08, S 13,92%; gef.:

C 46,84, H 5,17, N 5,86, S 13,79%.

[ot]^! _D ⁴: +127,5° (c = 1; Äthanol).

Dünnschichtchromatographie auf Silicagel: Rf = 0,51 (Butanol-Äthanol-H2O,8 + 2 + 2) Rf = 0,53(Butanol-CH₃COOH-H₂O,8 + 2 + 2)

Die jodometrische Bestimmung ergab eine Reinheit von 99% unter Verwendung von 6-Aminopenicillansäure als Standard.

2. Eine Dispersion aus 4,32 g 6-Aminopenicillansäure in 140 cm³ Aceton wurde unter Rühren bei 0°C mit 6,3 cm³ Triäthylamin versetzt. 3,92 cm³ Acetoxymethylbromid wurden tropfenweise zugegeben und das Gemisch unter ständigem Rühren 4 h bei Raumtemperatur gehalten. Das ausgefallene Triäthylammoniumbromid (3,5 g) wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 140 cm³ Äthylacetat und 110 cm³ kalter 2%iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Nach dem Schütteln und Abtrennen wurde die Äthylacetatlösung noch mit Eiswasser geschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Beim Verdampfen der Lösung hinterblieben 5,2 g Substanz. Der rohe Ester, gelöst, in 200 cm³ Aceton, wurde mit 3,5 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure versetzt und das p-Toluolsulfonsaure Salz durch Zugabe von 750 cm³ Äther ausgefällt. Das Salz wurde abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Die vollständige Identität mit dem nach 1. erhaltenen Produkt wurde durch Vergleich der Schmelzpunkte, IR-Spektra und RF-Werte nachgewiesen.

Das IR Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei:

1785 cm
1370 cm ~
1225 cm
1123 cm-1006 cm-811 cm-^!

1758 cm '

1325 cm-¹

1170 cm '

1030 cm¹

972 cm-'

681 cm-¹

Umsetzung mit Λ-Arnino-phenylacetylchloridhydrochlorid führte zum Acetoxymethyl-a-aminobenzylpenicillinat, das durch sein IR-Spektrum (CHCIj) identifiziert wurde: Banden bei 3300 cm-' (NH); 1875 cm-' (ß-Lactam), 1760 cm-' (Estercarbonyl) und 1680 cm-'(Amid).

Beispiel 2

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats

Zu einer Lösung aus 5,6 g Triäthylammonium-6-tritylaminopenicillanat in 25 cm³ Aceton wurden bei O⁰C unter Rühren zunächst 1,08 cm³ Triäthylamin und dann 1,6 cm³ Chlormethylpivalat und 2,3 g Triäthylammoniumjodid gegeben. Es wurde eine weitere halbe Stunde bei 0°C und dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit 75 cm³ Äthylacetat versetzt. Die Lösung wurde mit kalter wäßriger l%iger NaHCO₃ Lösung und mit Eiswasser geschüttelt, die Äthylacetatschicht abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterblieb der Pivaloyloxymethylester der 6-Tritylaminopenicillansäure als amorphes Pulver. Der rohe Ester wurde in 40 cm³ Äthylacetat gelöst und die Lösung bei 0°C mit einer Lösung aus 1,90 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 20 cm³ Äthyacetat versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das gewünschte Tosylat ..auf einem Filter gesammelt und mit Äthylacetat und Äther gewaschen.

Umkristallisation aus Aceton-Äther ergab die reine kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139° C (Zers.).

Ber. für C₂IH₃₀N₂O₈S₂:

C 50,18, H 6,01, N 5,57, S 12,76%;

gef.:

C 50,46, H 6,15, N 5,36, S 12,57%.

[ot]i':+131° (c=l; Äthanol).

IR-Spektrum (KBr): starke Banden bei 1795, 1768, 1750,1545,1485,1465, 1375, 1365,1315, 1210,1160,1115, 1030,1010,980,815und680 cm-'.

Jodometrisch bestimmte Reinheit, mit 6-Aminopenicillansäure als Bezug 99%.

Dünnschichtchromatographie auf Silicagel:
Rf = O,66(n-Butanol-Äthanol-H₂0,4 + 1 +1).
Rf = O.^Cyclohexan-Äthylacetat, 1 + 1).

Beispiel 3

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethylö-aminopenicillanats

4,32 g 6-Aminopenicillansäure, dispergiert in 140 cm³ Aceton, wurde bei 0°C mit 6,4 cm³ Triäthylamin

behandelt. Unter ständigem Rühren bei 0°C wurden 5,9 cm³ Chlormethylpivalat und 4,6 g Triäthylammoniumjodid zugesetzt und das Gemisch 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid (2,9 g) wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 2 zu dem rohen Pivaloyloxymethylester aufgearbeitet. Die rohe Verbindung wurde in 45 cm³ Äthylacetat aufgenommen und mit 3,4 g wasserfreier p-Toluol-sulfonsäure in 50 cm³ Äthylacetat versetzt. Das sofort ausgefallene kristalline Tosylat wurde abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Die reine farblose Substanz erwies sich identisch mit der analytisch reinen Verbindung aus Beispiel 2.

Beispiel 4

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats

Eine Dispersion aus 2,16 g 6-Aminopenicillansäure in 70 cm³ Aceton wurde bei 0°C mit 3,22 cm³ Triäthylamin und dann mit 3,92 g Brommethylpivalat (Kp. 50-51⁰C/ 10 mm Hg) versetzt, das aus Pivaloylbromid und Paraformaldehyd gemäß der in J. Amer. ehem. Soc, 89, 5442 (1967) beschriebenen Herstellung von Chlormethylpivalat erhalten worden war.

Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von Triäthylammoniumbromid (1,63 g) auf einem Filter gesammelt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Der rohe Pivaloyloxymethylester wurde in 45 cm³ Äthylacetat gelöst und in Form seines reinen Tosylats durch Zugabe von 1,72 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 25 cm³ Äthylacetat ausgefällt. Das Salz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen; es war identisch mit der Verbindung aus Beispiel 2.

Beispiel 5

ρ Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats

2,16 g 6-Aminopenicillansäure, dispergiert in 60 cm³ Aceton, wurde bei 0⁰C nacheinander mit 1,8 cm³ Triäthylamin und 10 cm³ einer Acfctonlösung von 3,2 g Pivaloyloxymethyl-p-toluolsulfonat versetzt. Das Gemisch wurde '/2 h bei 0⁰C und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Der rohe Ester wurde in 75 cm³ Äthylacetat aufgenommen und mit 1,7 g wasserfreier p-ToluolsulfonsäL're in 25 cm³ Äthylacetat versetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen und erwies sich identisch mit der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung.

Das Ausgangsmaterial Pivaloyloxymcthyl-p-toluolsulfonat wurde hergestellt, indem das Silbersalz der p-Toluolsulfonsäurc mit Chlormethylpivalat in trockenem Acetonitril 4 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Fp 44 bis 44,5°C.

Beispiel 6

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymcthyl-6-aminopenicillants

Zu einer Dispersion aus 2,16 g b-Aminopcnicillansiiurc und 1,0 g Knliumbicnrbonnt in 70 cm¹ Aceton wurden 1,76cm' Chlormclhylpivaliit und 280mg Kuliumjodid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 5 h unter Rückfluß gehalten. Die festen Stoffe wurden abfiltriert und die Acetonlösung in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 80 cm³ Äthylacetat verrührt, filtriert und die abgekühlte Äthylacetatlösung mit 1,72 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 40 cm³ Äthylacetat versetzt. Das ausgefallene Tosylat wurde auf einem Filter gesammelt und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Schmelzpunkt 1R-Spektrum und Dünnschichtchromatographie der farblosen kristallinen Substanz bewiesen die Identität mit der nach den vorangegangenen Beispielen erhaltenen Verbindung.

Beispiel 7
Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid

Eine Lösung aus 2,1 g PCI5 in 20 cm³ trockenem, alkoholfreiem Chloroform wurde unter Rühren mit 2,26 cm³ trockenem Chinolin versetzt. Die erhaltenen Suspension wurde auf — 30⁰C gekühlt und mit 4,0 g Pivaloyloxymethylbenzylpenicillanat versetzt. Nach 30 min langem Rühren bei -5° C bis - 1O⁰C wurde die Lösung auf -3O⁰C abgekühlt und auf einmal mit 6,7 cm³ trockenem n-Propanol versetzt. Die Temperatur stieg auf -15 bis - 10⁰C an. Dann wurde die Reaktionstemperatur im Verlauf von 15 min auf O⁰C erhöht und 30 min bei dieser Temperatur gehalten; hierauf wurde die Lösung unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch aus 25 cm³ Wasser und 40 cm³ Hexan gegeben. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase dreimal mit 25 cm³ eiskalter In HCl ausgezogen. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und bei 0⁰C mit 90 cm³ Äthylacetat verrührt, wobei der pH-Wert mit NaHCCb auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum einge-

dampft. Es hinterblieb ein öl, das bei 0°C in 50 cm³ isopropanol gelöst wurde. Durch Zugabe von 1,75 cm³ einer 8 η-wasserfreien Lösung von Salzsäure in Isopropanol unter Rühren wurde das gewünschte Hydrochlorid ausgefällt. Es wurde abfiltriert und nacheinander mit Isopropanol und Äther gewaschen. Die reine Verbindung schmolz bei 156 bis 16O⁰C unter Zersetzung.

Be^fUrC₁₄H₂₃CIN₂O₅S:
C 45,84, H 6,32, Cl 9,66, N 7,63, S 8,74%;
gef.:

C 45,60, H 6,39, Cl 9,76, N 7,54, S 8,83%.

[«.]? + 183° (c= 1;0,1 n-HCI).

so Das IR-Spektrum hatte charakteristische starke Carbonylbanden bei 1790,1767 und 1756 cm -'.

Bei der Umsetzung mit D( —)-a-Phenylglycylchloridhydrochlorid wurde Pivaloyloxymethyl-D( — )-«-aminobcnzyl-penicillinat-hydrochlorid erhalten, Fp. (aus Isoss propanol): 155 bis 156° C (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Pivaloyloxymcüiylbcnzylpcnicillinat

(,o Zu einer Suspension aus 19,0 g Kaliumbcnzylpenicillinut in 200 cm³ Aceton wurden nacheinander 8,3 cm³ Chlormethylpivalat und eine Lösung aus 1,25 g Natriumjodid in 5 cm¹ Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde

(,s das Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser versetzt und die gewünschte Verbindung als farblose kristalline Substanz mit Schmelzpunkt 114 bis 115"CaUSgCfUlIt.

In analoger Weise wurde das Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat erhalten, wenn statt Benzylpenicillin Phenoxymethylpenicillin eingesetzt wurde.

Beispiel 8
Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat

Eine Suspension von 24,0 g p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanats in 1,1 1 Äthylacetat wurde unter kräftigem Rühren mit 760 cm³ wäßriger 2%iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die Äthylacetatlösung gründlich mit 600 cm³ Eiswasser, versetzt mit 25 cm³ 2°/oiger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt.

Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 cm³ Petroläther (Kp. <50°C) versetzt; nach 2'/2 stündigem Rühren kristallisierte der analytisch reine Ester, Fp 60 bis 65° C, aus.

BeHfUrCi₄H₂₂N₂O₅S:
C 50,90, H 6,71, N 8,48, S 9,71%;
gef.:
_|o C 51,15, H 6,77, N 8,36, S 9,63%.

/"«/'?+194° (c= 1;C₂H₅OH).
[αϊ]'" +184° (c=l; CHCl₃).

Das IR-Spektrum zeigte charakteristische Banden bei 3400,1780 und 1750 cm-¹.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. 6-Aminopeniciüansäureester der allgemeinen Formel:

   S CH

   X'- NH-CH-CH

   O-=-·C N CH --COOCH₂OCO- Λ

   in der A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet und X' für ein Wasserstoffatom, eine Triphenylmethylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der 6-Aminopenicillansäure oder 6-Aminopenicillansäure, deren Aminogruppe durch eine Triphenylmethyl- oder Trialkylsilylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette geschützt ist mit einem substituierten Methylester der allgemeinen Formel:

   _R_CH₂-OCO-A

   in der R ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe ist und A die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die Schutzgruppe abspaltet.