DE1768712A1 - Steroidderivate und Verfahren zu der Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-INQ. H. FINCKE 8 München s, 20, APR. 1970

DIPL.-INQ. H. BOHR MOIIer.trae. 31 DIPL.-INQ. S. STAEQER

F.rnruf. '26606O 17687 I Z

M 21676 - Dr.F/F
ΙΟΙ Case 20319

Beschreibung zur Patentanmeldung der

Imperial Chemical Industries limited. London, S.W.1.,

"betreffend:

"Steroidderivate und Yerfahren zu der Herstellung¹¹¹

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 22» Juni 1967 ist in Anspruch genommen.

Die Erfindung betrifft neue Steroidderivate, insbesondere 3-substituierte Steroidderivate mit digitalisähnlicher Wirkung,

Gemäß der Erfindung werden neue Steroidderivate der Formel: R¹R²N-A-O.CO.CH-X Y

und die Säureadditionesalze davon geschaffen, wobei R¹ und R², die einander gleich oder voneinander verschieden sein können,

1 ρ

Alky!radikale darstellen, oder wobei R und R miteinander und mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bildung eines heterocyclischen Radikals verbunden sind; wobei A ein gerad'cettigeo

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Neue Unterlagen

- 2 oder verzweigtes Alkylenradikal darstellt; und wobei

X X

♦ /

einen. Steroidkern darstellt, bei welchem Zi daa C~Atom in der 3~Stellung ist, wobei der Steroidkarn ein östran-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan- oder Spirostankern iat, der gegegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die von den folgenden gewählt vrerden: Oxoradikale, Hydroxyradikale, Acyloxyradikale, Glykosyloxyradikale, Alkylendioxyradikale, bei denen die beiden Sauerstoffatome an dasselbe C-Atom oder an benachbarte C-Atome des Steroidkerns gebunden aein können, Alkylradikale, Alkylenradikale, Halogenatome und Carboxyradikale; und wobei der Steroidkern gegebenenfalls in einer oder mehreren Weisen wie folgt modifiziert Bein kann: Es können eine oder mehrere olefinische Doppelbindungen oder, wenn möglich» acetylenische Dreifachbindungen vorhanden sein; es können ein oder mehrere Ringe des Kerns erweitert sein; es können ein oder mehrere C-Atome des Kerns fehlen; es können ein oder mehrere Ringe des Kerns einer Spaltung unterworfen sein; es können ein oder mehrere Hetero-Atome im Kern vorhanden sein; und die Konfiguration von einem oder mehreren der asymmetrischen Punkte im Kern können verkehrt sein.

Im Sinne der Erfindung kann das Produkt die Form eines Lactone haben, wenn sowohl ein Hydroxyradikal als auch ein Carboxyradikal im Steroidkern vorhanden sind.

1 2

Stellt R oder R ein Alkylradikal dar, so kann dieses zweckmäßig ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, z.B. das Methyl- oder Xthylradikal, sein.

1 2
Als Beispiele für das durch R , R und das benachbarte N-Atom gebildete heterocyclische Radikal kann man 5-, 6- oder 7glied-

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rige heterocyclische Radikale, β. Β» aas Pyrrolidino"·, Piperidino- oder Morpholinora.dikal. erwähnen,

Das Alkylenradikal A kann zweckmäßig ein. ger&dkettiges oder verzweigtes Alkylenradikal mit mindestens 2 xind höchstens 6 O-Atomen,, wie ζ,B-. das Äthylenradikal (-UHpCH₂-*), das Propylenradikal (-CH₂CH₂CH₂-), das I-Methyl&tliylenradikal

CJH₃ * CH₃

(-CHCH₂.-) oder das 2~Methyläthylenradikal (-CH₂OH-), sein

Als Beispiel für ein geeignetes Acyloxyradikal _t. das als Substituent in Steroidkern vorhanden Bein kann, kann man ein Alkanoyloxy-, Alkoxyoarbonyloxy- oder Aroyloxyradikal mit jeweils höchstens 10 C-Atomen, s«B« ein Acetoxy-, Ithoxycarbonyloxy- oder Benzoyloxyradikal, erwähnen.

Als Beispiel für ein geeignetes Glykos.yloxyraaikal, das als fubstituent im Steroidkern vorhanden sein kann, kenn, man ein Heiiosyloxyradikalj a«E« das ß-D~Glucopyra?i.osylosy« odsr 5.^letra-0~acetyl~ß-T)-glncopyranosyloxyradikal,

Als Beispiel für ein geeignes Alkylendioxyradikal, aas als Substituent im Steroidkern vorhanden sein kann, keim man das Äthylendioxy- oder Isopropylidendioxyradikal erwähnen.

Als Beispiel für ein geeignetes Alky!radikal. das als Subatituent im Steroidkern vorhanden sein kann, kann man ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, s«B_t. das Methyl- oder iithyl radikal, erwähnen.

Als Beispiel für ein geeignetes.Alkylenradikal, das als Substituent im Steroidkern vorhanden sein kann, kann mt-n <sir. Alkylenradikal mit höchstens 6 C-Atomen, κ.B. das Methylenradikal, erwähnen.

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&AD orüGNAL

Als Beispiel für ein geeignetes Halogeriatom,. da»-: ale Srfbtitituent im Steroidkern vorhanden nein kann, kann mau das Pluor- oder Chloratom erwähnen.

Als ein sswockmäßiges Beispiel für ein S fcnroiuderrvat _r bei dein ein oder.mehrere Ringe der Steroidkerne erweitert sind, kann man ein D-Homosteroidderivat erwähnen.

Als ein zweckmäßiges Beispiel für ein Steroidderivat, bei dem ein oder mehrere C-Atome im Steroidkern fehlen, kann man ein 18-lior-, 19~0ior<~ odcjr B~Nor~Steroidderivat erwähnen.

Als ein zweckmäßiges Beispiel für ein Steroidderivat» bei dem ein oder mehrere Ringe des Steroidkerns einer Spaltung unterworfen sind, kann man ein 13,17-sek.-Steroidderivat erwähnen.

Als ein zweckmäßiges Beispiel für ein Steroidderivat, bei dew ein oder mehrere Hetero-Atome im Steroidkern vorhanden sijid, kann man ein Steroidderivat erwähnen, bei dera ein oder mehrere 0-Atome des Kerne durch ein oder mehrere Hetero-Atome eraetat Bind, wie ß«B. ein ö-Aza-Steroidderivat, oder bei dem ein oder mehrere Hetero-Atorae in den Kern eingefügt sind, wie 2,B., ein 12a-0xa-C~honio8teroiäderivat oder ein 17a-0xa-D^homoateroidderivat.

Als ein zweckmäßiges Beispiel für ein Steroidderivat, bei dem die Konfiguration von einem oder mehreren der asymmetrischen Punkte des Steroidkerns verkehrt ist, kann man ein ICK-Steroidderivat oder ein 17oi-Pregnanderivat erwähnen.

In dieser Beschreibung entspricht die Nomenklatur acv Steroidderivate den in 1957 von der International Union of Pure and Applied Chemistry festgelegten Steroidnomenklaturreßaln.

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BAD ORiGrNAL

Als geeignete Säureaäditionssaize der Steroidderivat nach, der Erfindung kann man beispielsweise Salae, die von anorganischen Säuren stammen, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salae, die von organischen Säuren stammen, wie 55₁B* Acetate, Oxalate, Citrate, Lactame, ifartrate» Benzoate oder Salicylate, erwähnen.

Bestimmte Beispiele für dia neuen Steroidderirate nach der Erfindung sind die 3-(2-Dimethylaiainoäthoxycarbonylmethylen)-derivate von;

5ct-Androstan-17ß~ol, 5<X~Androntan-17*on, 5cC-Ö8 traii-17-on,

17ß- ( 2,514,6-Teitra»-0-aoetyl~ß«D"gluoopyrano3yloxy)-5 ftanrlroBtan,

5cA_f 1 üo^Üstran-17-on, D-Homo-18~nor~5ix.~androst~13(17a) -en--17-on, D-Homo-17a-oxa-"5cX.-andros tan-17-on „ 17ß-Ä thoxy carbonyl oxy-5c<.~andr oa tan, 17ß-Benzoyloxy-5o!_w-androstan, 17,17-A' thylendio2.y~5<*-andros tan, 17ß-Hydroxy~5oC-androstan-6-on, 5^-Androstan-6ß,17ß-diol, 2oL-~Methyl-5öt--androstan~17ß-ol, D-Homo-17a-oxa-5«Ärandrostan, 15,17~sek,-5o(-Androstan-'l3^,17-diol, 17-Methylen-5^-androstan, 5Ä-Pregnen-20-on,
20ß-Acetoxy-5^-pregnan, 21-Acetoxy~5ot~pregnan-20-on, -16-en-2O-on,

-Iaopropylidendioxy--5o(-pregnan-20-ün, •18,20ß-diol,

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20ß~nydroxy-5«.~pregnan-18~Gäure~18 > 20-lacton_f

17fl-Hydroxy-5«.-17c<.-pregnan-21 ~carbonsäure-21 ·> 17-iacton,

5cC~22ß~Spiroetan,

5c\,22ß-Spirostan~12-on,

5c*,22ß-Spirostan~11-on,

5<*,22ß-Spirostan~12ß-ol,

4-, 4~DImethyl-5o^-androBtan-17ß~ol,

5&~Cholestan und

Hethy1-7,12~dioxo-5ß-cholan-24-oat,

und die Säureadditionssalze davon, inabesondere die Oxalat.salae davon.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung vfird ein Verfahren zur Herstellung der Steroiddarivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein 3-Oxosteroidderivat der Formel:

O=X

wobei X und Y die o.a. Bedeutungen haben, mit einem Fhoaphatderirat der Formel:

(R⁵O)₂P-CH₂GCO-A-NR¹R²

12 "5

wobei R , R und A die o.a. Bedeutungen haben und R^v ein Alkyl radikal darstellt, in Gegenwart von einer 3tarken Baae aur
Reaktion gebracht viird.

Als ein zweckmäßiges Beispiel für R^ kann man ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, 2»^B« das A"thylradikal, erwähnen.

Die Reaktion kann in einem inerten VerdUnnungs- oder

mittel, z.B. 1,2-Dlmethoxyäthan, Diäthylenglykol, Dimethyläther,

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Tetrahydrofuran, Diäthyläther _τ Dlmetbylfornamid, Miuethylsulfox^ii odsr in einen Überschuß de» Phosphonat-Ausgangastoffs, und bei Umgo "bungs temperatur oder bei einer erhöhten Temperatur, z.B. einer Temperatur zwischen 80 und 100⁰C, durchgeführt werden. Als starke Base kann man z.B, ein Hetallhydrid, z,B, Natriumhydrid, oder ein Metallalkoxyd, z,~B. Hatrluniäthoxyd oder Kalium-tert,-butoxyd, oder ein Metallamid, z.B. Natriuraamid, verwenden.

Die als Ausgangsstoff für dieses Verfahren verblendeten Phosphonatderivate sind selbst neue Verbindungen. Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung v/erden deshalb Phoßphonatderivate der Forinel:

0
³)¹²

1 2 *>

geschaffen, wobei R , R , R^ und A die o.a. Bedeutungen haben.

Ein bevorzugtes Phosphonatderivat nach der Erfindung ist Diäthyl-2-äimöthylarainoäthoxyoarbonylmethyIphosphonat.

Gemäß einem weitensn Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren hui* Heretellung der Phosphonatderivato :iaoh der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein Alkohol der Formel:

12 12
HO-A-NR R , wobei R , R und A die o.a. Bedeutungen haben, mit einem Phosphonatderivat der Formel:

(R³O)₂P-OH₂COOR⁵

•z,

wobei R^ die o.a. Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

Das letztgenannte Verfahren kann in einem inerten Verdünnungsoder Lösungsmittel, z.B. Oyclohexan, durchgeführt werden, nnd es kann in G-egenwart von einer starken Base, «„B* Hatria:ühx^rdrid

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BAD O

oder einem Alkalimetallderivat des Alkohols der Formel:

HO-A-NR

folgen.

1 ? 1 ?
HO-A-SR R , wobei R _f R und A die o.a. Bedeutungen haben, er

(Jemftß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Steroidderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Carbonsäure der Formel:

wobei X und Y die o„a, Bedeutungen haben, oder ein aktiviertes Derivat davon, mit einem Alkohol der Formel:

HO-A-NR¹R²

1 2

wobei R , R und A die o.a. Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird.

Ein geeignetes aktiviertes Derivat der Carbonsäure ist z„B. ein Säurehalogenid, z.B. das Säurechlorid, oder das Säureanhydrid, oder ein Mischsäureanhydrid. Das aktivierte Derivat kann gegebenenfalls im Reaktionsgemißch selbst erzeugt v/erden, z.Br durch Reaktion der Carbonsäure mit einem SuIfinyl- oder SuIfonylhalpgenid, js.B. Thionylchlorid oder Benaolsulfonylchlorid.

Die Reaktion kann in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, ZoB. Chloroform, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder aura Abschluß gebracht v/erden, indem das Resiktionegemisch z.B. auf die Siedetemperatur des Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels erwärmt wird.

Die als Ausgangsstoff verwendete Carbonsäure kann durch Hydrolyse eines entsprechenden Esters oder des entsprechenden Nitrile, z.B. durch Hydrolyse in einem alkalischen Medium, bci-

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BAD ORlGrNAL

spielsweiae in einer wässerigen Kaliuinhydroxydlösung, erhal~ ten werden.

Der als Zwischenprodukt angewandte Ester kann durch Reaktion eines 3-0xosteroidderivats der Formel:

O=X

wobei X und I die o_ta„ Bedeutungen haben, mit einem Phosphonat derivat der Formel:

0
t
(R³O)₂P-OH₂COO⁴

wobei Ir die o.a. Bedeutung hat und R⁴ ein Alkylradikal, z_sB. ein Äxhylradikal darstellt oder wobei R⁴ ein Radikal der Formel: "A-NR R darstellt, v;ob
haben, erhalten werden.

1 ? 1 ?

"A-NR R darstellt, v;obei A, R und R die o_ea_u Bedeutungen

Es ist auch möglich» den Ester durch Reaktion des besagten 3~Oxosteroidderivats mit einem Alkoxyaeetylen, ζ,,Β, Äthoxyacetylen, zu erzeugen. Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem das Alkoxyacetylen direkt in Gegenwart von Bortrifluoriäätherat als Katalysator und in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, s.B. Methylenchlorid, bei Umgebungstemperatur oder bei erniedrigter Temperatur, Z₀B. zwischen -10 und +1O⁰C, verwendet wird, oder indem ein Metallderivat des Alkoxyacetylens, z.B. das Lithiumderivat oder ein Grignardderivat, beispielsweise dae Megnesiumbromidderivat, in einem ätherischen Lösungsmittel verwendet und das ao erhaltene Alkoxyäthynylderivat mit einer wässerigen Säure, z.B„ mit verdünnter wässeriger Salzsäure, hydrolysiert wird.

Bats als Zwischenprodukt angewandte Bfitril kann durch Reaktion eines 3-üjcosteroidclerivats der ο a, Formel mit einßm Phosphonat-

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BAD

- ίο -

derivat der Formel:

0 (R³O)₂P-CJiI₂CN

wobei R⁵ die o.a. Bedeutung hat, erhalten werden.

Wie eingangs erwähnt, haben die neuen Steroidderivate nach der Erfindung eine digitalisähnliche Wirkung, da sie positive inotropische, negative chronotropische und negative droraotropische Wirkungen auf das ilyokardium ausüben. Sie sind deshalb für die klinische Behandlung von Herzkrankheiten, z.B. konge-Btivem Herzschlag und atrialen Arrhythmien, geeignet. Einige der Steroidderivate haben eine entzündungeverhindernde Wirkung.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden deshalb pharmazeutische Hassen geschaffen, die aus einem oder mehreren Steroidderivaten nach der Erfindung oder einem Salz davon in . Mischung mit einem entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.

Diese pharmazeutischen Massen können die Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen Injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern haben.

Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können zusätzlich ein oder mehrere aus den folgenden gewählte Arzneimittel enthalten: ß-adrenergische Blockierungsnittel, z.B. Propanolol; andere das Herz ionisierende Mittel, z.B. Digoxin, Digitalispräparate, Digitoxin und Digilanid C; Diuretica, z.B. Frusemidö und Äthacrynsäure, und Thiaziddiuretica, z.B. Hydrochlorthiazid und Bendrofluazide, und Aldoeterongegenmittel, z.B. Spironolaoton; koronare Tasodilatoren, z.B. Nitrit- und Nitratester,

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heilBpielsvreise (fiyceryltrinitxat, Pentrit und Sor-bidni^rat, Xaiithinasrivate _f s_tB« Theophyllin, ffheobromin und Aminophyllin, und Dipyridaciolj und Kaliumpräparate, S₄B. Kaliumchlorid und Kaliumgluconat.

Vermutlich vrerden die Steroidderivate nach der Erfindung oral oder parenteral in anfänglichen Dosen von 10 bis 50 mg pro Patient pro Tag verabreicht, wobei diese Dosis nachträglich nach Bedarf verringert wird»

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen rein "beispielsweise näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.

Es werden 0.30 Teile einer 50^-igen Dispersion von JSatriumhyd'rid in Öl zu einer in einer Sticks to ff atmosphäre gehaltenen Lösung von 2.2 Seilen Diäthyl-2-dimethylsoninoäthoxycarbonylmethylphosphonat (das gemäß Beispiel 16 dargestellt wurde) in 50 Teilen 1,2-Dimethoxyäthnn angegeben. Das Gemisch wixd 10 Minuten auf Umgebungstemperatur gehalten, worauf 0,6 Teile 17ß-Hydroxy«5u-an.dro3tan."-3-on Mnssugegeben werden. Das Gemieeh wird 45 Minuten auf Umgebungstemperatur gebalten, worauf 200 Teile Wasser hinzugegeben werden und das Geraisch mit Äther extrahiert wird» Der ätherische Extrakt wird mit 100 Teilen Wasser gewaschen und dann getrocknet., worauf eine Lösung vor-0,4 Teilen Oxalsäure in 40 Seilen Äther hinsugegeban werden. Das Gemisch wird gefiltert, und das feste Produkt wird mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man ;5-( 2-Dimethylaminoäthoxycarbony!methylen)•■5<*-androstan~17ß"Ol»ox£lath;/drat, Smp. 170 - 172°0,

Das beschriebene Verfahren wird unter- Anwendung des entapre~ chenden Sterooid-Auagangsstoffs anstatt 17:-Hydroxy. 5&v-0jKl 3-·οη. v/isderholt, wobei man die in dsn Tabellen 1 bis 5 «an_txe-

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BAD O

gebenen Verbindungen erhält. In einem Fall (mit einem Sternchen χ angedeutet) wird die Reaktion für 15 Minuten und nicht 45 Hinuten durchgeführt, weil im Molekül eine zweite reaktionsfähige Ketogruppe vorhanden ist? in einem zweiten .Fall (mit zwei Sternchen m* angedeutet) wird die Reaktion für 16 Stunden und nicht 45 Minuten durchgeführt; und in einem dritten Fall (mit drei Sternchen ψ*ψ angedeutet) wird die Reaktion für 16 Stunden und nicht 45 Minuten in Diinethylformaraid und nicht 1,2-Dimethoxyäthan durchgeführt. In den Fällen, in denen kein Kristalliaationslösungsmittel angegeben ist, braucht das Produkt nicht urakristallisiert au werden.

Tabelle I - 5d.~Androstanderivate

12 18 17

4 H 6

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BAD QiTGfNAL

3 -

S ub ej ti fcuent

alz

£>rap.· O

Kristallisa

17-Oxo·

Oxalat 200-205

17-0x0-19-nor- Oxalat- 170-187

halbliydrat

•I7ß*(ß-D~ßluco» Oxalat- 197-207

P3H?anosyloxy) -S^ga= halbhyclrat

17 ß~(2,3,4,6~Tetra« Oxalat- 1 β 5-177 O-acetyl-ß-D-gluco- sesqu:ipy:oanosyloxy)-hydrat

17-0xo-19-nor-10et- Oxalat- 145-149

hydrat

17~03C9~p~h<Hpo-18~ Oxalat 136-142 Hetliaiiol/ Isopropanol

Metnanol/ ÄtliylacQtat

Methanol/ Äthylacetat

17-0xo-D-homo-17a- Oxalat 170-17 2

17ß"Äthoxycarbonyl~ Oxalat- 197-200 oxy- sesqui-

hydrat

17ß-Benzoyloxy- Oxalat- 202-205

halbhydrat

17,17-Äthylan- Oxalat- 210-212 dioxy- halbhydrat

17ß-Hydroxy-6- Oxalat- 185-192 oxo-* hydrat

6ß,17ß~I>ihydroxy- Oxalat 140-150 Methanol/ iithylacetat

17ß"Hydroxy«2o(-methyl-Sii

Oxalat- 168-174 hydrat Methanol/ Äthylacetat

Methanol/ Isopropanol

Methanol/ Isopropanol

Beschrei bung des

s toffa (wenn neu)

Beispl. Belapl.

Beispl.

Beispl,4

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Tabelle I (Fortsetzung)

Substltuent Salz Smp.

Kri3talliaa~ Beschreisations-Lösungsbung des mittel Ausgangss-

stoffs (wenn neu)

D-Homo-17««oxa-

y 13,17-eek,-

methyl-17-Methylen- Oxalat 192-194- Methanol/ Beiapl,5

Äthylacetat

Oxalat- 219-224 Methanol/ Beispl_o5 halb- Äthylacetat hydrat

Oxalat £13-216 Methanol/

Isopropanol

Oxalat 210-213 Methanol Beispl.7

l'abelle ΙΪ - 5d~Pregnanderivate

(CH₅J₂NOH₂CH₂OCOCh

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Subs ti tuen, t

Kriatallisa

Sal, Smp.«C ™%?

Beschreibung des Auegangsßtoffs (wenn neu)

20-QxO"

20ß-Acetoxy~

21~Acetoxy~20-

OXO"

propylidendioxy-20~oxo-

18.200-Dihydroxy-

2OB-Hydroxy~18-carbonsäure-·
18->2O-lacton

21-Garlboxy-17ß~
hydroxy-17c*-
21 ->> 17-lacton

Oxalat 195-205 Oxalat 180-202

Oxalate 186-189 halbhydrat

Oxalat- 1S5-19O hydrat

Oxalat- 180-192 halbhydrat Methanol/
Äthylaeetat

Oxalat- 123-128 tiydrat

Oxalat 218-219,5 (mit Zerfall)

Gitrat- 120 (mit tri- Zerfall) hydrat Methanol/
Äthylaeetat

Methanol/
Äthylaeetat

Beispl. 8

Seispl«9

Beispl,10

Beispl.11

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Tabelle III - 5oC,22ß-Spirostanderivate

( CH₅ J₂SKJH₂ CH₂OOOOH

Substltuent

Salz

Snip. ⁰C

Keiner 12~0xo~ 12~Oxo-C-homo~1 11-Oxo«

Qxalat

Oxalatdihydrat

Oxalathydrat

Oxalatsesquihydrat

210-217 198-222 206-215 209-213

Beispiel 2

Eine Mischung aus 2 Teilen 17ß-Hyäroxy-5iÄ-androstan~5-on, 4 Teilen pulverförmigen Calciumsulfate, 4 Teilen 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-B-P-glucopyranosylbromid, 4 Teilen frisch dargestellten SilberoxydB und 50 Teilen trockenen, äthanolfreien Chloroforms wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Suspension wird gefiltert, und das Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol verrührt, und die Mischung wird gefiltert. Der feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 17ß-(2,3,4,6-tetra-O-acetylß~D-gluoopyranosyloxy)-50(~androstan--3"-Qn, Snip. 11

.186⁰C.

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BAD ORIGiNAL

Es werden 5 Teile ß.iner iO#-igen wässerigen Natrirathydroxyd-■lösung 5iU einer Lösung von 1 Teil der obigen Verbindung in 30 Teilen heißen Methanols zugegeben> und das Gemisch v/ird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und gefiltert. Der Peststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 17ß~(ß-D~GlucopyranoByloxy)~5*.~andro3tan ~3~on, Smp.

Beispiel 3

3ö~Hydroxy-D~horao-18~nor-5Ä~andro8t-13(i7a)-en-17~on wird in an sich bekannter Weise mit einer 8n-Lösung von Chromtrioxyd in wässeriger Schwefelsäure (Jones-Reagens) in Aceton oxydiert. Somit erhält man D-Homo~18-nor-5c*>~androBt-13(i7a)--en~3y17~dion, Smp, 199"201⁰C.

Beispiel 4

Das 17,17-Äthylendioxyderivat von Androsteron (3ß-Hydroxy~ androstan-17~on) wird aus Androsteron, /ithylenglykol und Toluolp-aulfosäure in bekannter Weise dargestellt, und das rohe Produkt wird mit mit wässerigem 8n-Chromtrioxyä in Pyridin in bekannter Weise oxydiert. Somit erhält man 17,17-A'thylendioxy-5tf.-androstan-3-on, Smp. 198 - 199⁰C.

Beispiel 5

Es v/erden 2,0 Teile 3ß~Hydroxy~D-horao»17a~oxa~5o<~androstan-17-on, 500 Teile Eisessigsäure, 3,0 Teile 60fi-lger wässeriger Perchlorsäure und 1,8 Teile Adam¹sehen Platinoxydkutalysatore 18 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmoephärendruck geschüttelt. Das Gemisch wird gefiltert, und dem Piltrat wird Wasser zugegeben, worauf die Mischung 3mal mit ;je 300 Teilen Äthylacetat extrahiert wird. Die zusammengefaßten Extrakte wer~ den mit einer wässerigen Natriurabicarbonatlösimg und dann mit Wasser gewaschen, an Magnesiumsulfat getrocknet und zuv Trockne eingedampft, Der Rückstand wird in Benzol aufgelöst, und die lösung v/ird einer Chromatographie auf 220 Teilen Magnesiumsilicat ("Florioilⁿ- e.'iz.) unterworfen. Die Säule wird mit einer

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Lösung von Äthylacetat :üi Benzol eluiert,, und die Eluate werden außer acht gelassen. Die Säule wird dann mit 1000 Teilen einer 2O#~igen lösung von Äthylacetat in Benzol eluiert, und das Eluat wird aur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 40--6O⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man 3ß-Acetoxy-D-horaO"17a-o:.:a~5iX-androstan. Smp, 141 - 144⁰C

Eine Mischung aas 1,08 Teilen dieser Verbindung., O₅,27 Teilen Kaliumhydroxyd, 54 Teilen Kasser und 350 Teilen Methanol wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Wasser wird hinzugegeben, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Sdp. 60-8Q⁰O) umkristallisiert. Somit erhält man D~Homo-17a-oxa-5i<"androstan~3ß~ol, Snip. 182⁰C.

Diese Verbindung wird in bekannter Weise mit einer 8n-Iösung von Chromtrioxyd in wässeriger 8n-Schwefelaäure (Jones-Reagens) in Aceton oxydiert. Das Produkt wird aus Petroläther (Sdp. 40-60⁰O) umkristallisiert. Somit erhält man D-:Iomo~17a-oxa-5#- androstan-3-on, Smn. 151 - 153⁰C,

Beispiel 6

Eine Mischung aus 2,9 Teilen D~Homo~17a~oxa-5o(~androstan~ 3,17-dion, 300 Teilen Methanol und 0,6 Teilen Toluol~p-sulfo~ säure wird I Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird eine wässerige Natriumbicarbonafclösung im Überschuß hinzugegeben, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ithylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 3#3 -Dimethoxy-D-horao-^a-oxa-SöC-androstan-H-on, Smp. 169-176⁰C.

10 9 817/2198 _BAD

Eine Mischung aus 0,1 Teil dieser Verbindung, 0,1 Teil Lithiumaluminiumhydrid und 150 Teilen trockenen Tetrahydrofurans wird 75 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt« Dann werden 20 Teile Wasaer allmählich und anschließend 50 Teile einer wäsoerigen 2n~Salzsäurelösung hinzugegeben, worauf daQ Gemisch 1 Stunde hei Umgebungstemperatur geröhrt wird* Daß Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther (Sdp, 60-80⁰O) verrührt, und die Mischung wird gefiltert« Der Rückstand wird aus einem Ithylacetat/Benzol-Gemisch umkristaiii-Somit erhält man 13o(»17-Dihydroxy~13>17-sek.~5Ä-anorostan-

3-O11, Srap. 145 - 149⁰C

Beispiel 7

Es werden 0,37 Teile einer 8n-Lösung von Chromtrioxyd in wässeriger 8n~Schwefelsäure (Jones-Reagens) zu einer Lösung von 1 Teil 17-Methylen-5o(-androetan~3ß-ol in 100 Teilen Aceton mit O⁰C zugegeben. Dann werden wasserfreies Magnesiumsulfat und Holzkohle hinzugegeben, und das Gemisch wird gefiltert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 17-Methylen-5o(-androstan-3~ on, Smp. 131 - ⁰

Beispiel 8

Eb werden 18,6 Teile Bortrifluoridätherat au einem Gemisch aus 3t 18 Teilen 3ß-Hydroxy~5p(-pregnan~20-on, 4»65 Teilen frisch getrockneten Bleitetraacetats, 125 Teilen wasserfreien Benzols und 6 Teilen Methanol zugegeben, und die Mischung wird 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser eingegossen, und das entstehende Gemisch wird mit Benzol extrahiert» Der Bensolextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkrlstallisiert. Somit erhält man 20-Acetoxy-3ß-hydroxy-5ot-pregnan-20-on. Smp. 203 - 207⁰G.

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BAU

Diese Verbindimg wird in bekannter Weise mit einer 8n-LöGung von Chromtrioxyd in väaneriger en-Schwefelaaure (Jonos-Reagens) in Aceton oxydiert, luiü. das Produkt wird aus Methanol umlcristalliaiert. Somit erhält man 20-Acetoxy-5oi--pregnan-5,20-»dion_f Snip. 196 - 199⁰C.

Beispiel 9

Eine Mischung aus 2_r23 Teilen I6oc, IToc-Epoxy-oß-hydroxy-SK-pregnan-20-on, 2,11 Teilen Äthoxycarbonylhydrazin, 70 Teilen Dioxan und 56 Teilen wässeriger n~Schwefelsäure wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden Wasser und A'thyl~ acetat hinzugegeben, und die Ithylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen> getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 85 Teilen Aceton aufgelöst, und es werden 2 Teile 70#~iger wässeriger Perchlorsäure hinzugegeben, worauf das Gemisch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, und es werden Wasser und Chloroform hinzugegeben, worauf die Chlorofortnsc'iicht abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Benzol aufgelöst, und die Lösung v/ird auf einer Säule aus 100 Teilen Magnesiumsilicate ("Plorisil"- e.Wz.) einer Chromatographie unterworfen. Die Säule wird mit einer 15/S-igen lösung von üthy lace tat in Hexan eluiert. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft * und der Rückstand wird aus Äther urakristalliBiert. Somit erhält man 3ß-Hydroxy~.16o<-17<*-isopropyl~ idendioxy-5<*~pregnan-20-on, Smp. 194 - 195⁰O.

Diese Verbindung wird mit einer 8n-L»eung von Chroratrioxyd in wässeriger Sn-Schwefelsäure (Jones-Reagens) in Aceton in Gegenwart von Magnesiumsulfat in bekannter Weise oxydiert. Das Produkt wird aus Petroläther (Sdp. 60-80⁰O) umkrietallieiert. Somit erhält man
Sap. 183 - 184°C.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 10

Es werden 0,5 Teile Äthylenglykol und 0,1 Teil Toluol»p-sulfosäure zu einer lösung von 1 Teil 20ß~Hyäroxy~3-o:xo-5ft~pregnan~ 18-carbonsäure~18 ·} 20~lacton in 50 Teilen trockenen Benzols zugegeben, und die Mischung wird 6 Stunden in einer Vorrichtung mit einem Dean und Stark Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, 2mal mit je 30 Teilen gesättigter wässeriger liatriurabicarbonatlösung gewaschen, an wasserfreiem Kaliumcarbonat, getrocknet und unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Geraisch aus Benzol und Pötroläther (Sdp. 80~100°0) umkristallisiert. Somit erhält man 3»3"-Äthylendioxy-20ß-hydroxy-5ot-pregnan-18-earbonsäure-18 4 20-IaCtOn, Srap. 227 - 229⁰C.

Es werden 2 Teile Lithiiinialuminiumhydrid zu einer lösung von 3,5 Teilen dieses Produkts in 100 Teilen trockenen Tetrahydrofurans zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt* Die Mischung wird in einem Bisbad unter Rühren abgekühlt, und Wasser wird sorgfältig tropfenweise hinzugegeben, um das überschüssige Lithiuiaaluminiumhydrid zu zerstören. Die Mischung νίτα. in 100 Teile wässeriger 2n-Schwefelsäure eingegossen, und das Gemisch wird 3mal mit Je 50 Teilen Äther extrahiert. Die zusammengefaßten ätherischen Extrakte werden mit 30 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreies Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 3,3,-Xthylendioxy-5ot-pregnan-18,20ß-diol, Smp. 211 - 212⁰C.

Es wird 0_?1 Teil wässerige 11n~Salzsäure zu einer gerührten lösung von 2,6 Teilen dieses Produkts in 100 Teilen Methanol zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf noch 0,1 Teil wässeriger Hn-Salzeäure hinzugegeben wird. Die Mischung wird noch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf wieder 0,1 Teil wässeriger Hn-SaIzsäure hinzugegeben wird. Die Mischung wird 2 Stunden bei Um-

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gebungstemperatur gerührt, worauf 400 Teile Wasser hinzugegeben werden und das Gemisch 3mal mit ja 100 Tsilen Chloroform extrahiert wird. Die zusammengefaßten Chloroforraextrakte werden mit 50 Teilen einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann 2mal mit je 50 Teilen Salzwasser gewaschen und anschließend getroclcnet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 18,20ß-Dihydroxy-5<*~pregnan-3-on, S:np. 219 - 221°C.

Beispiel 11

Eine lösung von 0,37 !eilen 3ß-Hydroxy~5p(-androstan-.17~on in 10 Teilen Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 3-(2~Tetra~ hydropyranyloxy)~prop~1-ynyl-magnesiumbromld (aus 3,95 Teilen 2-Tetrahydropyranyl~propargyläther und 9,6 Teilen einer 2,5n~ lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran dargestellt) in 50 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und eine 10^-ige wässerige Ammoniumchloridlösung und Äther werden hinzugegeben, worauf die ätherische Schicht abgesondert, mit Wasaer gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Benzol aufgelöst, und die Losung wird auf einer Säule aus 20 Teilen Magnesiumsilicat ("Plorisll^-e-.We.) einer Chromatographie unterworfen. Die Säule wird mit einer 3#-igen Lösung von Äthylacetat in Petroläther (Sdp. 60-8O⁰C) eluiert, und das Eluat wird außer acht gelassen. Die Säule wird dann mit einer 50^-igen Lösung von Äthylacetat in Petroläther (Sdp.60-80°C) eluiert, und das Eluat wird zur Trockne eingedampft., Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 40-60⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man 17o^~/3- (2-Te trahydropyranyloxy )prop-1 -ynyl/~5*~andr os tan-3ß,17ß~diol, Smp. 75 - 78°C (mit Zerfall).

Eine Lösung von 2,15 Teilen dieser Verbindung in 100 Teilen Äthanol wird mit 0,05 Teilen Adam¹sehen Platinoxydkatalysators

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in einer Vaeserßtoffatmosphäre geschüttelt, "bis die Wasserstoffaufnahme aufhört, Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 17oi~Z5«(2·» Tetrahydropyranyloxy)propyl/^r-5öL~a^ri^drostaii'-3ß, 173-diol, Srap. 135 - 139°C).

Eine Lösung von 0,432 Teilen dieser Verbindung in einem Gemisch aus 23 feilen Chloroform und 10 Teilen wässeriger n-Salzsäure wird 18 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und gerühret. Die Mischung wird sur Trockne eingedampft; es werden 10 Teile Wasser hinzugegeben, und die Mischung wird gerührt. Dann wird das Wasser abgegossen, und der Rückstand wird mit Methanol verrührt, worauf das Gemisch gefiltert wird. Somit erhält man rohes 17o<-(3-Hydroxypropyl)-5tf.-androstand~3ß,17ßdiol, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

Es werden 1,1 Teile einer 8n-Lösung von Ohroratrioxyd in wässeriger 8n-Sehwefelaäure zu einer Lösung von 0,35 Teilen des eben beschriebenen Produktes in 50 Teilen Aceton zugegeben, und die Mischung wird 15 Minuten auf O⁰C und dann 2 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten* Dann wird Isopropanol hinzugegeben, um überschüssiges Oxydierungsmittel zu zerstören, worauf Wasser hinzugegeben wird und der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter wässeriger Salzsäure auf 1 eingestellt wird. Die Mischung wird 10 Minuten auf Umgebungstemperatur gehalten lind dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 21-rCarboxy-17ßhydroxy~5ü(f17ot-pregnan~3-on~21 ■} 17-lacton, Smp. 173 - 176 ⁰C₁

Beispiel 12

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, daS anstelle von 0,6 Teilen 17ß-Hydroxy-5oC-androatan-3-

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on 0,5 Teile 5tfrCholestan~3~on als Ausgangsstoff verwendet werden. Das Produkt wird aus einem Methanol/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 3~(2-Dimethylaminoäthoxycarbonylmethylen)-5K-ChOIeStan-oxalat, Srap. 200 - 210⁰C₄

Beispiel 15

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt mit der Abweichung» daß anstelle von 17ß-Hydroxy-5«-androetan-3-on Methyl-7,12-dioxo-5ß-eholan-24-oat verwendet werden soll. Das Produkt wird aus einem Methanol/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man Methyl~3~(2~dimethylamino£thoxycarboraylinethylen)~ 7,12-dioxo-5ß-cholan-24-oat-oxalat«trihydrat, Smp. 75 - SO⁰O.

Beispiel 14

Es werden 0,05 Teile Triethylamin zu einer Lösung von 0,18 Teilen 3-0arboxyraethylen-4,4~dimethyl-5«r-androstan-17ß-ol in 7,5 Teilen trockenen, äthanolfreien Chloroforms zugegeben, und die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre auf -10⁰C abgekühlt. Es werden 0,088 Teile Benzolsulfonylchlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 20 Minuten bei -10⁰C gerührt. Dann werden 0,089 Teile 2-Dimethylaminoäthanol hinzugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei -1O⁰C gerührt und dann 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit einer wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, an Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rücketand wird in Äther aufgelöst, und eine Lösung von Oxalsäure in Äther wird hinzugegeben. Die Mischung wird gefiltert, und das feste Produkt wird auB einem Äthylacetat/Methanol-Gemisch umkristallisiart. Somit erhält man 3-(2-Dimethylaminoäthoxycarbonyl-methylen)-4,4-dimethyl-5o(-anärostan-17ß-ol, Smp. 221 - 222⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3~Carboxymethylen-4,4-diraethyl~ 5o(-androBtan-17ß-ol kann wie folgt dargestellt werden: Eine Löaung von 0,36 Teilen 17ß-Hydroxy-4,4-dimethyl-5ot~ 'androstan-3-on in 25 Teilen Methylenchlorld wird auf 0 bis -1O⁰C pekühlt, worauf 0,25 Teile Bortrifluoridätherat und 0,175 Teile ,

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Xthoxyacetylen hinzugegeben werden, Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und dann auf -1O⁰O gekühlt, worauf nooh 0,025 Teile Bortrifluoridätherat und 0,175 Teile Xthoxyacetylen hinzugegeben werden. Die Mischung wird 1 Stunde bei O⁰C und dann 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, an Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 Teilen Benzol aufgelöst, und die Lösung wird einer Chromatographie auf Magnesiuaisilicat ("Plorisil" - e.Wz.) unter Anwendung von Benzol als Eluans unterworfen. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert (Sdp. 60-80⁰C). Somit erhält nan 17ß-Aceto^-3-äthoxycarbonyl]nethylen~4^-dime thyl-SoC-androstan, Snip. 167 - 169⁰C.

Es wenden 3 Teile einer 5#-igen wässerigen Kaliurahydroxydlößung zu einer Lösung von 0,187 Teilen dieser Verbindung in 20 Teilen Methanol zugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und V/asser wird hinzugegeben, worauf das Geraisch mit Äther gewaschen wird. Die wässerige Phase wird angesäuert, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-Carboxymethylen-4»4-dimethyl«5«-androstan«-17ß-ol, Smp. 253 255⁰C.

Beispiel 15

Es werden 0,518 Teile 3-(2-Dimethylaminoäthoxycarbonylmethyl)-5<x,22ß-spriostan-12~on zu einer Lösung von 1 Teil Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid in 10 Teilen Tetrahydrofuran zu- . gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Produkt wird in bekannter Weise isoliert und in Äther aufgelöst, worauf die ätherische Lösung mit einer Lösung

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von 0,2 Teilen. Oxalsäure in 25 Teilen Äther behandelt wird. Die Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand besteht aus 3~ (2-Dime thylaminoäthoxycarbonylmethylen ) -5ee, 2 2 ß-sprioa tan-12ß-ol-oxalat, Srap. 208 - 210⁰C.

Beispiel 16

Eine Lösung von 22,4 Teilen Triäthylphosphonoacetat, 9,79 Teilen Ν,Η-Dimethylaminoäthanol und 0,24 Teilen einer 5O?6-igen Dispersion von Natriumhydrid in öl in 100 Teilen Cyclohexan wird langsam durch eine wirksame Fraktionierkolonne unter einer Stickstoffatmosphäre destilliert. Wenn die Temperatur des Kolonnenkopfes auf 80⁰C gestiegen ist (nach etwa 90 Minuten), werden 0,98 Teile ΙΓ,Ν-Dimethylaminoäthanol und 0,24 Teile einer 50?i-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl dem Reaktionsgemisch zugesetzt« Dadurch fällt die Temperatur dea Kolonnenkopfes bei der Abdestilllerung von weiteren Mengen des aseotropen Cyclohexan/Äthanol-Gemisches. Wenn die Temperatur des Kolonnenkopfes wieder auf 80⁰C gestiegen ist (nach etwa 2 Stunden), werden noch weitere Mengen von Ν,Ν-Dimethylaminoäthanol und der 50#-igen Dispersion von Natriumhydrid in öl hinzugegeben, und die Destillation wird noch 30 Minuten fortgesetzt. Während der ganzen Reaktion wird dem Reaktionsgemisch Cyclohexan zugesetzt, um das Volumen dee Reaktionsgemisches konstant zu halten. Von dem im Destillierkolben befindlichen Rückstand wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird destilliert, Somit erhält man Diäthyl-2-dimethylamlnoäthoxyoarbonylmethylphosphonat, Sdp. 119 - 123°C/O,35 mn Hg-Säule.

Patentansprüche

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Claims (20)

- 27 Patentansprüche

1. Steroidderivate der Formel;

R¹ R^JJ-A-O. CO. CH=J. Y

und deren Säureadditionssalze, dadurch gekanneeichnet, daß

R¹ und R » die einander gleich oder voneinander verschieden

1 2 sein können, Alkylradikale darstellen, ober wobei R und R miteinander und mit dem benachbarten. Stickstoffatom unter Bildung eines heterocyclischen Radikals verbunden sind; wobei A ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylenradikal darstellt; und wobei

einen Steroidkern darstellt, bei welchem X das G-Atorn in der 3-Stellung iet, wobei der -Steroidkern ein östran-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan- oder Spirostankern ist, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die von den folgenden gewählt werden: Oxoradikale, Hydroxyradikale, Acyloxyradikale, Grlykosyloxyradikale, Alkylendioxyradikale, bei denen die beiden Sauerstoffatome an dasselbe C-Atom oder an benachbarte C-Atome des Steroidkerns gebunden sein können, Alkylradikale, Alkylenradikale, Halogenatome und Carboxyradikale; und wobei der Steroidkern gegebenenfalls in einer oder mehreren Weisen wie folgt modifiziert sein kann; Es können eine oder mehrere olefinische Doppelbindungen oder, wenn möglich, acetylenische Dreifachbindungen vorhanden sein; ee können ein oder mehrere Ringe des Kerns erweitert sein; es können ein oder mehrere C-Atome des Kerns fehlen; es können ein oder mehrere

Ringe des Herns einer Spaltung unterliegen), es können ein oder mehrere Hetero-Atome im Kern vorhanden sein; und die Konfiguration an einem oder mehreren der asymmetrischen Punkte im Kern kann verkehrt Bein.

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2. Steroidderivate nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet,

1 2
daß R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden Bein können, Alkylradikale mit höchstens 6 C-Atomen darstellen, oder daß R und R miteinander und mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bildung eines 5-₍ 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Radikals verbunden sind, daß A ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylenradikal mit mindestens 2 und höchstens 6 C-Atomen; und daß

/ \
X Y

einen Steroidkern darstellt, bei welchem X das C-Atom in der 3-Stellung ist» wobei dieser Steroidkern ein Östran-, Anatrostan-, Pregnan«-,, Cholan-, Cholestan- oder Spirostankera ist, der gegebenenfalls einen oder mehrere aus den folgenden gewählte Substituenten tragen kanni Oxoradikale; Hydroxyradikale; Alkanoyloxyradikale, Alkoxycarbonyloxyradikale und Aroyloxy-

radikale mit je höchstens 10 O-Atoraenj Hexosyloxyradikale; Alkylendioxyradikale mit höchstens 6 C-Atomen, bei denen die beiden Sauerstoffatome an dasselbe C-Atom oder an benachbarte C-Atome des Stercidkerns gebunden sind; Alkylradikale mit höchstens β C-Atomen; Alkylenradikale mit höchstens 6 C-Atomen; Halogenatome und Carboxyradikalej und daß der Steroidkern gegebenenfalls gemäß den Angaben in Anspruch 1 modifiziert sein kann«

3. Steroidderivate nach Anspruch 2 und deren Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Oxalate, Citrate, Lactate, Tartrate, Benzoate oder Salicylate, dadurch gekenn-

1 2
zeichnet, daß R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, Methyl- oder A'thylradikale darstellen, oder daß R¹ und R² miteinander und mit dem benachbarten Stickstoffatom unter Bildung eines Pyrrolidino-, Piperidino- oder Horpholinoradikala verbunden sind; daß A das Äthylen-, Propylen-, 1-Methyläthylen- oder 2-Msthyläthylenradikal darstellt; und daß

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einen Steroidkem darstellt, bei welchem X das C-Atom in der 3~Stellung ist, wobei der Steroidkern ein östran-, Androstan-, Pregnan-, Cholan«, Cholestan- oder Spirostankern ist, der gegebenenfalls einen oder mehrere aus den folgenden gewählte Substituenten tragen kann: Oxo-, Hydroxy-, Acetoay-, Sthoxycarbonyloxy-, Benzoyloxy-, ß-D-ölucopyranosylosy-, Tetra-O-aoetyl-ß-D-glucopyranosylosy-, Xthylendioay-, Isopropylidendiosy-, Methyl-, ithyl-, !!ethylen- und Carboxyradikale und Fluor- und Chloratome; und daß der Steroidkern gegebenenfalls eine oder mehrere olefinische Poppelbindungen und/oder, wenn möglich, acetylenisehe Dreifachbindungen enthält, wobei der Steroidkern gegebenenfalls ein D-Homosteroidderivat, ein 18-Hor-, 19-Äor- oder B-Horsteroidderivat, ein 13,17-sek,-Steroidderivat, ein 8-Azasteroidderivat, ein 1aa-Oxa-C-homo- oder ITa-Oxa-D-homosteroidderivat, ein 10*.~Steroidderivat oder ein 17ot-Pregnanderivat ist.

4. Die 3-(2-Dimethylarainoäthoxycarbonylmethylen)-derivate von

5fli-Androstan-17ß-ol; 5of-Androstan-17-on} 5Α~^^δ^δαι-17-οη; 17ß-(ß-D-Glucopyranosylo3£y)-5rt-androstan; 17ß-(2,3,4,6-Tetra-0~acetyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-5iX-*androatan; 5«, lOpc-üstran-17-onj D~Homo-18-nor-5K-androst-13(17a)-en-17-on; D-Homo-17aoia-5t<-andros tan-17-on j 17ß-Xthoay carbonyloxy-Sol-androstan j 17ß-Benzoyloxy-5c< -andrestanj 17»17-Xthylendioxy-5«-androstan; 17ß-!Iydroxy-5Ä-androstan-6-on; 5e(-Androstan-6ß,17ß-diol; 2a-Methyl-^K-androstan-17ß-ol; D-Homo-Ί7a-oxa-5e(-androstan; 13»17-sek,~5tf-Androstan-13d, 17-diolj 17nC-Methyl-5flt-androstan-17ß-ol; 17-Methylen-5e(-androstan; 5(*-Pregnan-20-on; 20ß-Acetoxy-5otpregnan; 21-Acetoxy-5flC-pregnan-20-cai; 5o(-Pregn-16-e»-a)-aQ; 16 a, 17«. Isopropylidendioxy-5oi-pregnan-20-on; 5ot-Pregnan-18,20ß-diol; 20ß-Hydroiy-5a-pregnan-18-carbonsäure-18 4 20-lacton; 17ß-Hydroxy-5et»1'(5x-pregnan-21-carbonsäura-21 -* 17-lacton; 5oi,22ß-Spirostan-12-on; 5«,22ß-Spiroatan-11-on; C-Homo-iax-oxa-SittSSß- · eprioetan-12-on; 5«»22ß-Sprioetan-12ß-olj 4,4-Diraethyl-5otandrostan-17ß-ol; ^jc-Chloestan; und Methyl-7,12-dioxo-5ß-cholan-24-oat;

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- 30 und deren Säureadditicnasalsse.

5» Säureadditionssalze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oxalate sind.

6. Verfahren zur Herstellung der Steroidderivate nach einem der Ansprüche 1 "bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine 3~0xosteroidderivat der Formel:

0-X I

wobei X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Phosphonatderivat der Formel:

0
(R³O)₂P-CH₂CO.O-A-SR¹R²

12
wobei R , R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R^ ein Alkylradikal darstellt, in Gegenwart von einer starken Base zur Reaktion gebracht wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R^ das Äthylradikal darstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus den folgenden gewählt wird: 1,2~Dimeth~ oxyäthan, Diäthylenglykol, Dimethylather, Tetrahydrofuran,

Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethyleulfoxyd oder ein Überschuß an dem Phosphonat-Ausgangsstoff.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base ein Metallhydrid, ein Metallalkoxyd oder ein Hetallamid verwendet wird.

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~ 31 -

10, Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Oxoeteroidderivat der Formelί

O=X T
» /

wobei X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben» mit einem Phosphonatderivat der Formel:

in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethoxyäthan als lösungsmittel und bei Umgebungstemperatur zur Reaktion gebracht wird.

11. Phosphonatderivate der Formel:

0
f
(R⁵O)₂P-CH₂CO.0-A-NR¹R²

1 2

wobei R₁R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt.

12. Die Verbindung Mäthyl~2-dimethylaminoätho:£ycarbonylmethylphosphonat.

13. Verfahren zur Herstellung der Phosphonatderivat nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkohol der

12 12

Formel: HO-A-HR R , wobei R , R und A die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Phosphonatderivat der Formel?

(R⁵O)₂P-CH₂COOR³

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... 32 -

wobei R-^ die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat,, zur Reaktion gebracht wird..

14. Verfahren nach Anapruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Verdünnunge- oder Lösungsmittel in G-egenwart von einer starken Base erfolgt,

15. Verfahren sur Herstellung von Steroidderivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbon-· säure der Formel:

JlO₀O. CIl=X Y

wobei X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Alkohol der Formel:

12 12

HO-A-NR R , wobei A, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß das aktivierte .Derivat der Garbonsäure ein Säurehalogenid, ein Säureanhyürid oder ein Miachaäureanhydrid .ist.

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten Ver&ün.imngs~ oder Lösungsmittel durchgfjführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht wird»

18. Pharmazeutische Massen, dadurch gekennzeichnet, rlafi sie ein oder mehrere Steroidderivate nach eir.em der Ansprüche? 1 bis 5 oder ein Säureadditionssalz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen VerdünnungSDiittel oder Träger enthalten,

19. Pharmazeutische Hasse nach Anspruch 18. dadurch gekennzeichnet ₅ daß sie die Form von Tabletten. Kapseln, wässerigen

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BAD

oder öligen lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen injjizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbaren !Pulvern haben.

20. Pharmazeutische Massen nach Anspruch 18 oder 19_f dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätalich ein oder mehrere aua ß~adrenergisehen Blockierungsmitteln. anderen das Hers; tonisierenden Mitteln- Diuretioa, koronaren Vasodilatoren und Kaliumpräparaten gewählte Arzneimittel enthalten.

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