DE1768136A1

DE1768136A1 - Substituierte p-Hydrophenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1768136A1
Application number: DE19681768136
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Teichmann K Horst; Manfred Dipl-Chem Dr Schorr; Elmar Dr Schrinner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-04-04
Filing date: 1968-04-04
Publication date: 1971-10-14
Also published as: NL6904560A; FR2007386A1; BE731082A

Description

Substituierte p-Hydrophenylhydrazone und Vi»rfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind substituierte p-Hydroxy phenylhydrazoiie der allgemeinen Formel

COOlI HO-/¹ V-NII-N-C-R„

in dor R- und K« Wassei'siolf oder Halogen und IL, oinen gegebenenfalls ein- oder Zweifach durch Hydroxy*, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituierten Phenylrest oder einen Furan-, Thiophen- oder Pyrldinrest bedeuten.

Gegenstand d(?r Erfindung;· ist forner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

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/2

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a) p-HydroxyphenylhydrazJne der Formel II

-NH-NlI., II

oder deren Suurend.H t ionssiilze mit o£-Ke tosauren der Foi'rael III

R,,-CO-COUH

ader deren funktional lon DerLvaten un.sctzt, oder b) Verbindungon der allgemeinen Formol IV

IV

worin R₁ , R₁-, und R., die oben angegebene Bodoutun·; hat und B, einen niedermolekularen Alkylrost be-

deutet, vcri.eift, odor
c) jv-IIydvoxyphonyldiazoniiimsalzi! dor allgeneinon Formel

j¹ ,

!!0-V \u-zS X ' V

in der !'. und H._y die oben an,»ei;"i!b(ⁱno Bodeutunt; i>abrn

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und Χ" ein Säureanion bedeutet, mit Bubstituiortim Malonsäurcn der allgemeinen Formel

COOIl

nach Japp-Klingemann umsetzt, odei*

d) p-llydroxyphenylazovorbindungen dor allgemeinen Formel

?^00R

in der R,

R,. und R

die ober, angegebene Be--

deutung haben, verseift und die erhaltenen Dicarbonsäuren partiell decarboxyliert,. uod gegebenenfalls die Verfahrensprodukte in physiologisch yerträgliche Salze durch Umsetzung ait Basen überführt.

a) Die für das erfindu:i_t;.s;;omii3e Verfahren geraäß der Variante a) als Ausgansprodukt vcrwendot«n Halogensubstituierten p-Hydroxyphcnylhydrazine dor Formel (IT) bzw. deren SäureadUitionssalze können nach bekannten Methoden aus den entsprechend substituierten p-Hydroxyphenylamin^n, beispielsweise durch Diazoticren, Umsetzung zu den Diazosulfonatcu, Reduktion zu don Hydrazosii Ilona ten und Spaltung zu den Säureaddi tionssiilson tut

wässriger oder alkohol isolier Säure

aber Besonders bevorzugt iMVaIs AuR

'i teilt worden.

das IVunsubstituiurte

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Hydroxyphenylhydrazin, , Bte können

Halogen-substituierteUiydroxyphonylhydrazine wie 2- bzw. 3-Chlor-r-4-hydroxyphenylhyUrazin oder z.B. 3,5-Dic!ilor-4- hydroxy phenyl- hydrazin eingesetzt werden. Während die freien Basen unbeständige, leicht zorsetzliche Flüssigkeiten oder Festkörper sind, sind die Säureadditionsaalze gut zu handhabende, einigermaßen beständige, kristalline Substanzen.

Alp zweite Keaktionskompnucntc kommen für die Variante a) des erf indunüKgeinärten Verf ahrons O^r-.Kc· locarbortsifurcn , beispielsweise Phenylglyoxysäure, 4-Hydroxyphenylglyoxyl· säure, 3-Methoxy-4-hydroxypheny!glyoxylsäure, 2,4-Dimethoxy-

phenylglyoxylsäure, Pyridin-3-glyoxylsäure, Thiophen-2-glyoxyl-

säure oder Furan-2-glyoxylsäure infrage.

Anstelle dor Carbonylverbindungen der Formel ITI können auch deren funktioneile Oxo-Derivate eingesetzt werden, beispielsweise Oxime, Hydrazone, Phenylhydrazone, Semicarbazone, Imino, Azomethine, Aininale, Acetale, JIa ]bacetale oder Acetate. Anstelle der freien Säuren können auch Salze mit Basen zur Anwendung kommen.

Dio erfindun^sgemäfk' Umsetzung gemäß Variante a) wird vorteilhaft in Wasser und oder mit '.fässer iatschbaren Lösungsmitteln wie niedrigen alipnatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyllorm.iiaid oder in reines Methanol oder Äthanol durchgeführt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder rnäßi,«; erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist es Jedoch boi Teupera»türen von JC-15° zu arbeiten. L's int vorteilhaft, anstelle der freien p-Hydroxyphenylhydr.izine die Saurcadditionssalze anzuwenden, z.U. die Hydrochloride. Die

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Umsetzung kann dann in Gegenwart von schwach basischen Puffern, wie z.B. Natriunacetat, vorgenommen werden. Vorteilhaft ist es ferner, unter Ausschluß von Luftsauerstuff unter einem Schützen« zu arbeiten oder der Lösung des p-Hydroxyphenyl-hydrazins ein schwaches Reduktionsmittel, wie z. B. Ascorbinsäure, zuzusetzen. Man kann die erfindungsgeraäöe Umsetzung auch so ausführen, daß man ein p~ Hydroxyphenylhydrazin in Anwesenheit einor °£-Ketocarbonsäure in der Renktionslösung direkt aus einer Vorstufe, z.B. einer p- Hydroxyphenyl- hVdrazoacylverbindung in Gegenwart von wässrigen odor alkoholischen Säuren freisetzt. Infrage kommt'z.B. eine p-Hydroxyphenylhydrazosulfomsäure oder ein Salz derselben.

b) Als Ausgangsiaatorial für die Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß dor Variante b) kommen die Carbonsäureesterderivate der Formel IV» beispielsweise die p-Hydroxyphenylhydrazone des 4-Methylphenyl-glyoxylsäureMthylesters, 3-Methyl_4-aethoxy~ph«nylglyoxylsäureflthylesters oder 2,4-Dihydroxy-phenylglyoxylsäureäthylesters.

infrage. Die Herstellung dloscr Ausgangsmaterialion

wird in der Patentanmeldung

(Pw 5683) beschrieben.

Die erfindungsgemaite Umsetzung gemäß Variante b) wird vorteilhaft in Wasser und/oder mit Wasser mischbaren lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Hasen wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrlunhydroxid odei- Kaliunihydroxid oder in Gegenwart von Sauren wxe z.ü. Salzsäure oder Schwefelsäure in üblicher Weise durchgeführt. Die Umsetzung wird boi

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erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen. Im Falle der tert.-Butylester kann die Verseifung sehr schonend In TrI-fluoresBigsäure bei Zimmertemperatur oder in einen inertem Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart katalytischer Mengen eiuor starken Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Ameisensäure, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werdeu.

c) Als Ausgangsraaterial für die Herstellung der Vorfahrensprodukte gemäß der Variante c) können p-Hydroxyphony!diazoniumsalze verwendet werden, die in an sich bekannter Weise aus den entsprechend substituierten p-Hydroxypheny!aminen durch Diazotleren hergestellt worden können. X~ kann ein Säureanlon sein wie z.B. Chlorid, Sulfat, Totrafluoroborat oder Acetat. Ale AunKangamaterial koinnen aber auch die entsprechenden p~Chinondiazide infrage, üij z.B. aus den p-Hydroxyphonyldiazonlu.-nsalzen sehr leicht durch Hy dialyse in an sich bekannter Weise erhalten werden können.

Ale zweite Iteaktionskomponente kommen substituierte Malonsäuren beispielsweise Phenylm&lonsäure, 4-Methyl-BAlonsäure oder 3,4-Dieethoxypheny!malonsäure

Die erfinduuRsgeraäße Unsctzung gemÄß Variante c) wird untor don für die Japp-Klingcnanu bekannten Reaktions bedingunKen durchgeführt. Vorteilhaft wird in Wasser und/oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dio:;an, Tetrahydro-

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furan, Dimethylformamid odor Pyridin, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder Äthanol ausgeführt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist es jedoch, bei Temperaturen von -15 - +5 zu arbeiten. Die Umsetzung wird im alkalischen oder schwach sauren Medium, vorzugsweise bei einem pH zwischen 5 und 14 durchgeführt.

d) Ale Ausk*:'.n_b'siuatcri;il für die Herstellung tier V«r~ fahrenisprodukte gem.iß Variante ü) dos Verfahrens können ρ Ilyclroxyplionylazoverbindun^cn mit substituierten Malonsäuroderivaton infrajje. Die Koste R. können gleich oder verschieden soin und Methyl, Äthyl, Propyl aber auch tert.-Iiutyl bedeuten. Die Herstellung dioscr Verbindungen ist in der Patentanmeldung .... « . _; . (Fw 5683) beschrieben.

Die Verseilung gemäß Variante d) wird vorteilhaft in Wasser und- oder mit »Yar;«or mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dimethylformamid oder Diniothylsulfoxid in Gegenwart von Oasen wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder in Gegenwart von Sauren wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure in an sich bekannter Weise % durchgeführt. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen. Im Falle der tert.-Butylestcr kann die Verseifung sehr schonend in Trifluores«igsäure bei Ziirji;erter,pcriitur oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol odor Toluol j η Gegenwart katalytischer Mengen einer (starken .Säure, /..H. p-Toluolsulfonsauro oder Ameisensaure bei der

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Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die bei dor alkalischen Verseifung erhaltenen Salze kennen mit Minoralsäuren in die Di carbonν. Hu.ron überführt und durch rrwiirmen dor sauren Lösung in an sich bekannter Weise zu den Verlahrensprodukteu dccarboxyliert werden. T3oi der sauren Verseifung werden die Verfahrensprodukto direkt erhalten.

IHo gemäß dem Verfahren gebildeten p-Hydroxyphenylhydrazone kristall] nieren meist aua dvu Reaktionsgemisch aus und können abfiltriert wenden. Andernfalls kann man sie entweder durch schonendes Klnengon der Heakt ionslÖsun;; oder durch vorsichtiges Vernetzen mit Wasser kristallin aus dem Reaktions^oniisch abscheiden. Die Verfahrenrprodukte sind schwach gelb bis orange rot gefärbte kristalline Substar./.on, die meist unter Docarboxyljorun^ schmelzen. Sie sind je nach Art der Substituenteu in ',Vasscr mehr oder weniger gut löslich

Dio Verfahrensprodukte können in Salze ftit nichtloxiHchen Basen Übergeführt «.vorüen. Geoignote Basen sind z.B. Alkali- und r.rdalkaliJiyriroxide, Alkalicarbonate und -bicarbonate, feru'.-r t(;rtiäre ,Imine wie Triäthylarain.

DLe nach den Verfahren scnäß (J₀₁. Erfindung hergestellten p-Hydroxyphenylhydrazone können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen Basen als Heilmittel ver-

wendet werden. Sie besitzen eine sehr ntarke antibakterielle Aktivität, die sich insbesondere gegen fjramnögative Kuirae, wie z.B. E. CoIi odor Bacterium proteuns richtet und Kind bekannten Baktcriostatika in ihrer Wirkung überlegen.

Die erfindunssfjenfiScn Substanzen können als antibaklc reelle

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Zusätze zu pharmazeutischen, kosmetischen oder technischen Produkten Verwendung finden. Sie können als Oberflächenantiseptika oder zur Desinfektion von Wunden lokal angewendet worden. Sie lassen sich jodoch auch zur Behandlung von Infektionen des Mund- und Rachenraumes verwenden. Bei peroraler Verabreichung werden sie im Harn in unvoriindeter Form ausgeschieden und verleihen dem Harn eine bakteriostatischo Aktivität.

Die VorfahrensproduktG können - soweit 3ie für die medizinische Anwendung infrage kommen - als solche oder in Form entsprechender Salzo gegebenenfalls unter Beimengung von pharmazeutisch üblichen inerten nilfs- oder Tr.tgcrstoffen angewendet werden.

Mögliche Amvendungsformen sind z.B. Tabletten,Dragees, Salben, Cremes, Lot ions oder Puder. Die Herstellung der galonischou Präparate erfolgt nach den üblichon Methoden.

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BAD

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Beispiel 1

4- Hydroxy- phenyl;; Iy oxy 1 säure- ρ -hydroxy phony Ihydrazoa

53 mMol p-JIydroxyphcnylhydrazin · HCl (10 c eines Produktes von 85 %iger Reinheit) werden bei Zinunorteraperalujr untor Rühren in *50 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man auf einmal die Lösung von 53 raüol 4-Hydroxyphony!glyoxylsäure (Ά. 75 fr) in 50 ml Wasser. Ea entsteht eine dunkelgrüne Lösung, aus der sich nach kurzer Zeit das Hydrazon in Form gelbor Kristalle abzuscheiden beginnt. Man rührt weitere 4Ii Minuten, kühlt ab und saugt ab. Das Rohprodukt wird aus*'Ethanol'Wasser umkrietallisiort. Ausbeute: 8,3 g (61 % d.Th.) vow Schmp. 144° unter Zers.

Beispiel 2

4-!iJethyl-phenyl-BlyoxylB:iuro-4'-hydroxyphenylhydx-azon

0,11 Mol p-Hydroxyphenylhyrirazln * HCl (21 g eines Produktes voa 85 %igef Reinheit) werden unter Zusatz von I g Ascorbinsäure) in 200 oil Wasser gelöst. Unter Rühren werden dazu langsam O.11 Mol 4-Methyl-phenylglyoxylsauro in 80 ml Methano^etropit. Nach kurzer Zeit ' entsteht eine Trübung; mau Impft das Gemisch durch Kratzen mit einem Glasstab an und rührt dnnn 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach. Man kühlt das Gemisch im Eisbad ab, sau;;t, ab, wäscht den Rückstand gründlich mit Wasser und trocknec im Exsiccator. Man erhält 1?,, 1 g (77.5 X) gelbe, derbe Kristalle von Sclmp. 145°.

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Beispiel 3
4-Methyl-phenyl-glyoxylsfture-4'-hydroxyphenylhydrazon

Die obige Verbindung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2.in Fora gelbor Kristalle erhalten. Ausbeute: 66,5 %, Schmp. 133-136°.

Analog erhält man

2,4-Dihydroxyphenylglyoxylsäure-4'-hydroxyphenylhydrazon

Ausbeute: 32 % orangefarbene Kristalle vom Schmp. 155-60 unter Zcrs. (aus Essigester/n-Heptan)

Phenylglyoxylsäure-4'-hydroxyphenylhydrazon

Ausbeute: 88 %, orangefarbene Kristalle vom Schnp. 150-1° unter Zere. (aus Methanol/Wasser)

Pyridin-3-glyoxylsäure-4'-hydroxyphenylhydrazon

Ausbeute: 88 %, braungelbe Kristalle vom Schrap. 195-6° unter Zers. (aus Dimethylformamid/Wasser)

3-Methy1-4-methoxy-phenylglyoxylsäure-p-hydroxyphenylhydrazon

Ausbeute: 92 % roh; orangefarbene Kristalle von Schmp, 125-6° unter Zers. (Methanol/Wasser) und gelbe Kristalle vom Schmp. 142-3° unter Zers. (aus Essigester/n-Heptan). Beide Verbindungen sind isolier.

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BAD

Claims

- 12 - Fw 5682 Patentansprüche

1) p-Hydroxyphcnylliydranone dor allgemeinen Formel I

COOH

worin Jl. und R_i; Wasserstoff oder Halogen und R~ einen RCiiobenunfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy-, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituierten Phenylrcst oder oinen Furan-, Thlophcn- oder Pyridinrest bedeuten.

2) Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenylhydrazonen dor allgemeinen Formel I

worin R und R,, Wasserstoff oder Halogen und R_n einen gcgebencnfalLs ein- oder zweifach durch Hydroxy-, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxy-gruppcu substituierten Phenylrest oder einen Furan-, Thiophen- oder Pyridinrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) p-IIydroxyphenylhydrazine der Formol II

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BAD OHiGiNAL

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II

oder deren Säureadditionssalze säuren der Formel JII

R₃-CO-COOH III

oder deren funktioneilen Derivaten umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

COOR₄ NH-N-C-R₃ IV

worin B., R₂ und R„ die oben angegebene Bedeutung hat und R₄ einenniedermolekularen Alkylrest bedeutet, vorseift, oder

c) p-Hydroxyphenyldiazoniumsalze der allgemeinen

Formel ¹V

R,

H^J

in der R.. und R„ die oben an^egebim« !«»doutung haben und X~ ein oäureanlon bedeutet, mit sub-

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stltuierten Malonnäuren der allgemeinen Formel

coon

II- C- It,, VI

I ^J

COOII
nach Japp-Klingemann umsetzt, odor

U) p-Hydroxyphenylazoverbindun,^r;ea der allgemeinen Forne 1

cooft

I COO

hoh(Vn-n-|.r

I COOR₄

in der U₁, R₀, R_ und R₁ die oben Düdeutung haben, verseift und die erhaltenen Dicarbonsäuren partioll decarboxytiert.

3) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als wirksamen Boßtandteii enthalten.

4) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in eine ftir pharmazeutische Zwecke geeignete Anwendungsform brinjt.

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