DE1618993B1 - Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-steroidenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das nachstehende Schema veranschaulicht werden:
ClCH2CH2S
CHO
R (H, β-ΟΉ) oder Ketosauerstoff,
R' α-ΟΗ, R" H2, (H, α-ΟΗ) oder (H, Ct-CH3) bedeutet und R' und R" auch
R' α-ΟΗ, R" H2, (H, α-ΟΗ) oder (H, Ct-CH3) bedeutet und R' und R" auch
... On^ /CH3
C
CH9X
worin R, R', R" und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
und in Anwesenheit eines Säurekatalysators bei Siedetemperatur des Lösungsmittels mit
/3-Chloräthylmercaptan umgesetzt wird und das erhaltene
3 - (2' - Chloräthylthio) - 3,5 - pregnadien, in an sich bekannter Weise gelöst in einem organischen
Lösungsmittel, mit einem Formamid und einem Chlorierungsmittel, bei einer Temperatur von O bis
300C nach Vilsmeier umgesetzt und das so erhaltene Produkt nach milder alkalischer Hydrolyse
der Reaktionsmischung abgetrennt und gegebenenfalls erhaltene 21-Acyloxyverbindungen in an sich
bekannter Weise in die 21-Hydroxyverbindungen übergeführt werden.
CH,X
sein können, und worin
X H oder OY bedeutet, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit
1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen eine gute entzündungshemmende Aktivität
bei lokaler Anwendung auf und sind daher in der Therapie sehr nützlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß das entsprechende 3-Keto-4-pregnen der allgemeinen Formel
ClCH2CH9S
II
35 CH7X
40
ClCH2CH9S
Im einzelnen besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß das Ausgangsmaterial 3-Keto-4-pregnen
der Formell mit /J-Chloräthylmercaptan
in Lösung eines geeigneten organischen Lösungsmittels und in Anwesenheit eines Säurekatalysators,
wie Pyridinhydrochlorid oder -sulfat, p-Toluolsulfon-
oder Schwefelsäure, umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in wasserfreier Atmosphäre bei
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 10 bis 30 Stunden durchgeführt.
Aus der Reaktionsmischung wird nach an sich bekannten Verfahrensweisen das 3-(2'-Chloräthylthio)-3,5-pregnadien
der Formel II abgetrennt und danach in einem Chlor enthaltenden organischen Lösungsmittel, wie Trichlorethylen, Chloroform, Dichloräthan,
Tetrachlorkohlenstoff oder Formamid, gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einem Formamid,
wie einem Dialkylformamid, z. B. Dimethylformamid oder Methyläthylformamid, einem Alkylarylformamid,
z. B. Methylphenylformamid, oder
einem cyclischen Formamid, in dem das Stickstoffatom ein Teil des Rings ist, z. B. Formylpiperidin,
und einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid
und ihre Analogen, umgesetzt. Das verwendete Formamid kann der Lösung des Steroids direkt oder
in Lösung in einem Chlor enthaltenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem der oben erwähnten,
zugesetzt werden.
Die Reaktion findet in einem Temperaturbereich von 0 bis 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
während 1 bis 5 Stunden statt.
Die erhaltene Reaktionsmischung wird einer milden alkalischen Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise mit
einer wässerigen Lösung von Natriumacetat, und die erhaltenen Produkte werden durch Extraktion
mit einem geeigneten Lösungsmittel und weitere Reinigung, vorzugsweise durch Kristallisation oder
Chromatographie, isoliert.
Typische Produkte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind:
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-ll/?,17a,21-triol-20-on-21-acetat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9 a-fluor-
21-acetat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-ll/3,16a,17a,21-tetrol-20-on-
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-ll/3,16a,17a,21-tetrol-20-on-
16,17-acetonid-21-acetat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
21-hexonat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-llßl6a,17a-triol-20-on-
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-llßl6a,17a-triol-20-on-
16,17-acetonid,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
p
20-on-21-acetat.
20-on-21-acetat.
30
35
40
Ebenfalls typische erfindungsgemäß erhältliche Produkte sind andere 21-Acylderivate, in denen das
Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere das
21-Propionat, 21-Butyrat, 21-Valerat, 21-Caproat,
21-Octanoat, 21-Hemisuccinat, 21-Cyclopentylpropionat.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte zeigen eine gute entzündungshemmende Aktivität und insbesondere
eine Dissoziation zwischen der lokalen und systemischen entzündungshemmenden Aktivität
ohne unerwünschte Nebeneffekte, die normalerweise bei systemischer Verabreichung in den Produkten
auftreten.
Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte wurde nach dem
von R ο b e r t A. et al (Acta EndocrinoL, 25, 1957, S. 105 bis 112) beschriebenen Verfahren an Gruppen
von Albinoratten mit 8 bis 10 Tieren pro Gruppe bestimmt. Die Verabreichung erfolgte erstens auf
auf lokalem Wege (Selye Bausch) nur einmal, zweitens auf lokalem Wege täglich und drittens auf oralem
Wege täglich.
In der folgenden Tabelle sind die Werte der effektiven Dosis 50, das ist jene Dosis, in μg ausgedrückt,
die 50% der Entzündung in bezug auf nicht behandelte Kontrolltiere, hemmt, im Vergleich zu Dexamethason
angegeben.
| einmal lokal |
DE50 | täglich oral |
|
| Verbindungen | täglich lokal |
(ig/Tag | |
| 184 | μΕ/Tag | 4,24 | |
| Dexamethason | 0,56 | ||
| 3-(2'-Chloräthylthio) | |||
| 6-formyl-9 a-fluor- | |||
| 3,5-pregnadien- | |||
| 17a,21-diol-ll,20-dion- | 30 | >100 | |
| 21-acetat | 0,6 | ||
| 3-(2'-Chloräthylthio)- | |||
| 6-formyl-9 a-fluor- | |||
| 3,5-pregnadien- | |||
| llß,17a,21-triol-20-on- | 19 | >300 | |
| 21-acetat | 0,39 | ||
| 3-(2'-Chloräthylthio)- | |||
| 6-formyl-9 a-fluor- | |||
| 3,5-pregnadien- | |||
| ll/?,16a,17a,21-tetrol- | |||
| 20-on-16,17-acetonid- | 10 | >300 | |
| 21-acetat | 0,5 | ||
Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise: Hauterkrankungen, Ekzeme, Schuppenflechte, Nesselausschlag,
allergische Syndrome, rheumatische Arthritis, Gelenksrheumatismus, uratische Arthritis, nephrotische
Syndrome, Conjunctivitis, Ophthalmie, Gelenksentzündung und Schockzustände.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können vorzugsweise topisch oder lokal verabreicht werden.
Die therapeutischen Zusammensetzungen enthalten eines oder mehrere der erfindungsgemäß erhältlichen
Produkte mit einer gewissen Menge eines pharmazeutisch verwendbaren flüssigen oder festen Trägers.
Die Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Balsamen, Salben, Lösungen oder Emulsionen
od. dgl., wie sie zu diesem Zweck gewöhnlich verwendet werden, hergestellt werden. Es können auch
Exzipienten verwendet werden, unter denen Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und ihre Analogen
am geeignetsten sind.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluordilil
1 g 9a-Fluor-4-pregnen-ll/S,17<z,21-triol-3,20-dion-21-acetat
wurde in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst; der kochenden Lösung wurden 0,5 ml /S-Chloräthylmercaptan,
75 mg Pyridinhydrochlorid, 1,3 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt und die Reaktionsmischung
20 Stunden am Rückfluß erhitzt, und das gebildete Wasser wurde während der Reaktion durch eine
Marcussonsche Apparatur entfernt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, 1 ml Pyridin zugesetzt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene
eingedampft. Der aus 1,1 g rohem 3-(2'-Chloräthylthio) - 9 α - fluor - 3,5 - pregnadien - ίίβ,Πα,21 - triol-20-on-acetat
(UV-Absorption bei 268 πΐμ) bestehende Rückstand wurde in 5 ml Dimethylformamid und
3 ml Chloroform gelöst und zu einem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen
bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethyl-
formamid in 2 ml Chloroform mit 1 ml Phosphoroxychlorid
hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf
Eis gekühlt; sodann wurden 2 g Natriumacetat zugesetzt; es wurde Wasser verdünnt und das Steroid
mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der aus Aceton—Äther—Petroläther kristallisiert
wurde, ergab 250 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9 α - fluor - 3,5 - pregnadien -11/3,17 a,21 - triol - 20 - on-21-acetat,
Fp. 227 bis 232°C; xSg»0H = 243 und
338 ιημ; ε = 9000 und 15400; [a]D = -7° (c = 1%
in Dioxan).
200 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5 - pregnadien - 11β17α,21 - triol - 20 - on - 21 - acetat
wurden in 10 ml Methylalkohol und 5 ml Chloroform in einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Dieser
Suspension wurden 50 mg Kaliumhydroxyd, gelöst in 1 ml Wasser, zugesetzt; die Reaktionsmischung
wurde 7 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; während dieser Zeit wurde die Lösung des Ausgangsproduktes
und das Ausfällen des entsprechenden 21-Alkohols erreicht. Die Mischung wurde mit 0,05 ml
Essigsäure neutralisiert, auf ein geringes Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt; das ausgefällte
Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Heizschrank getrocknet. Es wurden 100 mg
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-lljS,17a,21-triol-20-on
erhalten; durch Kristallisieren aus Aceton schmolz es bei 241 bis 242° C; XS1X50"= 244, 339 ιημ; ε = 10 550 und 18 800;
[α]ο = -50,5° (c = 1% in Dioxan).
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-17 a,21-diol-l l,20-dion-21-acetat
40
1 g 9 a-Fluorcortison-21-acetat wurde in 20 ml
wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde am Rückfluß erhitzt und das sich während der Reaktion
bildende Wasser mit einer Marcussonschen Apparatur entfernt. Darauf wurden 0,5 ml /S-Chloräthylmercaptan,
75 mg Pyridinhydrochlorid und 1,3 ml wasserfreier Äthylalkohol zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 20 Stunden am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und nach Zusetzen von 1 ml
Pyridin mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Es wurden 1,1 g eines Rückstandes mit einer UV-Absorption bei 268 πΐμ erhalten, bestehend
aus rohem 3-(2'-Chloräthylthio)-9a-fluor-3,5-pregnadien-17a,21-diol-ll,20-dion-21-acetat.
Dieses Produkt wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst und dem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten
langes Umsetzen bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethylformamid in 2,5 ml Trichloräthylen mit
1 ml Phosphoroxychlorid erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur
umgesetzt, abgekühlt, und 2 ml Pyridin wurden zugesetzt; sodann wurde sie mit 100 ml einer 30%igen
Natriumacetatlösung verdünnt. Das erhaltene Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte
wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung. . '
und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, auf einer Florisil-Säule (Florisil —
Handelsname für synthetisches Mg-Silikat) chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat
wurde getrocknet und der Rückstand aus Aceton—
Äther—Petroläther kristallisiert, wobei 150 mg
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fiuor-3,5-pregnadien - 17a,21 - diol -11,20 - dion - 21 - acetat erhalten
wurden, Fp. 227 bis 230°C; λ££5°Η=. 242 und 336 ιημ;
e = 11900 und 18 200; [a]0 = -26° (c = 1% in
CHCl3).
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
3,5-pregnadien-ll^,16a,17a,21-tetrol-20-on-
16,17-acetonid-21-acetat
1 g 9a-Fluor-4-pregnen-lljS,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetat
wurde in 30 ml wasserfreiem Benzol suspendiert; die Mischung wurde am Rückfluß gehalten und die letzten Spuren von
Feuchtigkeit durch eine Marcussonsche Apparatur ^ entfernt. Es wurden 0,5 ml ß-Chloräthylmercaptan, ^
1,3 ml wasserfreier Äthylalkohol und 100 mg Pyridinhydrochlorid zugesetzt und 20 Stunden am Rückfluß
gehalten. Nach dieser Zeit wurde die Lösung abgekühlt, 1 ml Pyridin wurde zugesetzt, mit Äthylacetat
verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Es wurden 1,1. g rohes 3-(2'-Chloräthylthio)-9 a-fluor-3,5-pregnadien- Ilftl6 α,17α,21 -tetrol-20-on-16,17-acetonid-21-acetat
(UV-Absorption bei 270 πΐμ) erhalten, die in 5 ml Dimethylformamid
und 5 ml Chloroform gelöst und mit dem Reaktionsmittel umgesetzt wurden, das aus 2 ml Dimethylformamid
in 2 ml Chloroform und 1 ml Phosphoroxychlorid hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung
wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, worauf 2 g Natriumacetat
zugesetzt, mit Wasser verdünnt und das erhaltene Produkt mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die
Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- i net und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wurde in Benzol gelöst und über »Florisil« chromatographiert. Aus den mit Benzol—Äthyläther
(95:5) eluierten Fraktionen wurde ein öl erhalten,
das nach Kristallisieren aus Aceton—Äther—Petroläther
520 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-llj8,16a,17a,21-tetroi-20-on-16J17-acetonid-21-acetat
ergab; Fp. 205 bis 207°'C;X £»*OH=244
und 339 ιημ; ε = 9000 und 18 350; M0 = -7,5°
(c = 1% in CHCl3).
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-llß,17a,21-triol-20-on-21-hexanoat
Einer kochenden Lösung von 1 g 9a-Fluor-4-pregnen-
11β,Πα,2ί -triol-3,20-dion-21 -hexanoat wurden 0,5 ml ß-Chloräthylmercaptan, 75 mg Pyridinhydrochlorid
und 1,3 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden
am Rückfluß gehalten, und das sich bei der Reaktion bildende Wasser wurde mit einer Marcussonschen
Apparatur entfernt. Die Mischung wurde abgekühlt, 1 ml Pyridin zugesetzt, mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Der aus
rohem 3-(2'-Chloräthylthio)-9 a-fiuor-3,5-pregnadien- ίίβ,Πα,ΙΙ - triol - 20 - on - 21 - hexanoat bestehende
Rückstand mit einer UV-Absorption bei 268 ηΐμ wurde in 5 ml Dimethylformamid und 3 ml Chloroform
gelöst und zu einem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen bei Raumtemperatur
von 2 ml Dimethylformamid in 2 ml Chloroform mit 1 ml Phosphoroxychlorid erhalten
wurde.
Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, in einem Eisbad gekühlt,
2 g Natriumacetat wurden zugesetzt, und schließlich wurde mit Wasser verdünnt. Das Steroid wurde mit
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und über »Florisil« chromatographiert.
Aus den mit Benzol—Äthyläther (95:5)
eluierten Fraktionen wurde das 3-(2'-Chloräthylthio)-6 - formyl - 9 α - fluor - 3,5 - pregnadien -11 ß, 17 a,21 - triol-20-on-21-hexanoat
isoliert, das bei Kristallisieren aus Äther—Petroläther bei 85 bis 900C schmolz;
λ£Η50Η=245 und 338 m(Jl; e = 8040 und 17 200;
[ct]0 = -6° (c = 1% in Chloroform).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-steroiden der allgemeinen FormelCH2XC1CH,CH,SCHOworinR (H, jS-OH) oder Ketosauerstoff,
R' a-OH,R" H2, (H, a-OH) oder (H, a-CH3) bedeutet und R' und R" auchCH3 .sein können, und worinX H oder OY bedeutet, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt,dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 3-Keto-4-pregnen der allgemeinen FormelCH,Xworin R, R', R" und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säurekatalysators bei Siedetemperatur des Lösungsmittels mit jS-Chloräthylmercaptan umgesetzt wird und das erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-3,5-pregnadien, in an sich bekannter Weise gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einem Formamid und einem Chlorierungsmittel, bei einer Temperatur von 0 bis 30°C nach Vilsmeier umgesetzt und das so erhaltene Produkt nach milder alkalischer Hydrolyse der Reaktionsmischung abgetrennt und gegebenenfalls erhaltene 21-Acyloxyverbindungen in an sich bekannter Weise in die 21-Hydroxyverbindungen übergeführt werden.109 535/381
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