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DE1493178C3 - 6 alpha-Fluor-16 alpha-methyl-1,4pregnadien-3,20-dion-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

6 alpha-Fluor-16 alpha-methyl-1,4pregnadien-3,20-dion-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1493178C3
DE1493178C3 DE1493178A DE1493178A DE1493178C3 DE 1493178 C3 DE1493178 C3 DE 1493178C3 DE 1493178 A DE1493178 A DE 1493178A DE 1493178 A DE1493178 A DE 1493178A DE 1493178 C3 DE1493178 C3 DE 1493178C3
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DE
Germany
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dione
methyl
pregnadiene
group
hydroxy
Prior art date
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Expired
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DE1493178A
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DE1493178A1 (de
DE1493178B2 (de
Inventor
Ulrich Dr. Kerb
K. Dr. Kieslich
Gerhard Dr. Raspe
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of DE1493178A1 publication Critical patent/DE1493178A1/de
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

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Description

Die Erfindung betrifft neue ou-Fluor-lou-methyl- c) die 21-Hydroxygruppe von Steroiden der all-
1,4-pregnadien-3,20-dion-derivate der allgemeinen gemeinen Formel IV Formel I
CH2OH
CH2OR
CO
HO
HO
CH,
IO
(I)
worin X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R eine Dimethylacetylgruppe, eine Trimethylacetylgruppe, eine Diäthylacetylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutyrylgruppe oder eine 3,3-Dimethylbutyrylgruppe bedeutet, mit Ausnahme des 6a-Fluor-9a-chlor-l 1/S-hydroxy - 21 - trimethylacetoxy -16a - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dions.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen 6a-Fluor-16a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion-derivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) in an sich bekannter Weise die 21-Hydroxygruppe von Steroiden der allgemeinen Formel II
HO
(H)
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Dimethylessigsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, 2,2-Dimethylbuttersäure, 3,3-Dimethylbuttersäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säuren verestert oder
b) in an sich bekannter Weise die zl9<n'-Doppelbindung von Steroiden der allgemeinen Formel III
(III)
worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in die 9a - Fluor- oder Chlor - 11/? - hydroxygruppierung überführt oder
CH3
(VI)
15 unter gleichzeitiger Abspaltung der 1 Inständigen Hydroxygruppe mit Dimethylacetylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Diäthylacetylchlorid, 2,2-Dimethylbutyrylchlorid oder 3,3-Dimethylbutyrylchlorid verestert und anschließend das so erhaltene Primärprodukt der allgemeinen Formel III gemäß Verfahrensvariante b) umsetzt.
Die Umwandlung der zl9(U)-Doppelbindung von Steroiden der allgemeinen Formel III in die 9a-Chlor- oder Brom-11/S-hydroxygruppierung erfolgt vorzugsweise durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die z)9ftl'-Doppelbindung, so z. B. durch Behandeln mit Dibromdimethylhydantoin, N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid unter den üblichen Bedingungen.
Falls die letztlich gewünschten Verbindungen 9a-Fluorsteroide sein sollen, ist es bekanntlich erforderlich, die 9a-Brom-ll/9-hydroxysteroide oder 9a-Chlor-ll/9-hydroxysteroide in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 9/3,11/3-Epoxysteroide zu überführen und dann den Epoxyring mittels Fluorwasserstoffsäure zu öffnen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten /]9<11)-Steroide der Formel III können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden in 9o-Stellung unsubstituierten 11/3-Hydr oxy verbindungen hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid umsetzt.
Besonders vorteilhaft lassen sich die zl9(11'-Steroide der allgemeinen Formel III in der Weise herstellen, daß man die 11/9,21-Dihydroxysteroide der allgemeinen Formel IV mit Dimethylacetylchlorid,. Tnmethylacetylchlorid, Diäthylacetylchlorid oder Dimethylbutyrylchlorid umsetzt. Bei dieser Umsetzung wird überraschenderweise die 11-ständige freie Hydroxygruppe unter Ausbildung der /l9<n'-Doppelbindung abgespalten, während die 21-Hydroxygruppe verestert wird.
Die neuen oa-Fluor-loa-methyl-l^-pregnadien-3,20-dion-derivate der allgemeinen Formel I besitzen eine gute entzündungshemmende Wirksamkeit. Gegenüber den bekannten antiinflammatorisch wirksamen 1,4-Pregnadien-3,20-dion-derivaten zeichnen sich die neuen Verbindungen dadurch aus, daß sie eine bessere Wirksamkeit, eine erhöhte Wirkungsintensität und/oder eine längere Wirkungsdauer besitzen.
Die Wirkungsintensität wurde mit Hilfe des bekannten Vasokonstriktionstests an gesunden männlichen Versuchspersonen im Alter von 18 bis 38 Jahren ermittelt. In der nachfolgenden Tabelle I ist die Wirkungsintensität von erfindungsgemäßen 6a-Fluor-
16α - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - derivaten und von bekannten 1,4 - Pregnadien - 3,20 - dion - derivaten vergleichend gegenübergestellt. In dieser Tabelle bezeichnet der Ausdruck t/2 den Zeitpunkt, bei dem mit der entsprechenden Versuchssubstanz ein 50%iger Heilerfolg erzielt worden ist.
Tabelle I
Nr. Substanz Hydrocortison Wirkstoffkonz.
der Testsalbe
in Gewichts		 Wirkungsbeginn
in Stunden		 i/2
in Stunden
oa-Fluor-ll/S^l-dihydroxy-loa-methyl-l^-pregna-
dien-3,20-dion		 prozent
I oa-Fluor-ll/S-hydroxy^l-hexanoyloxy-loa-methyl-
1,4-pregnadien-3,20-dion		 0,01 3V2 5V2
Il oa-Fluor-ll/J-hydroxy^l-trimethylacetoxy-
16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion		 0,0001 2 5
III 6a,9a-Difluor-11 /S-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-
16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion		 0,01 3 4V2
IV 0,0001 2 3V2
V 0,0001 1 2V2
Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen 6a - Fluor - 16a - methyl - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-derivate IV und V den bekannten Verbindungen I bis III überlegen sind.
Die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen 6a-Fluor-16a-methyl- l,4-pregnadien-3,20-dion-derivaten und von bekannten 1,4 - Pregnadien - 3,20 - dion - derivaten wurde mit Hilfe des bekannten Granuloma-Pouch-Tests ermittelt. In der Tabelle II ist die Wirkungsdosis WD50 aufgeführt, die bei den Versuchstieren eine Verringerung der Exudatbildung um 50% bewirkte.
Tabelle II
Nr. Substanz WD50
(mg/Tag)
VI 1 IjS, 17a-Dihydroxy-21-tri-
methylacetoxy-4-pregnen-
3,20-dion		 0,2
VII 11 ß, 17a-Dihydroxy-21 -tri-
methylacetoxy-1,4-pregna-
dien-3,20-dion		 0,02
VIII 6a-Fluor-l 1/3,17a-dihy-
droxy-21 -trimethylacetoxy-
16a-methyl-1,4-pregnadien-
3,20-dion		 0,002
IV 6a-Fluor-l 1/3-hydroxy-
21 -trimethylacetoxy-
loa-methyl-M-pregnadien-
3,20-dion		 0,001
IX 6a,9a-Difluor-l 1/3-hydroxy-
21 -trimethylacetoxy-
16a-methyl-l,4-pregnadien-
3,20-dion		 0,0001
X 6a-Fluor-l 1/3-hydroxy-
21-(3\3'-dimethylbutyryl-
oxy)-l 6a-methyl-1,4-pre-
gnadien-3,20-dion		 0,001"
XI 6a-Fluor-9a-chlor-l 1/3-hy-
• droxy-21-(3',3'-dimethyl-
butyryloxy)-16u-methyl-
1,4-pregnadien-3,20-dion		 0,0003
Aus der Tabelle II ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen 6a - Fluor - 16a - methyl - 1,4 - pregnadien-3,20 - dion - derivate IV, IX und XI den bekannten 1,4 - Pregnadien - 3,20 - dion - derivaten VI bis VIII überlegen sind.
Die Wirkungsdauer von erfindungsgemäßen 6a - Fluor - 16a - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 τ dionderivaten und von bekannten 1,4-Pregnadien-3,20-dion-derivaten wurde mit Hilfe des Pfoten-Odem-Tests ermittelt. Hierzu wurde männlichen, 80 bis 100 g schweren Ratten je 0,05 ml einer 5%igen Suspension von hitzegetöteten und gefriergetrockneten Bakterien des Stammes Mycobacterium butyricum in Paraffinöl in die rechte Hinterpfote injiziert. 24 Stunden nach der Injektion wurde den Tieren eine Lösung der Testsubstanz in Rizinusöl intramuskulär appliziert. Die Ödementwicklung wurde durch tägliche Volumenmessung der behandelten Pfote verfolgt. Als Endpunkt der Wirkungsdauer wurde der Tag festgesetzt, an dem zwischen der behandelten Tiergruppe (die jeweils 7 bis 10 Tiere umfaßte) und einer Kontrollgruppe kein Unterschied mehr festzustellen war. In der Tabelle III sind die so erhaltenen Ergeb-
nisse aufgeführt.
Tabelle III 50 Nr. Substanz Dosis
(mg/kg)		 Wirkungs
dauer
in Tagen
XII Hydrocortison-
21-acetat		 100 15
55 XIII 6a-Fluor-11 /S-hydroxy-
21-acetoxy-16a-methyl-
1,4-pregnadien-
3,20-dion		 10 18
IV
6o		 6a-Fluor-11/3-hydroxy-
21 -trimethylacetoxy-
16a-methyl-1,4-pregna-
dien-3,20-dion		 10 27
IX 6a,9a-Difluor-ll/3-hy-
droxy-21 -trimethyl-
acetoxy-16a-methyl-
1,4-pregnadien-
3,20-dion		 1 16
Aus der Tabelle III ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen 6a - Fluor - 16a - methyl - 1,4 - pregnadien-3,20 - dion - derivate IV und IX den bekannten 1,4-Pregnadien-3,20-dion-derivaten XII und XIII überlegen sind.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
1 g 6a - Fluor - ilß,2l - dihydroxy - 16α - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion wird mit 25 ml Pyridin und 2 ml tert.-Butylacetylchlorid versetzt und 16 Stunden bei — 7° C gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, nimmt ihn in Essigester auf, wäscht die Essigesterphase mit 1 η-Schwefelsäure, n/10 Natronlauge und Wasser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid—Diisopropyläther umkristallisiert, und man erhält 750 mg 6a-Fluorll/3-hydroxy-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 211 bis 213°C. UV: ?241 = 15 850.
Beispiel 2
a) 1 g 6a-Fluor- \\ß,2\ -dihydroxy- 16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-diori wird in 25 ml absolutem Pyridin gelöst, unter Eiskühlung mit 2 ml tert.-Butylacetylchlorid, das 5% Thionylchlorid enthält, versetzt und 16 Stunden lang bei 200C aufbewahrt. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, l%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid—Diisopropyläther um und erhält 800 mg 6a-Fluor-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)-16ti-methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C. UV: e237 = 16 700.
b) 800mg 6a-Fluor-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden in 42 ml Dioxan gelöst, mit 2,8 g N-Chlorsuccinimid und 21 ml 1 n-Perchlorsäure versetzt und 3'/2 Stunden lang bei 300C gerührt. Dann gießt man die Mischung in natriumthiosulfathaltiges Eiswasser, rührt 1 Stunde lang, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methylenchlorid—Diisopropyläther umkristallisiert, und man erhält 450 mg 6u-Fluor-9a-chlor-ll/?-hydroxy-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 231,5 bis 232° C. UV: ε238 = 16400.
Beispiel 3
1 g 6a - Fluor - 11/3,21 - dihydroxy - 16a - methyll,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen in 10 ml Pyridin mit 1,2 ml Isobuttersäurechlorid umgesetzt und aufbereitet. Man erhält 1,0 g 6a-Fluor-l l/?-hydroxy-21-dimethylacetoxy-16amethyl -1,4- pregnadien - 3,20- dion vom Schmelzpunkt 187 bis 188° C. UV: ε242 = 15 900.
B ei spi el 4
Ig 6a - Fluor - 11/^,21 - dihydroxy - 16a - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion wird mit 5 ml Pyridin und 2,5 ml Diäthylessigsäureanhydrid versetzt und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt.
ίο Man arbeitet die Reaktionsmischung auf wie im Beispiel 1 beschrieben, kristallisiert das Rohprodukt aus Essigsäureäthylester um und erhält 780 mg 6a - Fluor -11 β - hydroxy - 21 - diäthylacetoxy -16a - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt
,5 230 bis 233° C.
Beispiel 5
2 g 6a - Fluor - llß,21 - dihydroxy - 16α - methyll,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 20 ml Pyridin und 2,5 ml Trimethylacetylchlorid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann arbeitet man die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 1 beschrieben, kristallisiert das Rohprodukt aus Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 1,9 g
25.6a - Fluor - Il β - hydroxy - 21 - trimethylacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 171 bis 173°C. UV: f-242 = 15 600.
Beispiel 6
3 g 6(L - Fluor - \\ß,2\ - dihydroxy - 16a - methyll,4-pregnadien-3,20-dion werden in 75 ml Pyridin gelöst, bei —5°C mit 6 ml 2,2-DimethyIbuttersäurechlorid versetzt und 16 Stunden lang bei etwa 5° C gerührt. Dann arbeitet man die Reaktionsmischung auf wie im Beispiel 1 beschrieben und erhält nach Umkristallisation aus Methylenchlorid—Diisopropyläther 2,8 g 6a-Fluor-ll/?-hydroxy-21-(2',2'-dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 161 bis 163°C. UV: ^241 = 15 800.
Beispiel 7
200 mg 6a,9a-Difiuor-11/^,21 -dihydroxy-16α-methyl -1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 2 ml Pyridin gelöst, mit 0,25 ml Trimethylacetylchlorid versetzt, 16 Stunden lang bei 0 bis 5° C und anschließend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, rührt 30 Minuten lang, saugt die abgeschiedenen Kristalle ab und löst sie in Essigester. Die Essigesterlösung wird mit 5%iger Essigsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid—Diisopropyläther umkristallisiert, und man erhält 185 mg 6α,9α - Difluor - 1 Iß - hydroxy - 21 - trimethylacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 218 bis 219°C. UV: r239 = 17 200.
5Q9 620/6

Claims (6)

Patentansprüche:
1. 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-derivate der allgemeinen Formel I
CH2OR
HO
(D
worin X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R eine Dimethylacetylgruppe, eine Trimethylacetylgruppe, eine Diäthylacetylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutyrylgruppe oder eine 3,3-Dimethylbutyrylgruppe bedeutet, mit Ausnahme des 6a - Fluor - 9 α - chlor -11 /?- hydroxy - 21 - trimethylacet oxy- 16a-methyl- l,4-pregnadien-3,20-dions.
2. 6a - Fluor -1 iß - hydroxy - 21 - (3',3' - dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
3. 6a-Fluor-9a-chlor-ll/3-hydroxy-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy) - 16a - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion.
4. oa-Fluor-llß-hydroxy^l-trimethylacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
5. 6α,9α - Difluor -1 Iß - hydroxy - 21 - trimethylacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
6. Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-derivatender allgemeinen Formel I
CH7OR
HO
(I)
worin X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R eine Dimethylacetylgruppe, eine Trimethylacetylgruppe, eine Diäthylacetylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutyrylgruppe oder eine 3,3-Dimethylbutyrylgruppe bedeutet, mit Ausnahme des 6a - Fluor - 9a - chlor -11 β - hydroxy - 21 - trimethylacetoxy -16a - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dions, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in an sich bekannter Weise die 21-Hydroxygruppe von Steroiden der allgemeinen Formel II
HO
(II)
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Dimethylessigsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, 2,2-Dimethylbuttersäure, 3,3-DimethyI-buttersäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säuren verestert oder
b) in an sich bekannter Weise die yl9(11)-Doppelbindung von Steroiden der allgemeinen Formel III
(III)
worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in die 9a-Fluor- oder Chlor-11/S-hydroxygruppierung überführt oder
c) die 21-Hydroxygruppe von Steroiden der allgemeinen Formel IV
HO
(VI)
unter gleichzeitiger Abspaltung der 11 ß-ständigen Hydroxygruppe mit Dimethylacetylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Diäthylacetylchlorid, 2,2-Dimethylbutyrylchlorid oder 3,3-Dimethylbutyrylchlorid verestert und anschließend das so erhaltene Primärprodukt der allgemeinen Formel III gemäß Verfahrensvariante b) umsetzt.
DE1493178A 1965-11-09 1965-11-09 6 alpha-Fluor-16 alpha-methyl-1,4pregnadien-3,20-dion-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1493178C3 (de)

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