DE1618508A1 - Verfahren zur Herstellung von des-A-Steroiden - Google Patents
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- C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Aktenzeichen H 55 β02 IFo/l2 ο Ir. A9 RAN 4loVl9-OO2
F.- Hoffmann-La Roche & Co". Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein_ Verfahren zur
Herstellung von desA-Androst(oder Pregn)-9~en-5-onen der
Formel ί . ■ "-"-.""
(D
in der X ein Wasserstoffatom'oder einen Halogen-,
Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten
in 6- oder 7-Stellung; T ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe-oder eine veresterte
Hydroxygruppe und D den Steroi'd-D-Ring einep- der
Formeln Ia, oder Ib . '. .
BAD ORIGINAL
i-OMIiy-2093-
1818508
R2.
(Ia) · . (Ib)
darstellt, .
worin R, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe,
R2 ein-Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-,
Niederalkenyl oder Niederalkinylgruppej R, und R2
zusammen auch eine „Oxogruppe, eine Niederalkylendioxygruppe
oder eine 17ß-Hydroxy-17a-nieder alkanearbonsäurelaktongruppierung;
R-. ein Wasserst off atom, eine
niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R2, ein Wasserstoff- oder
Fluoratom, eine Niederalkyl- oder Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R_ ein Wasserstoff oder
- 5
ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe und Rg ein
Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niederalkyl- oder Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten,
und in der"eine 16-, 17-, 20- oder 21-Sauerstoffunktion in
geschützter Form vorliegen kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) ein 11-Hydroxysteroid der Formel II
109817/2093
. 161BSO8
mit Ozon oder Wasserstoffperoxid oxydiert,· aas dem erhaltenen
fj-dxo-ll-hydroxy-jJj^-seco-A-norandrostan (bzw. Ä-norpregnan) 5-säure-3,ll-lakton
ein Alkalimetallsalz 'bildet, dieses
pyrolysiert, die 11-Hydr oxy gruppe des· dabei erhaltenen 11-Hydroxy-desA-androstan
(bzw* pregnan)-5-ons verestert und in den erhaltenen Ester mittels Halogenierung und anschi!essender
Dehydrohalogeniertang eine .9(10)-Doppelbindung einführt; oder
b) ein ll-Hydroxysteroid der Formel II wie unter
a) nacheinander oxydiert und pyrolysiert -s die 11-Hydroxygruppe
des erhaltenen 11-Hydroxy-desÄ-androstan (bzw. pregnan)-5-ons
zu einer abspaltbaren Gruppe verestert und aus dem erhaltenen
Ester die veresterte 11-Hydroxygruppe abspaltetj oder
c) ein Steroid der Formel Ha
mit Ozon oder Wasserstoffperoxyd oxydiert, das erhaltene 5-Oxo-3>5-seco.-A-norandrostan
6 bzw. pregnan) -3-säure als Alkalimetallsalz
pyrolysiert und in das erhaltene desÄ-Androstan(bzw.
pregnan)-5-on mittels Halogenierung und anschliessender Dehydrohalogenierung
eine 9(10)-Doppelbindung einführt; oder, d) ein Steroid der Formel Hb
mit Ozon oder Wasserstoffperoxyd oxydiert, und die erhaltene
desA-Androstan (bzw. pregnen)-5-on-10-säure der Teilformel
HOOO'
wie unter c) pyrolysiert und dehydri'ert; oder
e) ein ^-Oxasteroid der Formel lic
109817/2093
-■ 5 -
ILC
mit Phenylmaghesiumbromid oder Phenyl lithium zu einem Aldol
der Teilformel ,
Phenyl
umsetzt, dieses mit einem Alkalihydrohyde bei erhöhter Temperatur behandelt und das erhaltene desA-Androstan ("bzw. "
pregnan)-5-on wie unter c) pyrolysiert und dehydriert; oder
g) die 11-Hydroxygruppe eines Steroids der Formel II oder
Hb zu einer abspaltbaren Gruppe verestert, und den Ester wie
unter a) oxydiert und pyrolysiert.
In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere
Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher
Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl« Eine
niedere Alkanoylgruppe ist z.B. die Acetylgruppe, eine niedere
.109817/2093
Aikanoyloxygruppe ist z.B. die Acetoxygruppe, eine niedere
Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe
die Aethinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 1I Halogene,
d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.
Eine i7ß-Hydroxy-17a-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung
entspricht der Teilformel
C W
wob.ei W Niederalkylen, z.B. Polymethylen, wie Aethylen
oder Propylen bedeutet.
In 6- und 7-Stellung substituierte Verbindungen sind
vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6- oder 7-Stellung und
Halogen in 7-Stellung.
Der Schutz einer 17-Oxo- oder 20-Oxo-Gruppe erfolgt geeigneterweise
durch Ueberführung in ein 17- oder 20-Ketal durch
Reaktion mit öinem Niederalkandiol.
Ιβ-Hydroxy-, 17a-Hydroxy-, 17ß-Hydroxy- oder 21-Hydroxy-Gruppen
können durch Veresterung und/oder Verätherung geschützt
werden. Die Veresterung kann z.B. mit Nie der alkansauren, wie
Essigsäure und Capronsäurej mit Benzoesäure oder Phosphorsäure
10 9817/2093'
und mit Nlederalkandlcarbönsäuren, wie Bernsteinsäure, durchgeführt
werden. 16a-Hydroxy--, 17a-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen
können ferner durch lieber führung in ihre Miederalkylorthoester
geschützt werden/Eine geeignete Aethersehutzgruppe ist beispielsweise>
der Teträhydropyranyläther.
Eine DihydroJ^aeetonseitenkette In 17-Stellung/(z.B>
In einer Verbindung mit Rg = Hydroxy) kann durch Bildung einer .
17,20; 20,21-bis-Methylendloxygruppe oder durch Bildung eines
17/21-Acetals oder -Ketals oder duröh Bildung; eins 17,21.-Diesters
geschützt werden. Das IJ^l-Äcetäl oder -Ketal und der 17,21 Diester
hindern die 'SO-Oxo-Grüppe an der Teilnahme; an ;unervriinschten
Uebenreakt lohen. - Sind /sowohl eines Ιβα-Hydroxy- ,
als auch eine:I7a-Hydroxygruppe anwesend, können sie durch
Bildung eines l6a> 17«-Acetals, oder -Ketals 'gesehutZt werden» Die
verschiedenen oben erwähnten·-Schutzgruppen können nach, an sich
bekannten Methoden, z/B. durch schwach saure Hydrolyse,' entfernt
werden. .-. . -? : : / / ■'.-. =-' -
Ist weder eine 17a-Hydroxygruppe, noch.eine 21-Hydroxygruppe
anwesend, kann eine 20-Oxogruppe durch Reduktion zur ·/
20-Hydroxygruppe geschützt werdeny z,B. kann eine IT-Äeetyl- '
seitenkette durch. Ueberführung Ια eine 17- (a-Hydroxyäthyl)-Seitenkette
gesehützt werden. Die Regenerierung der i7-Aeetyl-Seitenkette
kann durcii übliche Oxydationsmethodeh, ζ·Β, durch '
Oxydation. -mit Chroratrioxyd :in^^ einem organischen Lösungsmittel,
109817/2033
618508
wie Eisessig, bewerkstelligt werden. Auch eine 17-Oxogruppe
kann zu einer 17ß-Hydroxygruppe reduziert werden, aus der sie,
wie oben beschrieben, durch Oxydation regeneriert werden kann. Die 20-Hydroxy- oder 17β-Hydroxygruppen können selbst wieder,
z.B. durch Veresterung mit einer Niederalkanearbonsäure, wie
Essigsäure oder Capronsäure, geschützt werden.
Die oben erwähnten ΐ6α,17α- oder 17cc,21-Acetale und
-Ketale werden bevorzugt durch Reaktion eines einfachen Acetals oder Ketals, z.B. eines Niederalkylenglykolacetals oder -Ketals
eines geeigneten Aldehyds oder Ketons, mit den zu schützenden Gruppen erhalten.
Besonders geeignet sind solche·Aldehyde oder Ketone, die
mit der 1βα,17α- oder l7a,21-bis-Hydroxygruppierung ein Acetal
oder Ketal der Formel
-C Q
in der E Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und
P und Q.zusammen auch Niederalkylen, insbesondere PoIymethylen,
wie Tetramethylen und Pentamethylen, bedeuten.
109817/2093
Die erfindurigsgemässe Oxydation von Verbindungen der
Formel Ua ■
(Ha).
führt zu S-Oxo-^S-seco-A-norandrostan-jJ-säuren bzw. 5-0x0-3*5"
seco-A-norpregnan-3-säuren.der Formel lila
. (lila)
in der X'und D die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die oxydative Ringöffnung von Verbindungen der Formel Ha
kann nach verschiedenen Methoden "bewerkstelligt werden. Vor-
zugsweise erfolgt sie durch Ozonolyse, die geeigneterweise ineinem
organischen lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aethylacetat,
Methanol, Chloroform, Methylenchlorid oder Gemischen von 2 oder mehr solcher Lösungsmittel, wie Aethylacetat/Essigsäure, Aethylacetat/Methylenchlorid
durchgeführt wird. Die Ozonolyse wird vorteilhaft unterhalt). Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen
-70 und 250C ausgeführt. Die erhaltenen Ozonide können auf
übliche Weise, z.B. durch Behandlung mit Wasser oder Hydro-"
peroxyd in Wasser, Essigsäure oder Aethylacetat zerlegt werden·. Die oxydative Ringöffnung einer Verbindung der Formel Ila zu
einer Verbindung der Formel IHakann auch durch andere
Oxydationsmethoden, z.B. durch Behandlung mit Hydroperoxyd durchgeführt werden. Keine dieser Ringöffnungsmethoden erfordert
einen Schutz der Substituenten in 16- und 17-Stellung, jedoch
können, wie oben ausgeführt, diese Substituenten bereits für nachfolgende Reaktionsschritte in der gesamten Keaktionsfolge
geschützt werden. Andererseits kann die oxydative Ringöffnung auch durch Oxydation mit Chromtrioxyd oder durch Behandlung mit
Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat in Ealiumcarbonatlösung
durchgeführt werden, und in diesem Fall ist ein Schutz von in •16, 17ß- oder 21-Stellung gegebenenfalls vorhandenen sekundären ■
Hydroxygruppen erforderlich; vorzugsweise mit nicht-aromatischen Schutzgruppen.
10981772093 .
■ te te SM
Anschliessend an die oxydative Ringöffnung des A«-Binges
werden die erhaltenen 5~0;κο--3,■ 5-se©0-A^nora».drost.aji-5-sauren
bzw. die 5-^1^^,i^seeo--^^ der Formel lila
in ein Gemischvon l0α-desÄ-^Ändrostan--5--onen und IQß-desA-Ändrostan-5-onen
bzw. ein Gemisch von lOoc-desA—Prögnan^S—onen
und lOß-desA-Eregnan-5^-önen, wie unten-aufgezeigt, - überführt j
ÄlkalisalZ; von IHa
wobei in den Formeln IV und "V die Symbole X. und D die
gleiche Bedeutung wie oben haben. -
Die Verbindungen der Formel IV sind, je nach der Bedeutung
vonBy lOa-desA-Androstan-5-one oder lOa-desA-iregnan-5-one und
die "Verbindungen der Formel V sind lOß-desA-Androstan-5-one
oder lOß-desA-Pregnan-5-one. Die Umwandlung einer Verbindung
der Formel HTa " in "Verbindungen der Formeln IV und V erfolgt
durch-Pyrolyse, wobei es zweckmässig ist, zuvor die 5-Säuren
der Formel IHa in ein entsprechendes Metallsalz, ^«B. ein
Alkalisalz, wie das Katriumsalzv zu Ilberfahren, beispielsweise
109811/20 9
durch vorgängige Behandlung der Säure mit Natriumhydroxyd. Die
Ueberführung in ein Metallsalz kann auch in situ erfolgen, z.B.
durch Verschmelzen der 3-Säure mit einer Hatriumacetat-Kaliumacetat-Kischung. Die Pyrolyse wird geeigneterweise im Vakuum
(z.B. 0,001 - 0;5 mm Hg) bei etwa. 2000C bis etwa 35O0C in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer schwachen organischen Säure, z.B. Kaliumacetat,
1^ Natriumacetat, Natriumphenylacetat oder Hat riumbi carb onat, vorgenommen. Es ist daher vorteilhaft, die Pyrolyse unter alkalischen
Bedingungen, d.h. bei einem pH grosser als 7 durchzuführen.
Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der
Formel Ub
(lib)
in der X und D die gleiche Bedeutung wie oben haben,
in der gleichen Weise erhalten werden, wie Verbindungen der
Formel IV aus Verbindungen der Formel Ha, d.h. durch oxydative Ringöffnung des Ä-Ringes einer Verbindung der Formel Hb, gefolgt
von Eliminierung des Restes des Α-Ringes unter Erhalt einer
109817/2093
Verbindung der Formel IV. Die oxydative Ringöffnung der Verbindung
der Formel Hb kann durch Ozonolyse analog der Umwandlung der Verbindung- der Formel Ha zu einer Verbindung der
Formel III erfolgen. Eine solche.Ozonolyse einer Verbindung
der Formel Hb führt zu einer Verbindung der Formel IHb ■
H,
(HIb)
in der X und D die gleiche Bedeutung wie oben haben und die in eine Verbindung der Pormel IV übergeführt werden kann.
Die Entfernung des Restes des A-Einges, d.h.* die Decarboxylierung.,
kann wie oben beschrieben, durch Pyrolyse erfolgen. Die Decarbbxy-•lierung
ergibt neben wenig lÖß-Isomeren der Pormel V hauptsächlich
Verbindungen der Pormel IV.
Verbindungen der Pormel IV können auch aus Verbindungen
der Pormel IHa. über ein Enollakton einer Verbindung der
Pormel HIa erhalten werden, d.h. über ein ^-Oxa-androst-S-en-3-on
bzw. ein 4-0xa-pregn-5-©n-3-on der Pormel Uc
10981 7720 Ö3
Hc
in der X und I> die gleiche Bedeutung wie oben haben,
gefolgt von einer Umsetzung mit einem Grignard-Reagens, wie
Phenylmagnesiumbromid oäer Phenyllithium, zu einem Aldol, z.B.
einem solchen der Formel HIc
H3C
IHc
)H
worin X und D die gleiche Bedeutung wie oben haben, und Behandlung mit einem Alkalihydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd,
bei erhöhter Temperatur, z.B. .bei etwa 20O0C bis etwa 24Q0O.
Die Pyrolyse einer Verbindung der Formel lila gibt .sowohl
die lOß-Verbindungen der Formel V als.auch die lOoc-Verbindungen
der Formel IV Obwohl jedes dieser Isomeren in die anschliessende
Halogenierung und Dehydrohalogenierung eingesetzt werden kannt
109817/2093
i st e s manchmal vorzuziehen,"- eine 1 Öß-Verbindung ä er Formel V
in die entsprechende iOa-Verbindung der Formel If-- üb er zuführen.
Diese tleberführung kann durch Behandeln eines lOß-desA-indrostan-5-ons
oder eines "10ß-desA-Pregnan-5--ons der Formel; ^ mit jeder
zur Bildung eines Carbeniat-Anions befähigten/Base.erfolgenj
z.B. mit einem^Alkali-niederallcylat in einem organischen
Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Kätriumäthylat
in äthanolischer Lösung; oderi Katriümmethylat in methariolischer
Lösung. : - · ■ . : : : \ ;:
"'.'- __' _- ..- . ■" ·- -■-■-■ ■''"_-. ■ ■ .
Die oben besprochene^umwandlung über das .AlkseLisalz und
die Pyrolyse von Verbindungen.!der^Formel Ilia zu Verbindungen
der Formeln IV und V kann ohne Schute von in lö'-'ioder 17-Stellung
etwa!anwesenden Substituenten erfolgen. Sie kann aber
auch, wenn dies für einen vorhergehenden oder nachfolgenden
Schritt der gesamtenKeaktionsfolge erwünscht is'fe^^ in: Anwesenheit von _geschützten 16- und iT^-Substituenten erfolgen.
Wie oben· bemerkt, können die lÖa-desA-Androstan-5-one und
die lOa-desA-Pregnan-5-one der Formel IV odea? die. lOß-desA-Androstan-5-one
und die 10ß-desA~Pregnan-5-one dar Formel V :
durch.Halogenierung und ansehliessende "Dehydrohalogenierung
in die gewünschten desA-^Androsi;-9-en~5-one bzw.
en^-5-one der Formel Γ -ubergefünr'fe werden. ; .
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein 10a-desA-Androstan
(bzw. Pregnan)-5-on der Formel IV der Halogenierung und Dehydrohalogenierung unterworfen. Die Halogenierung einer
Verbindung der Formel IV oder einer Verbindung der Formel V ergibt ein Gemisch halogenierter Verbindungen, darunter solchen
der Formel VI
(VI)
in der X und D die gleiche Bedeutung wie oben haben,
und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, darstellt, Die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der FormelVI gibt
dann das gewünschte Produkt der Formel I. Mit Ausnahme
der 5-Oxo-Gruppe werden Oxogruppen vor der Halogenierung
zweckmässig geschützt. Bei Verbindungen der Formeln IV und V mit einer C-17-Dihydroxyacetonseitenkette, wie sie z.B. in
Verbindungen, mit Rg=Hydroxy vorliegen, kann dieser Schutz
durch Bildung des 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy-Derivates
•erreicht werden. Ist eine 17-Oxo oder 20-Oxogruppe anwesend,
so können diese durch Reduktion zu dem entsprechenden Carbinol
1098 17/2093
enxweaer unmittelbar vor dem Halogenierungsschritt oder vor
anderen Schritten in der zu den Verbindungen der Formeln
und Y führenden Reaktionsfolge geschützt werden.
Die Halogenierung kann mit halogenierenden/Mitteln wie
Brom oder Sulfurylchlorid bewerkstelligt werden. Die Bromierung
ist besonders bevorzugt und wird vorzugsweise durch Behandlung mit Brom bei Raumtemperatur oder darunter, vorzugsweise bei
Eistemperatur oder darunter, durchgeführt. Sie wird zweckmässig
in einem organischen Medium, z.B. einer organischen Säure, wie
Essigsäure, einem Aether, wie wasserfreiem Aether, Dioxan,
Tetrahydrofuran; einem chlorierten organischen lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff unter· Zusatz von Bromwasserstoff als Katalysator durchgeführt.
Die anschliessende Dehydrohalogenierung einer Verbindung
der Formel VI wird vorzugsweise unter milden Dehydrohalogenierungsbedingungen
ausgeführt; z.B. mittels ,.eines Alkalicarbonats,
wie Lithiumcarbonat oder eines Alkalihalogenids, wie
einem Lithiumhalogenid, in einem organischen Lösungsmittel,
wie einem Di-niederalkyl-formamid oder mit einer organischen
Base, wie Collidin oder Pyridin. Die Dehydrohalogenierung geschieht
vorteilhaft bei schwach erhöhter Temperatur, z.B. bei
109817/20
etwa 50 bis etwa 15O0C, vorzugsweise zwischen etwa 8O0C und
etwa 1200C.
Die Isolierung der desA-Androst-(bzw. Pregn)-9-en-5-one
der Formel I kann mit den üblichen Mitteln, z.B. durch Säulechromatographie bewerkstelligt werden. Die Dehydrohalogenierung
kann z.B. durch Behandlung mit Zink und Natriumacetat in essigsarer Lösung· bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 8O0C,
durchgeführt werden.
Bei Verbindungen der Formeln IV oder V, die ein zu einer
Oxogruppe α-ständiges Halogenatom enthalten, ist es angezeigt,
• dieses Halogenatom gegen Dehydrohalogenierung zu schützen. Eine solche Gruppierung mit einem zu einer Ketogruppe α-ständigen
Halogenatom liegt vor, wenn-Rg Halogen ist. Wenn z.B. ein' 10a-
oder ein lOß-desA-.Pregnan-5-on der Formeln IV oder V mit einem 17a-Substituenten der Haiogenierungs-Dehydrohalogenierungsreaktionsfolge
unterworfen wird, so ist es zweckmässig, zuerst den 17a- Halosubstituenten zu schützen, z.B. durch Ketalisierung
der 20-Oxogruppe.
Die desA-Andra£-9-en-5-one bzw. desA-Pregn-9-en-5-one
können, wie oben ausgeführt, auch aus Steroiden der 3-0xoandrost-4-en-bzw.
3-0xo-17ß-pregn-4-en-Reihe, die eine
109817/2093 ,
H-HydxOxygruppe aufweisen;, erhalten, wenden. So kann ein
11-HydrO^steroid der-Formel Il
Hl
in der X und D die gleiche Bedeutungwie oben haben*
mit einer Säure öder einem" reaktionsfähigen Säurederivat unter
Bildung einer abspaltbaren Gruppe in !!--Stellung umgesetzt werden.
Unter einem reaktionsfähigen.Säürederivat 1st z.B.; ein Halogenid,
wie das Chlorid ^ oder ein Anhydrid, zu verstehen. Als Ausgangsverbindungen
können sowohl 11 β - als auch lla-Hydrosyverbindungen
eingesetzt werden» doch sind a-Hydroayverbindungen der Formel
II bevorzugt. Vor^^ der Veresterung werden in 16-, 17- oder
21-Stellung gegebenenfalls anwesende Hydroxygruppen vorteilhaft
geschützt. Geeignete Säuren für die Veresterung der 11-Hydroxygruppe
zu einer abspaltbaren Gruppe sind anorganische Säuren,
wie Phosphorsäure; organische Carbonsäuren, wie Anthrachinon-ßcarbonsäure
oder organische Sulfonsäuren,- ζ'.B. !Eoluolsulfonsäuren,
besonders . ρ -ioluolsulfönsäure, Niederalkylsulfonsäurenr.
wie Methänsulf onsäure -oder Uitrophenylsulfonsäuren, be-
109 Öl7/2O9 3
1818508
sonders ■ -p-JTitrophenylsulfonsäure. Besonders bevorzugt als
abspaltbare Gruppe in 11-Steilung ist eine Mederalkylsulfonyloxygruppe,
wie die Mesoxygruppe. Bei der Veresterung der 11-Hydroxygruppe
der Verbindungen der Formel II werden Verbindungen der Formel Hd
H3O .
(Hd)
in der X und D die gleiche Bedeutung wie oben haben und
10 die abspaltbare Gruppe darstellt, erhalten.
In der nächsten Stufe der Reaktionsfolge werden- die in
11-Stellung veresterten Verbindungen der Formel Hd einer öxydativen Oeffnung des Α-Ringes unterworfen, wobei die entsprechenden,
in 11-Stellung veresterten 5-0x0-3,5-seco-A-norandrostan-3-säuren
bzw. die in 11-Stellurig veresterten
5-0x0-3 »5-seco-A-norpregnan-3-säuren der Formel IHd
IHd
1098 17/2093
in der X» D und IQ die gleiche Bedeutung wie oben haben,
erhalten werden. Die oxydativeOeffnung des Α-Ringes·einer
Verbindung der Formel H'd- unter Bildung einer Verbindung der
Formel. ITId kann, wie oben für die üeberführung der Verbindung
der Formel Ila in;die Verbindung der Formel IHa beschrieben,
durch Ozonolyse vorgenommen werden. Pyrolyse der so erhaltenen Verbindung der' Formel IIIö unter den Bedingungen, wie: sie oben
für die Pyrolyse einer Verbindung der Formel; IHa zu einer
Verbindung der Formeln IV mrid: V beschrieben sind, .liefert
direkt das gewünschte desl-indrost-9~en-5-on oder desA-Pregn-9-en-5-on
der Formel I* ν " Die Pyrolyse einer Verbindung
der Formel illd bewirkt somit die Eliminierung; der
abspaltbaren Gruppe in der 11-Stellung, wie auch die Abspaltung
des am Οχο haftenden Restes.des Ringes A. Diese.Arbeitsweise,
die von einem 11-Hydroxy- 1 vorzugsweise einem lla-%droxysteroid
der Formel ΪΙ ausgeM und. über die Zwischenstuf en, der
Formeln Ud und ""1IEi zu Verbindungen der Formel I,
führt, stellt ein besonders·' elegantes Verfahren zur Herstellung
letzterer Verbindungen dar.
Nach einer anderen Ausfuhrungsform können. die ll»%droxysteroide
der Formel II direkt;einer oxydativen Bingöffnung
des Α-Ringes durch Ozonolyse, oder Behandlung^ mit Hydroperoxyd
wie oben für die oxydative Qeffnung des Α-Ringes einer Verbindung
fÖ$t17/20S3
der Formel Ha zu einer Verbindung der Formel ma beschrieben,
unterworfen werden. Diese oxydative Oeffnung des Α-Ringes einer Verbindung, der Formel II führt zu einem · 11-Hydroxy-5-oxo-3,5-secQ-A-norandrostan-(bzw.
A-norpregnan)-5-säure-5,11-lakton
der Formel III
(HD
in der X und D die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Behandlung des' 3811-Laktons der Formel IXE mit einem .Alkalihydroxyd,
wie Natriumhydroxyd, gibt das Salz der gleichen Eetosäure,
das ohne Isolierung.unter Erhalt eines Gemisches eines
ll-HydrOxy-lOa-desA-andro.stan-S-ons und eines 11-Hydroxy-lOßdesA-androstan-5-ons
oder eines G-emisches eines 11-Hydroxy-lOadesA-pregnan-5-ons
und eines ll-Hydroxy-lOß-desA-pregnan-5-ons
pyrolysiert werden kann;
109817/2093
III
Alkalisalz'
VIII
Hierbei haben X und B die gleiche Bedeutung wie oben.
Die Pyrolyse eines Alkalisalzes einer Verbindung der
Formel III kann unter den gleichen Bedingungen wie oben für
die Pyrolyse einer Verbindung der Formel IHa zu Verbindungen der Formeln TV und V beschrieben, durchgeführt werden. Für
die nachfolgenden Reaktionsschritte können -sowohl die lOß-Verbindungen
der Formel VII als auch die lOa-Verbindungen der
Formel VIII verwendet werden, doch ist die Verwendung der lOß-'
Verbindungen der Formel VII " bevorzugt. Die l.Oa-Verbindung
der Formel VIII kann, wie oben für die umwandlung der Verbindungen
der Formel V in die. der Formel IV beschrieben, in die lOß «-Verbindung
der Formel VII Übergeführt werden.
Der nächste Sehritt der Eeaktionsfolge ist die Veresterung
der 11-Hydroxygruppe der Verbindungen.der Formel VII oder
der Formel VIII zu'einer abspaltbaren Gruppe. Diese Veresterung
kann mit den gleichen Säuren oder Säurederivaten .und in der · "
gleichen tfeise wie oben für die Veresterung einer Verbindung
18M 1772033
der Formel n zu einer Verbindung der Formel Hd beschrieben,
durchgeführt.werden. Wie dort ist auch hier als abspaltbare
Gruppe die 11-Mesoxygruppe bevorzugt, obgleich natürlich auch hier
andere abspaltbare Gruppen verwendet werden können♦ Man erhält so
eine Verbindung der Formel IX
(IX)
in der X, D und LO die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die abspaltbare Gruppe in 11-Stellung der Verbindung der
Formel XXX kann dann unter direkter Bildung eines desA-Androst-(bzw.
Pregn)-9-en-5-ons der Formel I eliminiert werden. Diese Eliminierung kann mit den üblichen -Methoden erreicht
werden. Geeigneterweise wird sie unter alkalischen Bedingungen in
einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter Erwärmen, d.h.· bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und
Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen. So gibt
eine Verbindung der Formel IX durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Base die gewünschten Verbindungen der
Formel I. Vorzugsweise wird eine schwache Base
109817/2093
angewendet, ζ *Β.ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer;Garb onsäur.e,
ζ ,B* einer MederalkancarbOnsäure, wie Natriumacetat oder
Kaliumacetat. Geeignete lösungsmittel sind Niederalkyl-formamide,
z.B. Dirnethylformamid, oder. iriederalkanGarbonsäuren, wie Essigsäure*
Ist das Lösungsmittel ein Protonenakzieptor, wie Dimethyl—
formamid, so kann es selbst als Base für die Eliminierungsreaktion dienen, d.h."mit einem basischen Lösungsmittel kann die
Eliminierung ohne Zusatz eines besonderen basischen Stoffes
durchgeführt werden. -.'/' ; : . ' :
. Die Verbindungen der Formel IX können auch aus Verbindungen
der Formel lie erhalten werden,
die)
worin X? Ώ und LO die obige Bedeutung besitzen.
Die. Verbindungen äe^ Formel He können ihrerseits durch Ver-
§sterung entspreph^nder !!-Hydroxyverbindungen erhalten ,werden
wie obea für die Veresterung d.3r Verbindungen der Permel II
Die Verbindungen der Formel IX können aus den
t7./
-26- 1818508
Verbindungen der Formel He auf die gleiche Art und Weise gewonnen
werden wie aus den Verbindungen der Formel Hd nämlich durch oxydative Oeffnung des Α-Rings einer Verbindung der Formel
He gefolgt von der lliminierung des Restes des Α-Rings. Die
oxydative A-Ringöffnung kann mittels Ozonolyse wie oben 'beschrieben
(vgl. lld—>". IHd vorgenommen werden. Die Ozonolyse .
führt zu einer Verbindung der Formel HIe
(HIe)
' o:
worin X, D und LO die obige Bedeutung besitzen.,
Die Verbindung der Formel IHe kann dann zur Verbindung der
Formel. IX de carboxyliert werden, wie dies oben für die UeberfUhrung
IHb —=5»IV beschrieben ist. *
Die Erfindung betrifft auch, die Herstellung von desA-Steroiden
mit einem ll-Hydroxy-substituenten. Solche Produkte
können aus den 11-Hydroxy-lOa-desA-androstan (bzw. pregnan)-5-•
onen der Formel VIII oder den 11-Hydroxy-lO^-desA-androstan"
(bzw. pregnan) -5-onen der Formel VII erhalten werden, wobei
die Verwendung der lOß-Isomeren der Formel VH als Ausgangsmaterial
bevorzugt ist. Zuerst sollte die 11-Hydroxygruppe der
Verbindung der Formel VII oder VIII geschützt werden, was
109817/2093 .
IBtBSO
durch Veresterung, vorzugsweise mit einer Carbonsäure, z.B. einer
Niederälkancarbonsäure, wie Essigsäure., oder mit Benzoesäure gesehenen
kann. Halogenierung und anschiiessende Dehydrohalogenierung
der so erhaltenen, in-!!-Stellung veresterten Hydroxyverbindungen
führt dann zu den in. 11-Stellung veresterten desÄ-Ändrost-(bzw.
pregn)9-en-5-onen, z.B. zu Verbindungen der
Formel Ϊ mit einer veresterten 11-Hydroxygruppe. Die-HalOgenierung
und anschliessende Dehydrohalogenierung kann wie oben für die
Umwandlung einer Verbindung der Formeln IV oder V zu einer Verbindung der Formel I beschrieben, durchgeführt werden, Verbindungen
der Formel X . V-
in der X und D die gleiche Bedeutung wie oben haben Jtnxd
EO eine wie oben beschriebe , veresterte HydroxygrupTae
darstellt, . . - __
erhalten werden. ' - '" . -
Die erfindungsgemäss erhältlichen desA-Steroide der Formel I können durch katalytische Hydrierung der 9(10)-Doppelbindung
und Kondensation der so gebildeten 9ß,10ß^desÄ-Steroide
mit Methylvinyi-Keton in 9ß,10a-Steroide übergeführt werden^ die
eine pharmazeütil^QwerivoiÄö^r-bincj-ungsklasse darstellen.
10981T/2093
- 28 - ■ ■ ■ ■
Beispiel 1 ■ .
Eine lösung von 3,2 g 17a-Aethyrtestoste.ron in 50 ml
Methylenchlorid und 25jml Aethylacetat wurde bei.-70° (Aceton-Trockeneisbad)
bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. !Jach , Durchleiten von Sauerstoff wurde die lösung bei Raumtemperatur
im Vakuum eingedampft, der sirupöse Rückstand in 100 ml Eisessig
gelöst und nach Zusatz von 5 ml · 30$igem Hydrogenperoxyd
24 Stunden bei 0-5 belassen. Danach wurde zum Trockenen eingedampft,
in 1500 ml Aether gelöst und mit 2 η Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegössen,
der Niederschlag filtriert, mit .Wasser gewaschen und
getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton schmolz die 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5~seco-A-norand.rostan-3-säure
bei 196-197°.
a) Eine Lösung von 1,5 g 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-■seco-A-norandrostan-3-säure
in 100 ml Methanol wurde mit 2 η Natriumme thylat lösung zur Rötlichfärbung von Phenolphthalein
titriert, darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz der 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-"A-norandrostan-3-3äure
als Rückstand erhalten .wurde. Zu diesem
Rückstand wurden 5 g Natriumphenylacetat gegeben und das Gemisch
wurde im Vakuum (<0.1 mm)' bei 285-295° 2 1/2 Stunden pyrolisiert.
109817/2093 BADOR.6INAL
Das Sublimat wurde -in Aceton gelöst,; filtriert? das IPiltrat im.
Vakuum konzentriert und der ernaltene; sirupöse Eiickstand an 60 g
2?lorisil chromatographiert. Die-mit Benzol und ; Benzol .mit
O>5 i° Aethylacetat erhaltenen Eluate wurden vereinigt und gaben '
17ä-Aethyl-17ß^hydroxy^l0α-desA-androstan^5--orI,<f; : Schmelzpunkt
94-95° ("aus Petroläther) „ Die mit Benzol mit '-2- rniä. 5 $ Aethyl-'"
acetat eluierten Fraktionen wurden^^ vereinigt miä,gaben 17a-'·
S-ony Schmelzpunkt 185-185y5
(aus £etroläther}e
• b) 2u einer Msung von 100 mg 17c:--Aethyl-17ß--hydrOxyipß-d_esl-=-androstan-5"On
in 10;■ ml Absolutem Aethanol wurde l
Aeq,uivalent Sfatriumäthylat?- gelöst in 5:ml absolutem Aethanol 9
gegebene Das Resktionsgemiseh wurde tibgr Hasht bei Raumtemperatur
gehalten.i darauf mit Eisessig "angesäuert ? in Wasser gegossen und
mit MethyleneJiXorid extrahierte Ber Extrakt wurde mit Wasser ge-
- wasehen? Über-Ilatriumsulfat getrocknet und im Yakuum konzentriert.
BünnsGhiQhtchromatographie; wurde das ÜProdukt als 17a-=Aethyl-
-QÄi, Schmelzpunkt 89<=·95° (aus
Seiggiel
S in 120 ml imsse^freieat lether - (oder α jl3 g des
ia 300 si waase^rsiem:/Aether) wurdes .unter Eiskoch
BAD ORIGiNAL
1618503
salzkühlung mit einigen 2rop£en "2-Q$iger Br oawass erst off säure
in Essigsäure und darauf während 5 Minuten tropfenweise, mit
0,684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch
die Entfär"bungsrate der Lösung geregelt wurde. Unmittelbar darauf
wurden 5 ml gesättigte HatriumbisulfitläsuBg und
5 ml 2 η Hatriumcarbonatlösung zugesetzt und das G-emisch m.i±
500 ml Aether geschüttelt. Die Aetherschicht wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide
in 100 ml Dimethylformamid gelöst* Sfach Zusatz von 3 g Lithiumcarbonat
wurde die Lösung 45 liinuten auf 100 erwärmt, danach
.gekühlt, in einen Liter Aether gegossen, mit Wasser,1 η Salzsäure,
2 η Natriumcarbonat und- Tsfasser gewaschen, getrocknet und eingedampft
0 Der Rückstand wurde in 40·ml Eisessig gelöst, mit 1,2 g
latriusasetat \md 1,2 g Zirjcstaub versetzt isid das Gemisch 10
Mirmtesi zm$ SQ° -en^äriHt, 2s \%-urds dans, I^ einer, liter a£~:i3t1-acetat
gegoss en 9 die - erhaltene Lösung mit" gesättigter latriucablcarboaatlosmig
imd Wasser- gewaschen, getrocknet und eingedampft.
B©3? EUokstasd wpxde an Plorisil ctoomatögraphisTt'. Die mit Bensol
und B©aaol mit 1/2 fo iethylacetat erhaltenen Fraktionen lief er-
luBgaagsaaterial,. die Fraktionen mit Benzol mit 1 und 2 fS
thflaoetat lfft«Aeth3rl-17ß«hydroxy-aesA-anarost-S-eJi-S-on,
glasig© Masse aaeh Sublimatioa (14Θ0 uad D1I m Hg), ia1^ --36»6°
(e β 3."03üoröioxm)-.. - . ■ ·
ι ■ . -
BAD
818508
.· _"-'_-' Beispiel A _ .-"■_'...
.", " 6*4 g llür-Hydroxy-progesterön wurden in IQO ml Aethylacetat
und 50. ml Methylenchlorid "bei -70° bis zur Blaufärbung
der Lösung, ozonisiert·. Hach Durehleiten von Sauerstoff wurde
die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, der sirupöse
Huckst and in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zusatz von 5 ml
30$ Hydroperoxyd 24 Stunden bei 2° stellen gelassen. Die Lösung
wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand unter Kristallisation mit Aether verrieben, ümkristallisation aus Aceton lieferte
lla-Hydroscy-^fS-'Seco-A-nor-pregnan-S ^O-dion-J-säure 5,11-1S-Cton,
Sclimelzpunkt 253-256° [a}|5't 1933° ίο = 1 in .
Chloroform).
■"---" " Beispiel 5 - - . .., ;
Bine methanolische Lösung von 7>5 g llG:-Hydroxy-3i5-seco-A-nör-pregnan-5i20-aion-3-säure-3j,
11-lacton wurde mit
einem Äquivalent 10 η ITatriumhydroxydlÖsung behandelt und dann
zur Trockne eingedampft. JXach Zusatz von 26 g Uatriumphenylacetat
wurde das G-amisch 2 Stunden im Vakuum bei 295° pyrolisiert.
Das rohe Sublimat wurde unter Elution mit IQ^ Aethylacetat
enthaltendem Benzol an Silicagel ehromatographiert.
Zuerst wurde amorphes lla-Hydro±y-10c:-desA-pregnanr-5?20-dion
eluiert, IR-Spektrum in Chloroform;5620 und 3600 cm""1 (-OH);
1706 cm'" (CarbOnylgruppe). 1^-Spektrum in Deuterochloroform:
BADOBfeJNAL
109017-/2093.-
Düble tt für ΙΟα-CEL bei 73,5 und 80,5 Kz, (60 KHz; Tetramethylsilan
= 0).Weitere Elution mit 10$ Aethylacetat enthaltendem
Benzol" gab kristallines lla-Hyaroxy-lCjä-desA-pregnan-S^O-dion,
Schmelzpunkt 150-152° (aus Methylenchlorid-Petroläther) .
[a]f +84.0° (c = 0,5 in absolutem Aethanol)..
Eine Lösung von 100 mg Methänsulf onylchlorid in 0,7 ml
Pyridin wurde mit 100 mg lla-Hydroxy-10ß-desA-pregnan-5,20-dion
versetzt und das Gemisch über Nacht bei 2° stehen gelassen. Danach wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 150 ml
Chloroform und 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, 1 η Salzsäure.und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat' getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der kristalline Rückstand gab lla-Hydroxy-lOßdesA-pregnan-5,20-dion-methansulionat,
Schmelzpunkt 139-140°, (Aether); [α]^ = +46° (c = 0,5 in absolutem Aethanol).
Eine Lösung von 200- mg lla-Hydroxy-lOß-desA-pregnan-5,20-dion-jaethansulfonat
in 50 ml Dimethylformamid wurde 8 Stun-■den
am Rückfluss gehalten und danach zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wurde unter Elution mit Benzol mit 2% Aethylacetat
BAD ORIGINAL 109817/2093
an Florisilachromatographiert und ■gäb/:
dion, farblose VMadelny Schmelzpunkt 111-113 ,das nach dem
Mischsuhmelzpunkt" mit der riaeii dem Beispiel 10 · erhaltenenVer
bindung; identisch war. --V--/:V ■-.-·.■-..". ' >- "V.-" ν -
Eelsi5iel%8-
Xöstmg yon 20g lla-Etydroxy^progesteiOn in .I5O
Fyrid-in! würde naoh 2usatz von 6 ml Methangulfönylöülorid über
Naent bei. O^ sjbeiien gelas;sen>: Es wurde dann .mit hinein grossen
irebersöhuss Waöser verdünnt>- mit Chloroform extraiiiert^ der ;
Extrakt mit-2. η Salzsäure; und fässer: gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum, eingedampft..- Der feste Rückstand lieferte lla-Mesoxy-progesteron^ Schmelzpunkt 159,"5-l6'OQ
6Ο-|οΛ«ύ,: in; GÜlorof prm), ::: ■:: - -:. ■-.; " -...
.-■""" ;V V^ V ' ; -.-■- V ,Beispiel 9 VV. /..>- /: "■"/ ".-;■/ " ./ V.
: Eine Lösung von 12. S ila-Mesoxy-progesteron InJOOmI
Methylenchlorid^ethylacetat (2ϊ1) wurde/bei ^70° bis zur Blaufärbung
der;: Lösung ozonisiert/ danach wurde Sauerstoff ;4urch
, die Lösung geleitet. Das/Methyien^hloyidvwurde dann unter ver- ·
mindertemVDruck :entfe.rnt und: die Lösung ml t Aethylacetat ;auf
200 ml-;verdiimt« Nach Zusatz von Ι^τηΧ 3Ö°/o±ge£ii wässrigea Kyäro-■
peroxyd ;würde das Beaktionsgemisch über Nacht bei 2° belassen,.
darauf auf 75 ml eingeetigtr uhdvmit 125 ml- Benzol verdünnt.■-' Es
'.'"' 1818508:
wurde dann in 8 Portionen von 75 ^l 2 η Natriumcarbonatlösung
extrahiert j die vereinigten Extrakte xsurden mit kalter kon- .
zentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zum trocknen eingedampft. Verreiben des
Rückstandes rnit Aether/Aceton lieferte unter Kristallisation
-Mesoxy-5,20-dioxo-3J,5>~seco-A-nor-pregnan-3-säure, Schmelzpunkt
' 152-153°I (Aceton-PetrolÄther>
ίαψ + 47.9° (c = 1 in
Chloroform). ■
Eine Lösung von 6 g lla-Mesoxy-5,20-aioxo-3j5-s.eco-A-nor-pregnan-3-säure
in 150-ial Methanol vjurde mit einer Lösung
von 1.5 g Natriumcarbonat in 55 1^L Wasser zum Trocknen eingedampft.
Das erhalten© Salz wurde mit 20 g Natriumphenylacetat
5 Stunden bei 0.02 mm Hg und 29Ο0 unter Sublimation pyrolisiert.
Das Sublimat wurde in Aether gelöst, die Lösung filtriert und das FiItrat zm; Troclmen eingedampft. Chromatographie
des Rückstandes an 40 g Silicagsl mit-Benzol als-Blutionsmittel
gab kristallines DesA-pregn-9-en-5,2Q-dion ;- Schmelzpunkt 111-113°
(Aether), [α}?5 ψ 5β.8° (α » Ο.25 ia Methanol).
109817/20.93
.-■-'; Beispiel II . '
12 Liter eines sterilisierten Nährmedluras, das in einem
Liter Leitungswasser, 20 g Edarain (enzy^tisches vLaotalbuniin-·
Hydrolysat) 3 g MaiscLUellwasser und 50 g technische Dextrose
enthält und das auf pH'"Λ"*3*"^·5 eingestellt ist, werden mit
einer Rhizopus nigricans-Mangelrautante {A-..T.C»-Ö-.» 6227b) beimpft
und unter Belüftung und Stlhren 2^ Stunden bei 28 kultiviert,
wobei die Belüftungsrate einer Sauerstoffaufnahme von
6..3-7 Millimolen per Stunde per Liter Na2SO3 entsprach (Methode
von Cooper.u.a.,lnd,Eng,Chem.36? -3Ö\"(.19^)\ Eine 24-Stundenkultur
wird mit 6 g lYarÄcetoxy-progesterön in I50 ml Aceton
versetzt, worauf die erhaltene Steroidsuspension weitere 24
Stunden unter den gleichen Temperatur und Belüftungsverh.ältnissen
kultiviert wird. Das Mycel wird dann abgetrennt und je zvieimal
mit seinem Volumen an Äöeton und Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden dann mit dem Substrat vereinigt und in-·
zwei Portionen jeweils mit ihrem halben Volumen Jiethylenchlorid
und darauf in zwei Portiοτί&χι ait i/K ihres Volumens Methylenchlorid
extrahiert« Die vereinigten" Methylenchloridextrakte
werden darauf in zwei 'Portionen jeweils mit l/lO ihres Volumens
2^iger wässriger Natriumbicarboriatlösung gevjaschen, mit 3-5 g
Natriumsulfat je Liter getrocknet und dann filtriert. Das
Lösungsmittel wird dann abdestilliert, der Rückstand in einea '-Minimum
von Kethylenchlorid gelöst, die Lösung wird filtriert und
das Lösungsmittel abgedampft. Die. erhaltenen Kristalle v/erden '
10901772093
,dann getrocknet und fünfmal jeweils' mit 5 ml Aether pro Gramm
Substanz gewaschen. Das so erhaltene 17a-Ao©toxy-lla-hydroxyprogesteron'wird
aus Aether umkristallisiertf und gibt durch
Behandlung mit Methansulfonylchlorid gemäss Beispiel 10 Γ/α-Acetoxy-lla~mesoxy-progestQron.
Durch Ozonolyse von lya-Acetoxy-ria-mesoxyprogesteron
gemäss Beispiel 9 erhalt man 17a-Acetoxy-5f20-dioxo~llamesoxy-A-nor-3,5-seco-pregnan-3-säure.
Aus
seco-pregnan'-J-säure wird durch Üeberführung in das Natriumsalz
und Pyrolyse gemäss Beispiel 10 lTa-Acetoxy-desA-pregn-^
en~5,2Q-dion erhalten.
BAD
109317/2093
Duron Ozonolyse von Testosteron gemäss Beispiel 1 erhält
man 17ß-Hydroxy-5-oxo-315-seco-A-nor-androstan-3'-säure..
Beispiel 16 · r
Aus 17ß-Hydroxy-5-oxo-3,5-saco-A-nör-androstan-3-säure
werden durch Ueberführung in das Natriumsalz und Pyrolyse
gemäss Beispiel 2 17ß-Hydroxy-10a-desA-androstan-5-on und 17ß-Hydroxy-lOß-desA-androstan-5-oii
erhalten.
a) Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 17ß-KydroxylOa-desA-androstan-5-on
gemäss Beispiel 3 erhält man 17ß-Hydroxy-desA-androsfc-9-en-5-on.
b) Durch Oxydation von 17ß-Eydr'oxy-desA-androst-9-en-5-on mit
Chromsäure in 9O^iger Essigsäure wird DesA-androst-9-en-
, Schmelzpunkt 123-123,5° (aus Cyclohexan); M^+
(c = 0,1021 in Dioxaii) erhalten.
181BS08
Durch Acetylierung von l6a-Hydroxy-20-äthylendioxypregn-4-en-3-on
mit einem Aequivalent Acetanhydrid in Pyridin
bei Raumtemperatur während zwei Stunden und anschliessendem Einengen sum Trocknen im Vakuum wird l6a-Acetoxy-2Q-äthylen~
dioxy-pregn-4-en>-3-on erhalten. Durch Ozonolyse des Ιβα-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-2J·-en-3-on
gemäss Beispiel 1 wird ΐβα-
erhalten.
Aus
norpregnan-3-säure werden durch Pyrolyse des Natriumsalzes
gemäss Beispiel 2 und Reacetylierung mit Acetanhydrid und Pyridin
löa-Acetoxy^O-äthylendioxy-lQa-aesA-pregnan-S-ön und
l6α-Acetoxy-20-äthylendioxy-10ß-desA-pregnan-5-on erhalten.
Duroh Bromierung und Dehydrobromierung von l6a-Acetoxy
'aO-athylendioxy-lOa-desA-pregnan-S-on gemäss Beispiel 3 erhält
man l6α-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-prQgn-9-en-5-on, ^
-39 - 1618503
S-en-ZO-on wird in Benzollösung
in Gegenwart,-von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator mit
Aethylenglykol ketalisiert, Pyridin-ChromsäureOxydation des so
erhaltenen 3ß-Hydroxy-l6α-methyl-20-äthyl·endioxy-pregn-4-ens
gibt l6a-Methyl-20-äthylendiöxy-pregn-*1l--en-5-on, aus dem durch
Ozonolyse gemäss Beispiel 1 l6α-Methyl-20-äthylendioxy-5-oxo-3i5-seco-A-nor-pregnan-3'"Säure
erhalten wird.
: Beispiel 21 · ;
Durch. Pyrolyse ,Ues Natriumsalzes der l:6a-Methy 1-20-
äthylendioxy-5-oxo-3/5~seGO"A~nor"PreSnan"3-säure .geraäss- Beispiel
2 werden l6α-Methyl-20-äthylendioxy-10α-desA-pregnaή-5-on
und l6a-Methyl-»2O-äthylendioxy-10ß-desA-pregnan-5-on erhalten.
Beispiel 22
Durph Broiaierung und DehydrolDromierung von-l6a-Methy'l-20-äthylenaipxy-10a-desA-pregnan-5-on
gemäss Beispiel 3 wird l6α-^ίethyl-20-athylenύioxy-desA-pregn-9-en-5-on erhalten.
.Geraäss Beispiel 11 wird. 21-Acetoxy-20-äthylendioxypregn-4r.en-3-on
auf mikrobiologischem'Weg in 21-Acetoxy-llahydroxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on
übergeführt. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Methansulfonylchlorid geraäss
Beispiel 8 wird 21-Acetoxy-lla~mesoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on
erhalten.
Aus ai-Acetoxy-lla-mesoxy-gO-äthylendioxy-pregn^-en-3-on
wird durch Ozonolyse geniäss Beispiel 9 21-Acetoxy-llamesoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3*5~seco-A-nor>pregnan-3-säure
er- ihalten.
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der 21-Acetoxy-llamesoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3j5-seco-A-norpregnan-3-säure
BAD ORK3INAL
109817/2093
gemäss Beispiel 10 wobei das Rohprodukt vor der Aufarbeitung
mit Acetanhydrid/Pyridin reacetyliert wird, erhält man
21-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pr.egn-9-en-5-on./
Aus lla-Hydroxy-l6a.,r7a-isqpropylidendioxyprogesterGn
wird mit Methansulfonylchlorid gemäss Beispiel 8 lla-Mesoxy- ' (
loa^iya-isopropylidendioxypr.ogesteron erhalten»
Durch Ozonolyse gemäss Beispiel 9 erhält man aus
lla-Mesoxy-loajlYa-isopropylidendioxyprogesteron -5,20-Dioxolla-mesoxy-ΐβα,
17cί-lsopropylidendioxy-3,5-seQO-A-norpregnan-3- .
säure.
Beispiel 28 . . .
Durch Pyrolyse des Na tr i urns al ze s der 5^2O-DiOXo-IIamesoxy-ioa^iya-isopropylidendi
oxy-^^-seco-A-norpr.egnan-J-säure
gemäss Beispiel 10 erhält man.1.6a,ΓΖα-Isopropylidendioxy-
10 98 17/2093
Durch Ozonolyse gettäss Beispiel 1 wird aus 7a,17a-Dimethyltestosteron
7a,17a-Dimethyi-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seoo-A-norandrostan-3-säure
erhalten.
7a, 17a-Diraethyl*-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-
androstan-3-säure wird als Natriumsalz gomäss Baispiel 2-pyrolysiert.
Man erhält 7a, r/a-Dimethy1-173-hydros^-10a-desA-androstan-5-on
und 7a* ^a-Diniothyl-^p-hydroxy-lOp-desA-andros-
tan-5-on. , ■
Durch Bromierung und Dehydrobromierung geraäss Beispiel
3 erhält man aus 7a>17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-10a-desA-androstan-5-on
7a,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-desA~androst-9-en-5-on.
BAD
10981772093
· 1818508
■..."- /. - Beispiel -32 \ ν" \ :\>
■ ; . y
Aus Ila-Hydrox^-I7;c--Eiethylprogesteron enthält man durch
Behandlung.alt Methansulfonylchlorid gemäss Beispiel β 11α-
■"..." '.-:"-" - '.-"■" Beispiel 33 ■■■■ ' -- ; :-: : -; ■. ■".."■".-■
Durch Ozonolyse von lla-Mesoxy-iya-methylprogesteron
geraäss Beispiel 9 - erhält man lla-Kesoxy-17a-methyl-5,20-dioxö
3 J,5-seQO-Ä-horpregnan-3-säure.
·- ."■ . ■■ ' Beispiel ,34 . ■-. . ."■ , ^.;:/.-■-," Λ
Durch Umwandlung von
3i5~seCQ-A"*norpregnan-3-säure in das Natriuinsalz gefolgt von Pyrolyse gemäss Beispiel 10 wird ITa-Methy1-desA-pregn-9-en-5,20-dion erhalten, ■ ^
3i5~seCQ-A"*norpregnan-3-säure in das Natriuinsalz gefolgt von Pyrolyse gemäss Beispiel 10 wird ITa-Methy1-desA-pregn-9-en-5,20-dion erhalten, ■ ^
BAD GMAL
109817/2003
• Beispiel 35
Durch Ozonolyse von 17a-Methyltestosteron gemäss
Beispiel 1 erhält man r7a-Methyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-Ä-norandrostan-3-säure,
Schmelzpunkt I9I-I94 .; [αΐ^ψ^δ
(c «=^1 in Chloroform). - -
■ Beispiel,36
Aus r7oc-Methyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure
erhält man durch Pyrolyse des Natriumsalzes gemäss Beispiel 2·17a-Methyl-17ß-hydroxy-10a~desA-androstan-5-on,
Schmelzpunkt 96-97°, [a]^ - 28,2? (c = 0,5 In Chloroform)
und 17α-Möthyl-17ß-hydroxy-10ß-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt
165-167°, [a]^5 - 19,8° (c = 0,5- in Chloroform).
• . Beispiel 37
Aus 17a-Methyl-17ß-hydroxy-10a-desA-androstan-5-on
wird durch Bromierung und Dehydrobromierung gemäss Beispiel 3
17a-Methyl-17ß-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on erhalten.
109817/2093
Beispiel 38 .
6 g lla,20ß-Diacetoxy-pregn-4-en-3-Qn werden in 100 ml
Methylenchlorid und 50 ml Aethylacetat bei -70 ozonisiert.
Nach Entfernen des Methylenchlorids durch Vakuum-Destillation
wird die Lösung mit Ae thy lace tat auf' 100 ml verdünnt, mit 5 m^-
30$igem Hydroperoxyd versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zum Trocknen eingedampft, der Rückstand in 1 Liter Aether aufgenommen und
die Lösung 10 mal mit 5° ml-Portionen 2 η wässriger Natriumcarbonat
lösung extrahiert. Aus dem Extrakt wird durch Ansäuren mit eiskalter konzentrierter Salzsäure kristalline llcx,
20ß-Diacetoxy-5-oxo-3,S-seco-A-norpregnan-^-säure erhalten.
Eine methanolische Lösung von 5g lla,20ß-Diacetoxy-5-0x0-3,5-seco-*A-norpregnan-3-säure
wird mit einem halben . MoläQuivalent Natriumcarbonat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 5 g Kaliumacetat wird bei 0,02 mm Hg
und 295 pyrolisiert. Das Sublimat wird an Silicagel chromatographiert
und gibt lla,20ß-Diacetoxy-10ß-desA-pregnan-5-on. .
BAD ORIGINAL
1098 1. 7/2093
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von lla,20ß-Diacetoxy-lQß-desA-pregnan-5-on
gemäss Beispiel 3 erhält man lla,20ß-Dlacetoxy-desA-pregn-9-en-5-on.
3 g 17a-Aethyl-i7ß-hydroxy-androsta-l,4-dienr-3-on werden
in 75 ml Methylenchlorid und 25 ml Aethylaeetat bei -70° bis
zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. Nach Eindampfen zur
Trockne wird der Rückstart in IGO ml Eisessig, die 5 ml 30$iges
Hydroperoxyd enthalten gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten.
Das Reaktionsgernisch wird zur Trockne konzentriert, der Rückstand in 1 Liter Aether gelöst, die ätherische Lösung 10 mal
mit 25 ml-Portionen wässriger 2 η Natriumcarbonatlösung extrahiert
und die Extrakte werden mit eiskalter konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der nicht-kristalline Niederschlag wird
abfiltriert, getrocknet, in 135 wi absolutem Aethanol gelöst
109817/2093
" TB185QS .
und nach Zusatz von 9 ffll 2 a wässriger1 Natri-utiiiijröioxydlösung
1 Stunde gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum
auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 1750 no Aether
verdünnt..'J)Iq ätherische Losung wird mit Wasser gewaschen,mit
Natriumsulfat getrocknet pind im Vakuum zur Trockne eingedampft» ,
Der Rückstand liefert -nach ümkristallisation aus Äether/Petroläther
17α-Aethyl-17ß-hyό^oί2cy■-lOα-desA-androstan-5-on>
Schmelzpunkt 89-90°. ; ; ■■. ' ■■■-; ■-"..;," .λ ' ■
.-.- Beispiel 42 ^
Durch Ozonolyse ^
17a-yl)-propionsäurelakton,ge2r;äss Beispiel 1 erhält man 3-(17ß
Hydroxy-5-oxo-3*5-ssco-Ä-nor-androstan-17a-yl-3-ääure)-propionsäurelakton,
: . \ ;
Beispiel %7> "
Durch Umwandlung ton 3-(17ß-%äröxy-5-■ο:χΟ·-3>5ς$ββο-Α-nor-androstan-17a-yl-3-säwre}-propionsäurelakton
in das Natrium salz und anschliessende Pyrolyse -gemäss; Beispiel 2 erhält man
3-(17ß-I^droxy-^-oxo-lOa-desA-androstan-^a-yl}-propionsäurelakton
und 3-(17ß-%öroxy-5-oxp-10ß-desA-androstan-rl7a-yl)-propionsäurelakton.
; ^ ' ■
109 817720 9 3
Durch Bromierung und. Dehydrobromierung von 3-(17ß-Hydroxy-5-oxo-10a-desA-androstan-r7a-yl}-propionsäurelakton
gemäss Beispiel 3 wird 3-(l7ß-Hydroxy-5-oxo-desA-androst-9-en-17a-yl)-propionsäurelakton
erhalten.
Beispiel 4-5
. ^a^O^O^l-Bis-methylendioxy-lla-hydroxy-pregn^-en-3-on
gibt mit Methansulfonylehlorid gemäss Beispiel 8 17a,2Oj.
20,21-Bis-methylendioxy-lla-mesoxy-pregn^-en^-on.
Beispiel 46 r
Durch Ozonolyse von Γ/α,20j20,21-Bis-methylendioxy-llamesoxy-pregn-4-en-3-on
gemäss Beispiel 9 erhält man 17a,20; 20,21-Bls-methylendioxy-iia-mesoxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säurs.
' .
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes von 170,20^20,21-3Lsmethylenedioxy-lla-mesoxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure
gemäss Beispiel 10 wird l7a,20;20,21-Bis-methyl.endioxy
pregn-9-en-5-on erhaben. ^ADORiQINAL
109817/2093
Durch Ozonolyse von llß-Fbrmyloxy-androsta~l,4-dien--3,il7-dion
und anschliessende DecarboxyIierung gemäss Beispiel 41
erhält man llß-Formyloxy-lO^-desA-androstan^j, 17-dion, Schmelzpunkt
117-117*5°, Ca3D +■ 93° (in Dioxan). Das Ausgangsnjaterial
erhält man durch Auflösen von llß-rfyrdroxy-androsta-l.i4-d'ien-3,r7-dion
in überschüssiger-Ameisensäure, einstündigem Stehen bei
Zimmertemperatur, Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis, .
Extraktion mit Aether, Trocknen der ätherischen Lösung.und Ein- .
dampfen.
Durch Hydrolyse von llß-Formyloxy-lof-desA-androstan-5,17-dionin
2^-iger methanoliseher Kalilauge erhält man
llß-Hydroxy-10 l-desA-androstan-SjlT-dion, Schmelzpunkt 154°;
faJ^5 + 96° (in Dioxan),
BAD ORiGiNAL
1098 17/20 9
1818508
250 mg llß-Hydroxy^l04-desA-androstan-5,17-öion werden
mit 250 rag p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 20 ml Benzol ο
Stunden unter Stiokstoff am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsger' '
rnisoh wird dann mit wässriger Natriumbiearbonatlösung und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel (5g)
mit Dichlormethan chromatographiert. Aus den ersten 25O ml Eluat
wird desA~Androst~9-en-5,17-äion erhalten* Schmelzpunkt 123-123,5°
(aus Cyclohexan).
Gemäss Beispiel 9 erhält man anis llß-Forrnyloxy-androst-4-en-3,17-dion
durch Ozonolyse
A-nor-androstan-3-säure., Schmelzpunkt 220-221°; i&ljP +· 107°
(in Dioxan).
Beispiel 51
3*7 S äes Natriumsalzes von llß-Formyloxy-5>17~c-ioxo~
j>,5-seco-A-nor-androstan-3-säure und 12 g Matriurnphanylc.estat ■
v;erden bei 0,1 Torr, im Vakuum geschmolzen. Bei einer Baduomperatur
von 220 beginnt sich die geschmolzene Masse zu zersetzen. Das Bad wird dann innerhalb J>0 Minuten" weiter auf 29G
BAD ORIGINAL
10 9817/2093
geheizt. Sobald die Temperatur erreicht ist,' wird das Gemisch
für weitere 10 Minuten bei dem Änfangsdfuck von 0,1 Torr gehalten.
Das destillierte Material wird an.30 g Aluminiumoxyd
(Aktiv!tätsstuffe 3) chromatographiert.Elution mit ihsgesamt .
200 ml Petroläther Benzol (2:1) gefolgt von Abdampfen des \
Lösungsmittels und Verreiben des Rückstandes mit^Petroläther
gibt desÄ-androst~9-en-5,17-aion, das nach ^kristallisation
aus. Cyclohexan bei 123-123,5° schmilzt; Γα]^ + o3° (o =
0,102l.in Dioxan). : . . Λ--,
Beispiel 52 ' .
Durch Ozonolyse v<x* 20ß-Acetoxy-pregn-4-en-3-oπ. gemäss
Beispiel £- erhält man 20p-Aeetoxy-5-oxo-355-seco-A-nor-pregr*an~
3-säure. ■..-".-■--" . ■V: ;
Beispiel 53 .
Durch Umwandlung von 20^-HyUrOXy-S-oxo-3,:5-.seco-'A-n"or'-"
pregnan^-'säure' in das Natrlumsalz und ahschliessende Pyrolyse
geinäss Beispiel 2 erhält raän ^O^-Hydroxy-lOa-desA-pregnan-S-on
und 2Oß-Hydroxy-lOß-desA-pregnan-5-on. .
Beispiel 54 ^ ■.'-.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung gemässBeispiel 3
" 1Ö9B17/2093
-■52.-
wird aus 2Qß-Hydroxy-10a-desA-pregnan-5-on 20ß-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-oni
Schmelzpunkt 122-123° (aus Methylenchlorid-Petroläther)
erhalten.
Beispiel 55 .
Durch Ozonolyse von Progesteron gemäss Beispiel 1 erhält
man S^O
' " ■ Beispiel 56 . .
Durch Umwandlung von 5,20-Di0X0-3*5-seeo-A-nor-pregnan-3-säure
in das Natriumsalz und Pyrolyse gemäss Beispiel 2 werden 10a-desA-Pregna-5,20-dion und 10ß-desA-Pregnan-5,20-dion erhalten.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung gemäss Beispiel
3 erhält man aus 10a-desA-Pregna-5,20-dion desA-Pregn-9-en-5,20-dion,
Schmelzpunkt 111-113° (aus Aether).
10 g lla-Mesoxy-5,20-diöxo-3,5-seco-A-nor~pregnan-3-säure
werden in 100 g eines Gemisches aus gleichen Gewichtsteilen
BADORHätNAL '
10981 7/2093
Natriumacetat und Xalluaacetat unter Rühren 3 Stunden auf
275-300p im Stickstoffstrom erhitzt. Unter Rühren wird das
Gemisch auf 9O0 gekühlt, mit 100 ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid
versetzt und bis zur Lösung des Salzes gerührt. Die
wässrige Schicht wird mit 2 mal 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden nach
-Waschen mit 2 mal 75 ml 2 η N&triumcarbonatlösung und 2 mal
100 ml Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,85 g eines neutralen öligen Rückstandes. Nach dem
U.V. Spektrum (xAethano:L 247-248 jr.u; e«965O) und Dünnschicht-
ir»ax.
Chromatographie (Silicagel mit Aethylacetat-Benzol 2Jl1 Ent« wicklung durch Schwefelsäure Methanol lsi Voluniteile und 10 0/0 igem Phosphormolybd^isäure-MetharAOlspray) enthält das Roh« produkt etwa 2,9 g desA-Prega-9°en-5i20-dion.
Chromatographie (Silicagel mit Aethylacetat-Benzol 2Jl1 Ent« wicklung durch Schwefelsäure Methanol lsi Voluniteile und 10 0/0 igem Phosphormolybd^isäure-MetharAOlspray) enthält das Roh« produkt etwa 2,9 g desA-Prega-9°en-5i20-dion.
OBiGlNAL
1 0 9 β 1 7 / 2 0 Ö 3
Claims (1)
- Patentanspruch.Verfahren zur Herstellung von desA-Androst(oder Pregn)· 9-en-5-onen der Formel I(Din der X ein Wasserstoff atom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in 6- oder 7-Stellungj T ein Wasserstoff atom*, eine Hydrpxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und D den Sterold-B-Ring einer der Formeln Ia, oder Ib(Ia)(Ib)darstellt,1 09 8 17/2-0 9 3worin R1 eine Hyäroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, B? ein Wasserstoff-atom/ e^ne Niederalkyl^ Nideralkenyl oder Wiederalkinylgruppe; B1- und R^ ^ zusammen auch eine Öxögruppe, eine Nlederalkylendioxygruppe- oder eine ll/jrp^liydiNaxy-^^
säurelaktongruppienangj Β-- ein -Wasserstoff^ niedere Älkylgruppe,^ eine Hydroxygruppe oder'eine veresterte HydroxygruppejB^ ein Wasserstoff-oder Fluorätom* eine iiiefleralkyl- oder Hydroxygruppe oder ein Hälogenatom oder'eine Hydroxygruppe \m&-;-R.^ ein Wasserstoff- oder EfeuLogenatom, eine Niederalkyi- oder Hydroxygruppe^ oder eine veresterte Hydroxygruppe be-' -_■■- deuten> . :-"" -'■'■ -''-':;.; - ::-':_':\[c:;^'-. .. :. und in "der eine -16'-, Tf-* 20- oder 23,«Sauer stoffunk tion ingeschützter Form vorliegen kann/ "■-■"■■ ; . ν ; ; dadurch gekennzeichnet, dass iaan : ;a) ein ll-Hydröxysteroid der Formel XE ;mit .Ozon oder Wasserstoffperoxid oxydiert, aus dem erhaltenen ^-Oxo-ll-hydroxy-J^-seco-A-norandrostan (bzw. A-norpregnan)-5-säure-3,ll-lakton ein Alkalimetallsalz bildet, dieses pyrolysiert, die 11-Hydroxygruppe des dabei erhaltenen 11-HydroxyrdesA-androstan (bzw. pregnan)-5-ons verestert und in den erhaltenen Ester mittels Halogenierung und anschiiessender Dehydrohalogenierung eine.9(10)-Doppelbindung einführt; oderb) ein 11-Hydroxysteroid der Formel II wie untera) nacheinander oxydiert und pyrolysiert, die 11-Hydroxygruppe des erhaltenen 11-Hydroxy-desA-androstan (bzw. pregnan)-5-ons zu einer abspaltbaren Gruppe verestert und aus dem erhaltenen Ester die veresterte 11-Hydroxygruppe abspaltet; oderc) ein Steroid der Formel-Ha1098 17/2091818508mit Ozon oder Wasserstoffperoxyd oxydiert, das erhaltene 5-Oxo-3j.5-secOrA-norandrostan 6bzw. pregnan)-3-säure als Alkalimetallsalz pyrolysiert und in das erhaltene desA-Androstan(bzw. pregnan)-5-on mittels Halogenierung und anschliessender Dehydrohalogenierung eine 9(10.)-Doppelbindung einführt; oder. ' d) ein Steroid der Formel Hbmit Ozon oder Wasserst off per oxyd oxydiert j, und'die erhaltene desA-Androstan (bzw. pregnen)=-5-on-10»"Säure der TeilformelHOOO'wie unter-c) pyrolysiert und dehydriert% oder e) ein 4-Oxasteroid der Formel lic .BAD ORiGfNAL109817/2093mit· Phenylmagnesiumbromid oder Phenyllithium zu einem Aldol der TeilformelPhenylumsetzt, dieses mit einem Alakliiiydrohyd bei erhöhter Temperatur behandelt und das erhaltene desA-Androstan (bzw. pregnan)-5=on wie unter c) pyrolyslert xmd dehydriertj oderg) die ll~Hydroxygruppe eines Steroids der Formel II oder Hb zu einer abspaltbaren Gruppe verestert, und den Ester wie unter a) oxydiert und pyrolysierfc.BAD9817/2093,
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