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DE1618507B2 - desA-Steroiden und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

desA-Steroiden und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1618507B2
DE1618507B2 DE1618507A DEH0062701A DE1618507B2 DE 1618507 B2 DE1618507 B2 DE 1618507B2 DE 1618507 A DE1618507 A DE 1618507A DE H0062701 A DEH0062701 A DE H0062701A DE 1618507 B2 DE1618507 B2 DE 1618507B2
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DE
Germany
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hydroxy
desa
acid
pregn
group
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DE1618507A
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Milan Radoje Montclair Uskokovic
Thomas Henry Passaic Williams
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Publication of DE1618507B2 publication Critical patent/DE1618507B2/de
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CH2 — R,
C = O
R6
R4
(Ib)
darstellt,
worin Ri eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; Ri und R2 zusammen auch eine Oxogruppe, eine Niederalkylendioxygruppe oder eine 17/9-Hydroxy-17«-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung; R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R4 ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder?eine veresterte Hydroxygruppe; R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und Re ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten und itl der eine 16-, 17-,r20-.oder'21-Sauerstoffunktion in geschlitzter Form vorliegen kann.
2. Verfahren zur Herstellung von 9ß,\ 0/?-desA-Androstan (oder Pregnan)-5-onen der Formel I gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein desA-Androst (oder Pregn)-9-en-5-on der Formel II
(II)
in der T, X und D die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und in der der Substituent R2 im Steroid D-Ring auch eine Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe darstellen kann, mit Rhodium als Hydrierkatalysator katalytisch hydriert.
Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In den Verbindungen der Formeln I und II kann eine niedere Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Älkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyi und Isopropyl. Eine niedere Alkanoylgruppe ist z. B. die Äcetylgruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z?.jB." die !Acetoxygruppei eine niedere Alkenylgruppe die"Viny!gruppe und eine niedere Alkinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.
Eine 17)3rHydroxy-17a-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung entspricht der Teilformel
O C=O
C W
wobei W Niederalkylen, z. B. Polymethylen, wie Äthylen oder Propylen, bedeutet.
In 6- und 7-Stellung substituierte Verbindungen sind vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6- oder 7-Stellung und Halogen in 7-Stellung.
Der Schutz einer 17-Oxo- oder 20-Oxo-Gruppe erfolgt geeigneterweise durch Überführung in ein 17- oder 20-Ketal durch Reaktion mit einem Niederalkan-
diol.
16-Hydroxy-, 17<x-Hydroxy-, 17/?- Hydroxy- oder
21-Hydroxy-Grupperi können durch Veresterung und/ oder Veretherung geschützt werden. Die Veresterung kann z. B. mit Niederalkansäuren, wie Essigsäure und Capronsäure; mit Benzoesäure oder Phosphorsäure und mit Niederalkaridicarbonsäuren, wie Bernstein-
j5 säure, durchgeführt werden. Ιβα-Hydroxy-, 17a-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können ferner durch Überführung in ihre Niederalkyl-orthoester geschützt werden. Eine geeignete Ätherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydröpyranyläther. £~
Eine Dihydroxyacetonseitenkette in 17-Stellung (z. B. in einer Verbindung mit R6== Hydroxy) kann durch Bildung ;einer 17,20;20,21-bis-Methyiendioxygruppe oder durch Bildung eines 17,21-Acetals oder -Ketals oder durch Bildung eines 17,21-Diesters geschützt werden. Das i7,21-Acetäl oder -Ketal und der! 7,21-Diester hindern die 20-Oxo-Gruppe an der Teilnahme an unerwünschten Nebenreaktionen. Sind sowohl eine 16«-Hydrpxy-, als auch eine 17a-Hydroxygruppe anwesend, können sie durch Bildung eines 16a,l 7«-Acetals oder -Ketals geschützt werden. Die verschiedenen obenerwähnten Schutzgruppen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch schwach saure Hydrolyse, entfernt werden.
Ist weder eine 17a-Hydroxygruppe, noch eine 21-Hydroxygruppe anwesend, kann eine 20-Oxogruppe durch Reduktion zur 20-Hydroxygruppe geschützt werden; z. B. kann eine 17-Acetylseitenkette durch Überführung in eine 17-(«-Hydroxyäthyl)-Seitenkette geschützt werden. Die Regenerierung der 17-Acetyl-Seitenkette kann durch übliche Oxydationsmethoden, z. B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig; bewerkstelligt werden. Auch eine 17-Oxogruppe kann zu einer 17/?-Hydroxygruppe reduziert werden, aus der sie, wie oben beschrieben, durch Oxydation regeneriert werden kann. Die 20-Hydroxy- oder 17j8-Hydroxygruppen können selbst wieder, z.B. durch Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Capronsäure, geschützt werden.
Die obenerwähnten 16«,17<x- oder 17λ,21 -Acetale und -Ketale werden bevorzugt durch Reaktion eines einfachen Acetals oder Ketals, ζ. B. eines Niederalkylenglykolacetals oder -ketals eines geeigneten Aldehyds oder Ketons, mit den zu schützenden Gruppen erhalten.
Besonders geeignet sind solche Aldehyde oder Ketone, die mit der 16α,17α- öder 17«j21-bis-Hydroxygruppierung ein Acetal oder Ketal der Formel
— O
— O
10
15
in der P Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und P und Q zusammen auch Niederalkylen, insbesondere Polymethylen, wie Tetramethylen und Pentamethylen, bedeuten.
Aus Ang. Chem. 72,728 (1960) und Compt. rend. hibd. 250 (1960), 1084—5 war bekannt, daß die Hydrierung des 2-Oxopropyl-l 7/J-benzoyloxy-des A-androst-9-en-5-ons mit Pd/Kohle in Äthanol unter Eintritt des Wasserstoffs in 9<x-Stellung verläuft. Es war daher als überraschend und fortschrittlich anzusehen, daß mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens 90-H-Hydrierungsprodukte erhalten werden können.
Die beanspruchten Stoffe aber ermöglichen einen vorteilhafteren Zugang in eine wertvolle bekannte Stoffklasse, die bisher nur durch aufwendige photochemische Reaktionen zugänglich war.
Die erfindungemäße katalytische Hydrierung wird mit Rhodium durchgeführt, z. B. mit Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd.
Die katalytische Hydrierung wird geeigneterweise js in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Ajkanol, wie Methanol oder Äthanol, einem Äther, wie Dioxin oder Dimethylglykol, einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Hexan, durchgeführt. Darüber hinaus erfolgt sie zweckmäßig in Gegenwart eines säuren oder basischen Katalysators! z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds, wie Nätriumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, 7. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion ; kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, z.B. 4> zwischen —5° und ,100° C, vorzugsweise zwischen 00C und 35°C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können z. B. durch Kondensation mit Methylvinylketon, in gjS.lOix^Steroide übergeführt werden, die eine pharmazeutisch wertvolle yerbihdungsklasse darstellen. ; Γ
' ,Die in 'dem erfiriäünfes'gemäßeiTvVerfahren' als Ausgangsmäterialieh verwendeten desA-Ändrost (oder Pregn)-9-^ri-5-öhe dbrf Fprhiel II können dadurch hergestellt ^werdeh^ daß man einr 3-Oxo-andrOst (Öder pregn)-4-en ozonolysiert, die erhaltene 5-OxO-S1S-SeCo-A-norandrostan (bzw. norpregnan)-3-säure in Form eines Alkalimetallsalzes pyrolysiert und in das erhaltene des Ä-Ändrpstari (bzw. Pregnan)-5-6h mittels Halogenierung Vnci anschließende Dehydrohalogenierung eine ω 9,10-poppelbinduhg einführt. :.'.'""'""
Beis ρ iel 1 ·
Eine Suspension von 262 mg von 5%igem Rhodium-Aluminiumoxyd-Kataiysätor in einem Gemisch von 26 ml 95%igem Äthanol und 5^25 ml 2 η Nätriumhydroxycilösürig würde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck vorhydriert Danach wurden 262 mg na-Äthyl-U/J-hydroxy-desA-androst-g-en-S-on in 15 ml 95%igem Äthanol zugesetzt und das Gemisch bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Es wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in einem Liter Äther gelöst Die wolkige Lösung wurde mit 2 η Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen; getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Die Reaktion wurde noch dreimal wiederholt, und die erhaltenen Produkte wurden gemeinsam an Magnesiumsilikat Chromatographien. Die Eluate mit 1% Äthylacetat enthaltendem Benzol gaben zuerst kristalline Fraktionen, die von nichtkristallineri gefolgt wurden. Die nichtkristallinen Fraktionen wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,5 ml 2% CrCb in 90%iger Essigsäure versetzt und über Nacht gerührt. Die überschüssige Chromsäure wurde durch Waschen der Methylenchloridlösung mit 10 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung, 2 η Natriumcarbonatlösung und Wasser entfernt danach wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Äthanol, das 172 mg Natriumäthylat enthielt, gelöst und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde nach Zusatz von 0,5 ml Eisessig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Äther aufgenommen. Die äthe: rische Lösung; würde mit 2 η Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Florisil Chromatographien. Man erhielt kristallines 17a-Äthyl-17]J-hydroxy-desA-9j3,lO0-androstan-5-on, Schmelzpunkt 142-144° (aus Äther) [a]2 D 5=-11,65° [c= 1,245 in Methanol], nach Dünnschichtchromatographie identisch mit dem aus der ersten Fraktion erhaltenen kristallinen Material. Gesamtausbeute 834 mg.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 32 g 17<x-Äthyltestosteron in 50 ml Methylenchlorid und 25 ml Äthylacetat wurde bei —70° (Äceton^Trockeneisbad) bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. Nach Durchleiten von Sauerstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, der sirupöse Rückstand in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zusatz von 5 ml 30%igem Hydrogenperoxyd 24 Stünden bei 0—5° belassen. Danach würde zum Trocknen eingedampft, in 1500 ml Äther gelöst und riiit 2 h Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegossen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisätion aus Aceton schmolz die
17«-Äthyi-i7^hydroxy-5-oxo-3,5-secö-A-norandrostafi-3-säure bei 196—197°/ Ausbeute 3 g: '-'■■
ä) Eine Lösung von 1,5 g; 17«-Äthyl-l 7]S-hydroxy-5-oxo-33-seco-A-norandrostan-3-säure in lOOttil Methanol wurde' mit 2 η Nätriümmethylatlösüng zur Rötlichfärbuhg von Phenölphthaleih titriert, darauf im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das Nätriümsalz der 17a-Äthyl-17ß-hydiOxy-5-oxo-3,5-seco-A-nofandrostan-3-s£lure als Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurden 5 g Natriümphehyläcetat gegeben, und das Gemisch wurde im Vakuum (<:0,1 mm) bei 285—295° 2>/2 Stunden pyrolisiert
Das Sublimat wurde in Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der erhaltene sirupöse Rückstand an 60 g Magnesiumsilikat Chromatographien. Die mit Benzol und Benzol mit 0,5% Äthylacetät erhaltenen Elüate wurden vereinigt und gaben 0,9 g 17a-ÄthyI-17/j-hydröxy-10a-desA-androstan^5-on, Schmelzpunkt
94—95° (aus Petroläther). Die mit Benzol mit 2 und 5% Äthylacetat eluierten Fraktionen wurden vereinigt und gaben 0,1 g 17o^Äthyl-17j8-hydroxy-10j9-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 185—185,5° (aus Petroläther).
b) Zu einer Lösung von 100 mg 17a-Äthyl-170-hydroxy-1 Oß-desA-androstan-5-on in -10 ml -absolutem Äthanol wurde 1 Äquivalent Natriumäthylat, gelöst in 5 ml absolutem Äthanol, gegeben. Das ,Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, darauf mit Eisessig angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Produkt als 17a-Äthyl-17)3-hydroxy-10«-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 89—95° (aus Petroläther-Äther) identifiziert. Ausbeute 87 mg.
Eine Lösung von 1,13 g 17a-Äthyl-17/9-hydroxy-10«- des A-androstan-5-on in 120 ml wasserfreiem Äther (oder 1,13 g des 10/3-Isomeren in 300 ml wasserfreiem Äther) wurden unter Eiskochsalzkühlung mit einigen Tropfen 30%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und darauf innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 0,684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch die Entfärbungsrate der Lösung geregelt wurde. Unmittelbar darauf wurden 5ml gesättigte Natriumbisulfitlösung und 5 ml 2 η Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mit 500 ml Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 3 g Lithiumcarbonat wurde die Lösung 45 Minuten auf 100° erwärmt, danach gekühlt, in einen Liter Äther gegossen, mit Wasser, 1 η Salzsäure, 2 η Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Eisessig gelöst, mit 1,2g Natriumacetat und 1,2g Zinkstaub versetzt und das Gemisch 10 Minuten auf 80° erwärmt. Es wurde dann in einen Liter Äthylacetat gegossen, die erhaltene Lösung mit; gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und ,eingedampft Der Rückstand wurde an Magnesiumsilikat chromatographiert Die mit Benzol und Benzol mit f/2% Äthylacetat erhaltenen Fraktionen lieferten Ausgangsmaterial, die Fraktionen mit Benzol mit l.und 2P/o Äthylacetat 17a-Äthyl-17/ϊ-hydΓOxy-desA-androst-9τen-5-on, glasige Masse nach Sublimation (140°; . und i A1 mm Hg), [«]!? = -36,6° (c=\ Chloroform). Ausbeute 550 mg.
Beispiel 2
Eine Suspension von 262 mg 5% Rhodium-Aluminiumoxydkatalysatpr in einem ,Gemisch von 26 ml 95%igem Äthanol und 5,25 m} 2 η wäßrigem Natriumhydroxyd würde bei Raumtemperatur ,und Atmosphä- ;rendruck hydriert. Nach Zusatz, von -262mg 20£-Hydroxy-desA^regn-9-en-5-on in 15 ml S95%igem Äthanol wurde;bis zur Aufnahme eines.,Moläquivalentes Wasserstoff .bei Raumtemperatur und .Atmosphärendruck hydriert, danach wurde yom. Katalysator abfiltriert. Nach Stehen über Nacht wurde das Fjltrat im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in 1 Liter Äther gelöst, pie wolkige Lösung wurde mit 2 η wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, .über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft. Das erhaltene farblose öl wurde an.SUicagei mit 1% Äthylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert Zuerst wurde 103mg 20j3Hydrpxy-10adesA-pregnan-5 on, Schmelzpunkt 107—108° (Methylenchlorid/Petroläther) eluiert. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol): ,
-25,3°;[«]4oo ^89°;t«]
-I335°;[«]3oö;-ii65°.
-274°
Weitere Elution lieferte 100 mg 2O0-Hydroxy-?/3,lO;9-desA-pregnan-5-on als farbloses öl. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol): ■■■.-,■,: , ;,
Mwo -14,8°; O]40O -4,4°; [«]«> + 22,2°;
[«]3io +2148°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
lla-Hydroxy-progesteron wird in lla-Mesoxy-progesteron, Schmelzpunkt 159,5—160° (Methanol) O]S5+145,6° (c=l in Chloroform) übergeführt. Durch
Ozonolyse wird daraus ll«-Mesoxy-5,20-dioxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-Säure, Schmelzpunkt 152—153°; (Aceton-Petroläther) O]S5+ 47,9° (c=\ in Chloroform) erhalten. Pyrolyse dieser Secosäure als Natriumsalz in Gegenwart von Natriumphenylacetat Jiefert desA-pregn-9-en-5,20-dion; Schmelzpunkt 111 — 113° (Äther) [«] S5+56,8° (c= 0,25 in Methanol). Dieses Diketon wird durch Behandlung mit Natriumbprhydrid und Nachoxyda tion der 5-Ketogruppe mittels Mangandioxyd in ^OjS-Hydroxy-desA-pregn-^-en-S-on, farblose Nadeln Schmelzpunkt 122-123°; (Methylenchlorid/Petroläther) [α] f - 33° (c= 0,5 in absolutem Äthanol) übergeführt
Beispi el 3
Eine Suspension von 262 mg 5% Rhodium-Aluminiumoxydkatalysator in einem. Gemisch von 2 ml 3 η wäßriger Salzsäure und 18 ml 95%igem Äthanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von ,262 mg 20)3-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on in 5 ml absolutem Äthanol wurde bis zur Aufnahme eines Moläquiyalentes Wasserstoff bei Raum- : temperatur und Atmpsphärendruck hydriert Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat mit 2 η wäßriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit einem Überschuß von 5 ml 2 η wäßriger Natriumhydroxydlösung über Nacht stehengelassen. Das Äthanol wurde darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und die Lösung nach Zusatz von 1 ml Eisessig mit 1 Liter Äther extrahiert Der Extrakt wurde mit 2 η wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert Das erhaltene farblose öl wurde an Silicagel mit 2% Äthylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel cnromatpgraphiert Die ersten Fraktionen lieferten 33 mg 20^-Hy-,drpxy-10«-desA-pregnan-5-on, aus der unmittelbar folgenden Fraktion. wurde 190 mg'. 2()^-Hydroxy-9^, 10^- desA-pregnan-5-pn erhalten. jBeide Verbindungen wa-
ren identisch mieden ,n^ch,Beispie} 2 erhaltenen,
■>::■■'.'. .··· ' Beispiel4; ·..■;.-.■,> . . :. ■: ■ -.
Aus 17a:Acetoxy iÖjJ^hydrpxy-desÄ-pregn-^-en-,5 on erhält man durch Hydrierung unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkataiysatprs gemäß Beispiel 3 17«-Acetoxy-20j3-hydroxy-9^,10)S-desA-pregnan-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann aus ^a-Acetoxyprogesterpn durch mikrobielle HydroxyUerung in llix-Stellung, Veresterung mit Methansulfonylchlorid, Ozono-, lyse des 17a-Acetoxy-11 a-mesoxyprogesterons, Pyrolyse der Secosäure und partielle Reduktion des
1 7a-Acetoxy-des A-pregn-9-en-5,20-dions hergestellt werden.
Beispiel 5
Eine Lösung von 236 mg 1 7j9-Hydroxy-desA-androst-9-en-5-on in 40 ml 95%igem Äthanol und 5,25 ml 2 η wäßriger Natriummethoxydlösung wird mit einem Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 236 mg vorhydriertem 5% Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in einem Liter Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisation 17/J-Hydroxy-9/?,l 0/?-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 144,5-145° [α]'5=-22° (c=0,103, in Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann durch Ozonolyse von Testosteron, Pyrolyse der Secosäure und Bromierung und Dehydrobromierung des so erhaltenen 17/?- Hydroxy-lOa-desA-androstan-5-ons hergestellt werden.
In analoger Weise wird lJß-Acetoxy^jS.lO/J-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 118—119°, [a]? D 5= -28° fc=0,103 in Dioxan) hergestellt.
B e i s ρ i e 1 6
16«-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäß Beispiel 2 hydriert und liefert lea-Acetoxy-^O-äthylendioxy-gß.lOjS-desA-pregnan-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann durch Acetylierung von 16Ä-Hydroxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on; Ozonolyse des 16«-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on zu 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure; Pyrolyse des Natriumsalzes der Secosäure und Reacetylierung zu 16«-Acetoxy-20-äthylendioxy-lOa-desA-pregnan-5-on und 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-10j3-desA-pregnan-5-on; Bromierung und Dehydrobromierung von 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-lOa-desA-pregnan-5-on hergestellt werden.
Beispiel 7
16<%-Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäß Beispiel 2 hydriert und liefert lea-Methyl^O-äthylendioxy-gfrlOjS-desA-pregnan-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
3j3-Hydroxy-16a-methyl-pregn-5-en-20-on wird mit Äthylenglykol ketalisiert. Pyridin-Chromsäureoxydation des so erhaltenen 3/3-Hydroxy-16a-methyl-20-äthy-Iendioxy-pregn-4-ens gibt 16<x-Methyl-20-äthylendioxypregn-4-en-3-on, aus dem durch Ozonolyse 16a-Me-
thyl^O-äthylendioxy-S-oxo-S.S-seco-A-norpregnan-3-säure erhalten wird. Durch Pyrolyse des Natriumsalzes dieser Secosäure werden 16a-Methyl-20-äthylendioxy-10«-desA-pregnan-5-on und 16<x-Methyl-20-äthylendioxy-10j9-desA-pregnan-5-on erhalten. Bromierung und Dehydrobromierung von 16<x-Methyl-20-äthylendioxy-lOa-desA-pregnan-5-on liefert 16«-Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Beispiele
Durch Hydrierung von 21-Acetoxy-20-äthylendioxydesA-pregn-9-en-5-on unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators gemäß Beispiel 3 erhält man 21-Acetoxy-20-äthylendioxy-9j9,10|9-desA-pregnan-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
21-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on wird auf mikrobiologischem Weg in 21-Acetoxy-lla-hydroxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on übergeführt. Behandlung mit Methansulfonylchjorid gibt 21-Acetoxy-1 l<x-mesoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on, das zu 21 -Acetoxy-11 a-mesoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-norprcgnan-3-säure ozonolysiert wird. Pyrolyse des Natriumsalzes dieser Secosäure und Reacetylierung des Rohprodukts vor der Aufarbeitung liefert 21 - Acetoxy-20-äthylendioxy-des A-pregn-9-en-5-on.
Beispiel 9
20j3-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5-on wird durch Hydrierung gemäß Beispiel 2 in 20/?-Hydroxy-16«,17a-isopropylidendioxy-9j?,10|3-desA-pregnan-5-on übergeführt.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird 1 Ia-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxyprogesteron zu Ha-Mesoxy-16a,17a-isopropylidendioxyprogesteron verestert und dieses durch Ozonolyse in 5,20-Dioxo-1 Ia-
mesoxy-16a,l 7a-isopropylidendioxy-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure übergeführt. Pyrolyse des Natriumsalzes dieser Secosäure gibt 16a,17«-Isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion, das partiell zu 2OjJ-Hydroxy-16«,17a-isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5-on reduziert wird.
Beispiel 10
Aus 7a,l 7a-Dimethyl-17j3-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on erhält man durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäß Beispiel 1 7a,17«-Dimethyl-17j3-hydroxy-desA-9jJ,10/?-androstan-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann durch Ozonolyse von 7a,17a-Dimethyltestosteron, Pyrolyse der erhaltenen
7α,17α-Dimethyl-17/^hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure als Natriumsalz unter Bildung von
7a,17a-Dimethyl-17j?-hydroxy-10a-desA-androstan-5-on und 7a,17a-Dimethyl-17j3-hydroxy-10j3-desA-androstan-5-on und Bromierung und Dehydrobromierung von 7«,17a-Dimethyl-17/?-hydroxy-10a-desA-androstan-5-on hergestellt werden.
Beispiel 11
Aus 20-Hydroxy-17«-methyl-desA-pregn-9-en-5-on erhält nach dem Verfahren des Beispiels 3 20j3-Hydroxy-17a-methyl-9j9,l OjS-desA-pregnan-S-on.
Herstellung des Ausgangsmaterials
lla-Hydroxy-^a-methylprogesteron wird mit Methansulfonylchlorid verestert. Ozonolyse von lla-Mesoxy-17a-methylprogesteron gibt lla-Mesoxy-17a-methyl-S^O-dioxo-ä.S-seco-A-norpregnan-S-säure aus der durch Pyrolyse des Natriumsalzes 17a-Methyl-desA-pregn-9-en-5,20-dion erhalten wird. Partielle Reduktion liefert 20-Hydroxy-17a-methyl-desA-pregn-9-en-5-on.
Beispiel 12
Durch Hydrierung von 17a-Methyl-17/3-hydroxydesA-androst-9-en-5-on gemäß Beispiel 1 wird 17a-Me-
thyl-17j3-hydroxy-desA-9j3,l Oj3-androstan-5-on,
Schmelzpunkt 94,5-95,5, [α]??-36° (c=0,0998 in Dioxan) erhalten.
030 129/3
Herstellung des Ausgangsmaterials
Durch Ozonolyse von 17«-Methyltestdsteron erhält man 17a-Methyl-170-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norahdrostan-3-säure, Schmelzpunkt 191 -194°; [oc] f+9,8° (c==\.'.in Chloroform), daraus durch Pyrolyse des Natriumsalzes 17a-Methyl-17j9-hydroxy- 10a-des A-androstan-5-on, Schmelzpunkt 96—97°,[*]S5-28,2° (c=0,5 in Chloroform) und :i7a-Methyl-17/?-hydroxy-10j3-desA-androstan-5-oh,; Schmelzpunkt 165—167°, [<x] i5 -19,8° (c=0,5 in Chloroform). Aus 17«-Methyl-17j3-hydroxylOa-desA-androstan-5-on wird durch Bromierung und Dehydrobromierung 17«-Methyl-17j9-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on erhalten.
Beispiel 13
Hydrierung von 1 la^OjS-Diacetoxy-desA-pregn-g-en-5-on mit 5%igem Rhodium/Aluminiumoxyd-Katalysator in äthanolischer Salzsäure gemäß Beispiel 3 gibt
Herstellung des Ausgangsmaterials
Ozonolyse von ll<x,20jS-Diacetoxy-pregn-4-en-3-on gibt 1 la^OjS-Diacetoxy-S-oxo-S.S-seco-A-norpregnan-3-säure. Diese Secosäure wird als Natriumsalz in Gegenwart von Kaliumacetat pyrolisiert und gibt 1 la,20^-Diacetöxy-10j?-desÄ-pregnan-5-on, aus dem man durch Bromierung und Dehydrobromierung lla,20/?-Diacetoxy-desA-preg:n-9-en-5-on erhält.
Beispiel 14
3-(17/?-Hydroxy-5-oxo-desA-androst-9-en-17«-yl)-propionsäurelakton liefert durch Hydrierung in Gegen-
wart eines Rhodiumkatalysators gemäß Beispiel 1 3-(17j9-Hydroxy-5-oxo-9j9,10j9-desA-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton.
Herstellung des Ausgangsmaterials
Ozonolyse yon S-ß-Oxo-l^hydroxy-androst^-en-17(X-yl)-propionsäurelakton gibt 3-(17j3-Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norg.ndrostan-17«-yl-3-säure)-propionsäurelakton das, als Natriumsalz pyrolysiert,3-(17j3-Hydroxy-5-oxo-10«-des A-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton und 3-(17j3-Hydroxy-5-oxo-10^-desA-androstan-17ayl)-propionsäurelakton liefert. Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 3-(17j8-Hydröxy-5-oxo-10ades A-androstan-17oc-yl)-propionsäurelakton wird
3-(17j3-Hydroxy-5-oxo-desA-androst-9-en-17(x-yl)-propionsäurelakton erhalten.
Be is pie I 15
Hydrierung von 17<x,20;20,21-Bis-methylendioxydesA-pregn-9-en-5-on in Gegenwart eines Rhodiumkatalysafors gemäß Beispiel 2 gibt 17a,20;20,21-Bis-methylendioxy-9|8,10j3-desA-pregnan-5-on.
Herstellung des Ausgangsmaterials
^a^O^O^l-Bis-methylendioxy-lla-hydroxy-pregn-4-en-3-on wird mit Methansulfonylchlorid verestert. Durch Ozonolyse von 17<%,20;20,21-Bis-methylendioxyll«-mesoxy-pregn-4-en-3-on erhält man 17<x,20;20,21-Bis-methylendioxy-11 a-mesoxy-S-oxo-S.S-seco-A-norpregnan-3-säure, daraus durch Pyrolyse des Natriumsalzes 17a,20;20,21-Bis-methylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on. '

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 9j9,10j9-desA-Androstan (oder Pregnan)-5-one der Formel I
CH3
H,C
in der X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in der 6- oder 7-Stellung; T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und D den Steorid D-Ring einer der Teilformeln Ia und Ib .
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