DE1617994A1

DE1617994A1 - Mittel zur Bekaempfung von schaedlichen Mikroorganismen

Info

Publication number: DE1617994A1
Application number: DE19671617994
Authority: DE
Inventors: Max Dr Duennenberger; Max Dr Schellenbaum
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-11-30
Filing date: 1967-11-21
Publication date: 1971-05-19
Also published as: GB1185238A; US3706834A; CH1715466A4; NL6716245A; SE339357B; CH465959A; AT277472B; BE707275A; FR1573858A

Description

CIBA AlTIEN GE SELLSC H AF T, B A SE % (S C H W E I Z)

Case 6062/E

Deutschland

Mittel zur, Bekämpfung von schädlichen Mikroorganismen.

Gegenstand der vorriegenden Erfindung sind Mittel zur Bekämpfung von. schädlichen Mikroorganismen,; enthaltend als Wirkstoff mindestens ein 2-(2^f-Hydroxyphenyl)-oxazol

der Formel

(1) Rj^ y X

oder dessen Alkalisalz, wobei R ein in der durch die Valenzstriche angegebenen Weise ankondensiertes aromatisches Ringsystem mit höchstens 2 Sechsringen und X einen in ο-Stellung zur Bindung an den Oxazolring durch eine Hydroxylgruppe weitersubstituierten Benzolrest·bedeuten.

Von besonderem Interesse sind Mittel, die als Wirkstoff mindestens ein 2-(2'-Hydroxyphenyl)-oxazol der Formel

Me-O

IH

enthalten, wobei R die angegebene Bedeutung hat, worin Me ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom und mindestens eines der Symbole X, und Xp ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Alkylgruppe mit höchstens vier Kohlenstoffatomen und das andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Insbesondere werden solche Mittel beansprucht, die als Wirkstoff ein 2-(2'-Hydroxyphenyl)-oxazol der Formel

1098-2 1 / 1 86 3

R₁
_R P_n Me-O _χ

enthalten, worin Me die angegebene Bedeutung hat, mindestens eines der Symbole X-, und Xu ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und das andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und eines bis vier der Symbole R,, R«, R,, und Rj, Wasserstoff- oder Halogenatome und zwei nicht Wasserstoff oder Halogenatome bedeutender Symbole R₁, R_g, R-, und R^ Phenylgruppen, Alky!gruppen, Alkoxygruppen, Phenylalkylgruppen, Cyclohexylgruppen, Nitrogruppen, primäre Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Acy!aminogruppen, Trihalogenmethylgruppen, Amino- oder Methylaminosulfonylgruppen, SuIfonsäuregruppen (gegebenenfalls in Form der Alkalisalze) oder zwei benachbarte Symbole R₁ bis R^, zusammen die Ergänzung zu einem ankondensierten carbocyclischen Ring bedeuten, wobei in den Substituenten vorhandene Alkylkohlenstoffketten höchstens 12 Kohlenstoffatome aufweisen. Innerhalb der angegebenen Bedingungen können R,, Rp, R, und Ru unabhängig voneinander gewählt werden, also beispielsweise im gleichen Molekül 1 bis 4 Halogenatome neben O bis 3 Wasserstoffatomen und O bis 2, vorzugsweise O bis 1 andern Substituenten der angegebenen Art vorhanden sein.

109 8^2 1/1863

Bevorzugt sind hierbei die 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzoxazole der Formel

Me₃₇O

H-fi?

und R„ Phenyl gruppen, Alkylgruppen,

worin Me, ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom, eines bis drei der Symbole R₁-, FL- und R_ Wasserstoff- oder Halogenatome und bis zwei nicht Wasserstoff- oder Halogenatome bedeutende Reste Rj-,
Alkoxygruppen, Phenylalkylgruppen, Cyclohexylgruppen, Nitrogruppen oder SuIfonsäuregruppen bedeuten, wobei in den Substituenten vorhandene Alkylkohlenstoffketten höchstens 12 Kohlenstoffatome aufweisen, worin weiterhin X, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Xj- ein Halogenatom darstellt.

Besonders geeignet für den angegebenen Zweck sind die "Verbindungen der Formel

HO

worin eines oder beide der Symbole Rg und Rq Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Methylgruppen, Methoxygruppen oder Nitrogruppen bedeutet und, falls eines dieser Symbole nicht dieser Definition entspricht, es eine Phenylgruppe, eine

1098-2 1/186 3

Cyclohexylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen darstellt, FL₀ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Xg ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und X„ ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

Unter diesen 2-(2*-Hydroxyphenyl)-benzoxazole^ sind solche der Formel

worin R,, ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Methöxygruppe, R₁₂ ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, R,, ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder

Bromatom und X_Q und X_n je ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, ö . y

von besonderem Interesse als Wirkstoffe in antimikrobiellen Mitteln.

Insbesondere sind 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzoxazole der

Formel

^Rlik (7)

worin R,^ ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom,

eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Cyclohexyl-

1098-21/186 3

gruppe bedeutet und worin R₁₂* R-i ν ^8 ¹^^{110 X}Q ^{die an}S^eS^el3ene Bedeutung haben, wegen ihrer guten antimikrobiellen Wirkung bevorzugt. Als äusserst wirksam haben sich 2-(2'-Hydroxyphenyl) -benzoxazole der Formel

worin R-, ^ und

je ein Wasserstoffatom, ein Chlor-

oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R-,-ΐ, Xg und Xq die angegebene Bedeutung haben, in der Bekämpfung von Mikroorganismen, erwiesen. Namentlich seien hier z.B. die Verbindungen der Formeln

HD

(10)

und

01

(H)

Cl

HO Cl

erwähnt, die eine ausgezeichnete Wirkung gegen Mikroorganismen, namentlich Bakterien, zeigen.

10 9 8-21/1863

"⁷" 1617394

Die 2-(2'-Hydroxyphenyl)-oxazole der Formel 1 können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem man eine o-Hydroxyaminoverbindung der Formel

/H₂

(12)

OH .
worin R die angegebene Bedeutung hat, mit einem funktioneilen Derivat einer 2-Hydroxybenzol-l-carbonsäure (HOOC-X) unter Ringschluss kondensiert und gegebenenfalls in die so erhaltene Oxazolverbindung weitere Substituenten, z.B. Halogenatcmeoder Sulfonsäuregruppe einführt, und/oder in deren Alkalisalz überführt.

Besonders überraschend an den Verbindungen der Formel (1) ist der breite antibakterielle Wirkungsbereich, der sich bei manchen dieser Oxazole sowohl auf grampositive als auch gramnegative Bakterien erstreckt. Hierbei ist in anwendungstechnischer Hinsicht die Geruchlosigkeit und Farblosigkeit der Verbindungen der Formeln (l) bis (ll) von besonderem Wert.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls den Einsatz der 2-(2'-Hydroxyphenyl)-oxazole in der Schädlingsbekämpfung ganz allgemein. Die Verwendung der antimikrobiellen Verbindungen ist auf sehr breiter Basis möglich, insbesondere zum Schütze von organischen Substraten gegen den Befall durch zerstörende und pathogene (auch phytopathogene) Mikroorganismen. Die erwähnten Antimikrobika eignen sich demnach sowohl als Konservierungsmittel wie auch als Desinfektionsmittel für Textilien und andere technische Produkte aller Art, im

10 9 8-21/1863

Pflanzenschutz, in der Landwirtschaft, in der Veterinärmedizin und in der Kosmetik.

Unter den nicht-textilen technischen Produkten, welche mit Hilfe der Oxazole konserviert werden können, seien die folgenden als Beispiele herausgegriffen: Textilhilfsmittel bzw. Veredlungsmittel, Leime, Bindemittel, Anstrichmittel, Färb- bzw, Druckpasten und ähnliche Zubereitungen auf der Basis von organischen und anorganischen Farbstoffen bzw. Pigmenten, auch solche, welche als Beimischungen Casein oder andere organische Verbindungen enthalten. Auch Wand- und Deckenanstriche, z.B. solche die ein eiweisshaltiges Farbbindemittel enthalten, werden durch einen Zusatz der neuen Verbindungen vor dem Befall mit Schädlingen geschützt. Die Verwendung zum Holzschutz ist gleichfalls möglich.

Weiterhin können die Oxazole zur konservierenden und desinfizierenden Ausrüstung von Fasern und Textilien verwendet werden, wobei sie auf natürliche und künstliche Fasern aufgebracht werden können und dort eine dauerhafte Wirkung gegen schädliche (auch pathogene) Mikroorganismen, z.B. Pilze und Bakterien entfalten. Der Zusatz der Verbindungen kann dabei vor, gleichzeitig mit, oder nach einer Behandlung dieser Textilien mit anderen Stoffen, z.B. Färb- oder Druckpasten, Appreturen usw. erfolgen.

Derart behandelte Textilien weisen auch einen Schutz gegen das Auftreten von Schweissgeruch, wie er durch Mikroorganismen bedingt ist, auf.

10-90-21/1863

Auch in der Zellstoff- und Papierindustrie können die Oxazole als Konservierungsmittel eingesetzt werden, u.a. zur Verhütung der bekannten, durch Mikroorganismen hervorgerufenen Schleimbildung in den zur Papiergewinnung verwendeten Apparaturen.

Ferner gelangt man durch Kombination der Oxazole mit oberflächenaktiven, insbesondere waschaktiven Stoffen zu Wasch- und Reinigungsmitteln mit ausgezeichneter antibakterieller bzw. antimykotischer Wirkung. Die Verbindungen der Formeln (l) bis (11) können z.B. in Seifen eingearbeitet werden oder mit seifenfreien, wasch- oder sonst oberflächenaktiven Stoffen kombiniert werden, oder sie können zusammen mit Gemischen aus Seifen und seifenfreien waschaktiven Stoffen kombiniert werden, wobei in diesen Kombinationen ihre antimikrobielle Wirksamkeit in vollem Umfang erhalten bleibt.

Reinigungsmittel, welche die Verbindungen der obengenannten Formeln enthalten, können auch in Industrie und Haushalt eingesetzt werden, sowie im Lebensmittelgewerbe, z.B. Molkereien, Brauereien, Schlachthöfen. Auch als Bestandteil von Zubereitungen, welche dem Zwecke der Reinigung bzw. Desinfektion in Spitälern und in der medizinischen Praxis . dienen, können die vorliegenden Verbindungen verwendet werden.

Die Wirkung der Oxazole kann auch in konservierenden und desinfizierenden Ausrüstungen von Kunststoffen ausgenutzt werden. Bei Verwendung von Weichmachern ist es vorteilhaft*

10 98-21/186 3 '

den antimikrobiellen Zusatz dem Kunststoff im Weichmacher gelöst bzw. dispergiert zuzusetzen, Zweckmässig ist für eine möglichst gleichmässige Verteilung im Kunststoff Sorge zu tragen. Die Kunststoffe mit antimikrobiellen Eigenschaften können für Gebrauchsgegenstände aller Art, bei denen eine Wirksamkeit gegen verschiedenste Keime, wie z.B. Bakterien und Pilze, erwünscht ist, Verwendung finden, so z.B. in Pussmatten, Badezimmervorhängen, Sitzgelegenheiten, Trittrosten in Schwimmbädern, Wandbespannungen, etw. Durch Einverleibung in entsprechende Wachs- und Bohnermässen, erhält man Fussboden- und Möbelpflegemittel mit desinfizierender Wirkung.

Die antimikrobiellen Wirkstoffe können in verschiedenster Weise auf zu schützende Textilmaterialien aufgebracht werden, zum Beispiel durch Imprägnieren oder Besprühen mit Lösungen oder Suspensionen, die die obengenannten Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoffgehalt kann hierbei je nach Anwendungszweck zwischen 1 und 30 S Wirksubstanz pro Liter Behandlungsflüssigkeit liegen.

Meistens werden textile Materialien sowohl synthetischer oder natürlicher Herkunft durch einen Gehalt von 0,1 bis 3 % Wirkstoff ausreichend gegen Pilz- und Bakterienbefall geschützt. Die genannten Wirkstoffe können zusammen mit anderen textlien Hilfsmitteln wie Appreturmitteln, Knitterfestausrüstungen usw. eingesetzt werden.

Die Anwendungsformen der erfindungsgemässen Wirkstoffe können den üblichen Formulierungen von Sohfiölingsbekämpfungß-

1098*21/1863

mitteln entsprechen, beispielsweise können Mittel, die die besagten Wirkstoffe enthalten, gegebenenfalls auch noch Zusätze wie Trägerstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungs-, Dispergier-, Netz- oder Haftmittel usw. sowie andere Schädlingsbekämpfungsmittel enthalten.

Die in den nachfolgenden Herstellungsvorschriften und in den Beispielen ange gebenen Teile sind Gewichtsteile, sofern nichts anderes angegeben.

10 9 8-21/1863

Herstellungsvorschriften

A_j_ Eine Mischung von 20,7 Teilen 3,5-Dichlorsalicylsäure, 12,3 Teilen 2-Amino-4-methylphenol und 100 Teilen Polyphosphorsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 3 Stunden auf 195 bis 200° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in dünnen Strahl auf 2000 Teile Eiswasser gegossen und die entstandene Suspension noch 1 1/2 Stunden gerührt. Die Verbindung A der Formel

wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 28 Teile; Schmelzpunkt 158 bis l60° C. Die durch Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther gereinigte Verbindung schmilzt bei I60 bis l6l° C.

1098-21/186 3

B^ 20,7 Teile 3,5-Dichlorsalicylsäure, 14,4 Teile 2-Amino-4-chlorphenol und 0,4 Teile Aluminiumchlorid in l40 Volumenteilen o-Dichlorbenzol werden bei I3O⁰ C innerhalb von 50 Minuten mit einer Lösung von 12 Teilen Phosphortrichlorid in 10 Volumenteilen o-Dichlorbenzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann auf Eiswasser gegossen. Die wässerige Schicht wird abgezogen und die organische Schicht noch mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Entfernen des o-Dichlorbenzols durch Wasserdampfdestillation verbleibt die Verbindung B der Formel

in einer Ausbeute von 22 Teilen; Schmelzpunkt 199 ^bis 201° C. Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan-Methanol schmilzt die Verbindung bei 204 bis 205° C.

1 0 9 8'2 1 / 1 8 6 3

Cj_ Zu einer Lösung von 21,1 Teilen 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzoxazol in 150 Volumteilen Eisessig werden bei 50 bis 60° C innerhalb von 80 Minuten 32,0 Teile Brom in 50 Volumteilen Eisessig gegeben. Die resultierende Suspension wird noch 2 Stunden auf 60° C erhitzt, abgekühlt und bei 25° C mit 200 Teilen Wasser versetzt. Die Verbindung C der Formel

H ^H0 (15) A

wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 34 Teile. Die Verbindung zeigt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/Acetonitril oder aus Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 203 bis 204° C.

1098-21/186 3

1 BI7994

D. 56,0 Teile der Verbindimg der Formel

0Q> (Verbindung P der Tabelle) ⁰ -01

werden innerhalb von 40 Minuten unter Rühren in 130 Volumenteile. ,Chlorsulfonsäure eingetragen. Die Temperatur des Gemisches steigt allmählich auf 45 Ms 50° C, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese wird während 2 Stunden auf 105 bis 110° C erhitzt und anschliessend in dünnem Strahl auf Iiswasser gegossen. Die ausgefallene Verbindung der Formel

Cl
wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute 70 Teile, Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 264 bis 266° C.

berechnet: C 4l,24 H 1,60 N 3,70 gefunden : C 4l,36 H 1,73 N 3,70 .

Eine Lösung von 18,9 Teilen des Sulfochlorids in 50 Volumenteilen Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen auf 25° C fällt die Verbindung der Formel

	σ · \ • NH	•HO	3	Q	ί	N	OH	——■	Cl
^H3	/ C		98			■^ C
h		10		•2	1	O		3	Cl
				/1	86

161 /994

in Form hellgelber Blättchen aus, welche bei 226 bis 228°*C schmelzen. Ausbeute 17 Teile.

4,05 Teile des Dimethylamin-Salzes werden mit 20 Volumenteilen 2rN^Natronlauge während 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, wobei sich Dimethylamin entwickelt. Die Lösung wird auf 25° C abgekühlt und mit 2-Nr-Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und einmal aus Wasser-Alkohol umkristallisiert. Es werden so ungefähr 2,6 Teile der Verbindung D der Formel

rc ^0H

⁽¹⁹⁾ aA V/

2^N O

erhalten, die oberhalb 400° C schmilzt.

E. Eine Lösung von 6,29 Teilen der Verbindung der Formel (13) in 100 Volumenteilen Dimethylformamid wird bei 90° C mit einer Lösung von 0,80 Teilen Natriumhydroxyd in 3*0 Volumenteilen Wasser versetzt. Das Heizbad wird entfernt und bei 45 C werden 100 Volumenteile Alkohol zugegeben. Die Verbindung E der Formel

(20) . °\ N ^{0Ha 01}

•sy"*·

Vs

⁰ 01

beginnt sich langsam abzuscheiden. Nach dem Abkühlen des'Reaktionsgemisches auf 5° C wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt über 400° Ci

1098-21/186 3

die Ausbeute beträgt 5,4 Teile.

Nach den Herstellungsvorschriften A bis E lassen sich 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzoxazole P bis Z, AA bis BS der nachfolgenden Tabelle herstellen, die der eingangs angegebenen Formel (2) entsprechen, wobei R,, R₂, R-, Rh, X, und X_g die in der Tabelle angegebene Bedeutung haben.

1 09 8*21 /Ί 86 3

νο ir

LA Jt tt

O LA CO O

co O

ins

VO H H Η

LA Jt

IACO •si· KS

JtJt

Ot OO

IAlA

ooo

O ON

H t-O CVJ

JtJt

JgS

H IA CTv CTS

IA

CT

OKS

IA-sfr

CM rH

IA K>

HH

CV) OJ

CTCT

H H

cvi σ\

LAlA

cvi cvi

CVl K"\

LALA

ojV

Jt OJ Jt LA

H H

• ·

UU

H tf\ KMA

CT»

CVICVi

tt

CTvO

OCQ ■=t OJ

VO CT

ON

VOVO

LALA LAlA

LALA LALA

Jt S O-LA

LALA LAlA

^tCO

St

LA

CVI

ΚΛ

O O

Jt

IA VO

co

LA CTv H Oi

LA

CT» LA H

LA «

CO LA H

OO H

CVJ O CVJ

O CVI

H O

te

98-21/186

co cn co

Verbindung	.R_x	^R2	^R3	^R4	V	^X2	Schmelz punkt ⁰C	Analyse	C ber. C gef.	H ber. H gef.	N ber. N gef.
r	H	Cl	H	Cl	H	Cl	201 - 202	49,64 49,76	1,92 2,10	4,45 4,42
L	H	Cl	H	H	H	Br	174 - 176	48,11 47,97	2,17 2,25	4,32 4,06
M	H	Cl	H	H	Br	Br	217 - 219	38,70 38,67	1,49 1,65	3,47 3,57
N	H	H	Cl	H	Br	Br	224,5-226,5	38,70 38,71	1,49 1,56	5,47 5,42
0	H	H	CH₃	H	Cl	Cl	179 - l80	57,17 57,35	3,08 3,16	4,76 4,59
_f P	H	OH₃	H	H	H	Cl	154 - 155	64,75 64,79	3,88 3,85	5,39 5,57
Q	H	OH,	H	H	H	Br	163 - 165	55,29 55,08	3,31 3,53	4,61 4,84

t *

I

mm

c—vo

-

KNKN

I

KNm

!>

C-KN

j

CU H

Φ Φ

co

mvo

rH CU

ONCVJ

ONOO

ONCO

00 00

IfN C—

Xi bO

H

fi f»

f> ft

CU ^*

•ι η

f| ft

Φ -P

·> fi

KNKN

S3 S3

IF

ovo

O CU

KNKN

η m

H H

KNO

φ
CQ

Φ Φ

03 Oi

νονό

mm

VOaJ-

HO

H H

C-ON

Xi bO

ft ft

' fi f»

mm

•t ft

H

KNKN

ft ft

KNKN

Ana

κ'ϊΰ

CU

vo m

KNCVI

KNKN

C-KN

C-VO

QON

U ΰ

X

äJ- CU
ft ft

C-O
ft ft

KNC"-

OCO
* ft

O CU

OO
ft ft

φ φ

H

coco

O H

•t ft

^i-Λί

KNKN

VO VO

X

mm

VOVO

CO C-

vovo

νο VD

vovo

VO VO

O ϋ

•si-
Pi

KN

m

Pi

KN

H

ft

CU

H

CU

VO

KN

m

co

C-

m

VO

CU
Pi

CU

H

m

H

Pi

I

«

H

I

m

I

bO

CU

ON

I

H

O

H

in

KN

C-

CO

C-

m

VO

ö

CU

H

m

H

•H
Xi

H

rH

H

JH

O

Ü

Φ

H

CQ

H

O

K

H

a

us

W

KN

Λ

O

a

K

W

O

«

KN KN

KN

KN
KN

O

iU

C

O O

M

K

KN
KN
S

HS

)

a

HJ

Pi

03

X

Eh

109821/186

O CO CO KJ

Verbindung	^Rl	^R2	^R3	^R4	X₁	^X2	Schmelz	Analyse	C ber. C gef.	H ber. H gef.	N ber. N gef.
Y	H	H	NO₂	H	Cl	Cl	punkt ⁰C	48,03 48,40	1,86 2,00	8,62 8, 60
Z	H	CH 0	H	H	Cl	Cl	293 - 294	54,21 54,33	2,93 3,06	4,52 4,42
AA	H	H	CH,NH so₂	H	Cl	Cl	I69 - 171	45,06 45,35	2,70 2,75	7,51 7,38
AB	OH,	Cl	CH₃	Cl	Cl	Cl	254 - 255	47,78 48,06	2,41 " 2,44	3,71 3,58
AC	H	H	H	H	H	' CH₃	278 - 279	74,65 74,53	4,92 ' 5,11	6,22 6,19
AD	Cl	Cl	H	Cl	Br	Br	131 - 132	44,74 45,04	1,44 1,69	4,01 4,04
AE	, Cl	Cl	H	Cl	Br	Br	264 - 265	33,05 33,25	0,85 0,83	2,97 3,02
AF	H ·	Cl	H. ■	H	CH₃	H	291 - 292	> 64,75 64,54	3,88 4,02	5,39 5,46
165,5-166,5

φ φ

-

Φ Φ

Ν

CJNH

ΙΑ·=*·

O CVJ

■=t H

■st- CJN

ovo

CVJ ON

VO CVJ

£1 60

Xt 60

H

ΓΑ ΓΑ

H O

H H

•=r η

HCO

ivvo

ϋ ϋ

Φ +5

·* ·»

•ti H

ε .id ο

mm

ΓΑ ΓΑ

m^t·

φ
(O

P. ft I

Λ Q O

OO IV

tncvi

O ΓΑ
00 O

co ο-

00 CVJ

CO O

CVJ ^t

CO IV

φ φ

O 3

COOQ

IA^t-

νο Γν

νονο

j*· m

O H

H

& 60

CQ ft

ΓΑ^-

·> ·>

rA^f

S

ΓΑ ΓΑ

H H

CVJVO

CU cm

CVl CVl

CVJ H

ΓΑΚΛ

mm

VO ON

VO IV

VO ΓΑ

VO CVI

VOVO

CVI IV

tv ^i-

CVI

IVCO

COCO

•1 ·>

νο (V

νο m

·» ·»

COVO

H rA

X

η ·»

η ·>

νονο

VOVO

«^" J«!*

mm

CJn CJn

mm

iviv

H

νονο

ΓΑΓΑ

^t-St"

vovo

mm

m

VO

Λ
CJN

ON
CVl

O

H

öS

CJN
H

VO

m
•l
vo

VO

IA

H

CVI

H

CVJ

H

m

H

«

ι

H

CVl
P=J

I

m

I

ΓΑ

m

idung

00

VO

ΓΑ

00

m

cbii

CVI

O

H

οο

H

vo
H

m

CJN

φ

H

CVI

H

CVi

ΓΑ

m
H

H

ΓΑ

γα

KN

tA

K

U

PQ

Sc

ü

ÜJ

ϋ

m

ΓΑ

ϋ

O

ü

IA

M

PQ

H
ü

H
O

W

«

»

K

Ä

K

W

K

ΓΑ

K

W

^w

a

H
ϋ

W

H
ϋ .

H
ϋ

H
O

■

W

H!

W

H

C)

5

<

S

109821/1863

	φ φ	CU	νοοο	CU Ο»	*-=■ Ε—**	O CU	E-VO	M	H CJN	EH	CU tA
	Ä &0	!χ!	C-CJN	H Ch	H O	CJNCh	LAtA		CJNC-		O CU
			•ι ·>		•ν ·>		·> ·> *				•t ·>
		H	■=t^i-	IA^-		tAtA	ΓΑ ΓΑ		CU CU		**
φ ra	α> φ		OO νο	CUOO	οο -^	CO IA	H O	co	CUOO	*·=· ο.**
	£1 bO	Pi	OCO	•^ -^	VO OO	VO O		<	00 00	N-VO
H	W W								»ί »ι	« ·>
Ana	S-I ^ϊ""ΐ		tACU		CU CU	H CU	LAlA		**	HH
	φ φ		C-E-"	CU^-	νοοο	ChIA	Oi^r-	H O	H ON
	& W)		HO	οοοο	VO Ε—	^E-	CU ΓΑ	.=*· CU	tACU
			•ι ·>	·» «ν			«\ «t		•ι '·>
	ϋ ϋ		C-C-	LAlA	ChO.	tAtA	·=$■ j^-	CU CU	coco
			LAlA	VOVO			νονο	IALA	^i-·=*·
					IA
ι			IA	H			H		H
N			C-	VO	H	LA	LA	H	Ε—
H	-P		H	H	VO	H	H	νο.	H
Φ	id O OO		-		H	CU		H
			I	I	ι IA	I LA	¹	I LA	¹
ο	ft			O	•ι	«ι	O		CJN
CO			Ε—	VO	O	tA	LA	O	VO
			H	H	νο	H	H	VO	H
				H	CU		H
		H	H	H	H	H	*	H
		O	O	O		Q	(Π	ϋ
		ΓΑ	ΓΑ
	IA				ίπ	γΗ
	Pi	■ ϋ		PQ	PQ '	ϋ	m	O
								a

	ω	W			M ,	te
CU Pi					ΓΑ ΓΑ	ΓΑ tA
					3η Ü!
		ΓΑ	tA		ϋ ϋ —ϋ	S—ϋ—S	tA
	H O	S	ϋ	H ϋ	I CU	I CU	O
						• S
					ι	1
					ϋ	ϋ
H Pi					ItA	ItA
					ΓΑ	ΓΑ
bO					(CH	S
	W		K	W
Ö _ I						M
■Π
φ
ί>	O	Ph	C3?	Pi

109 8-2 1/1863

161/994

Φ
bO

OJ

OO

H fr-

o\fr-

fr-co

-=ί- αϊ-

OVD
OO O

OJ O VO VD

οόοο

ΟΛΟ) •sf fr-

ΟΛΟΛ

ολολ ολ ολ

φ φ

OO H

OJ
OJ OJ

VO O ΟΛΟ

H OJ

VO ^j-

OO O

H OJ

!>-CT\ OJ OJ

OJ OJ

φ φ

ß bO ϋ O

OO VO

•«ι- ιη

οοοο

ιηο

ΟΛΗ VO N-

HVO
VO fr-

min

in OJ

KNH ΟΟΟ

CO fr-

H OJ ΟΛΗ

OJ ΚΛ mm

H ΟΛ

ΟΛΟ

CVJ ΗΛ

mm

N
H
Φ -P O

in

ΚΛ ΟΛ H

ΟΛ H

H I

m ο

VO

ΟΛ OJ

fr-

OJ

•ν

OJ OJ

K^ OJ OJ

ve VO OJ

VO OJ

OJ ι

ΚΛ

fr-OJ

OJ

H
ϋ

H ϋ

H O

ixi

Κ
O

co

OJ

OJ O

OJ

■Η

,α
φ

109 8-2 1 / 1 86 3

_ ₂₅ . 161/994

In analoger Weise können auch die folgenden Verbin- . düngen hergestellt werden:

Verbindung

Formel Schmelzpunkt G

Analyse

C ber.
C gef.

H ber. H gef.

ber.

[Π- μ ^{H0 01} Il >
³ σι

-.231

61,84
61,86

2,81

4,24 4,15

BD

H H

HO 01

- 205

61,10
61,11

01 3,92 "4,14

4,19 4,12

BB

- 273

59,90
59,77

3,48 3,77

10,75 10,53

1098-21/186 3

Beispiel 1

Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MIC) gegen Bakterien ,im Verdünnungstext.

Die Bestimmung der MIC (minimal inhibitory concentration) erfolgt nach einer an Standard-Normen angelehnten Prüfung, die eine Annäherung an absolute minimale Hemmwerte eines Wirkstoffs erlaubt,

Eine 1 #ige und eine 0,3 #ige Lösung der Wirkstoffe in Dimethylsulfoxyd wird in Röhrchen mit steriler Glucose-Bouillon ; gegeben und mit den Lösungen Verdünnungsreihen mit Jeweils zehnfach verdünnten Lösungen angesetzt. Durch Kombination der beiden Reihen erhält man folgende kontinuierliche Verdünnungsreihe:

1000, 300, 100, 30, 10, 3 ppm usw.

Die Lösungen werden mit Staphylococcus aureus beimpft. Anschliessend wird während 48 Stunden bei 37° C (Bakteriostase.) bebrütet.

Nach der genannten Zeit ergeben sich die minimalen Hemm· werte (ppm) der nachstehenden Tabelle.

10 9 8-21/1863

	Minimale Hemmkonzentration (MIC)
Verbindung	in ppm
	Bakteriostase
	Staphylococcus aureus
A	1
B	1
F	10
G	0,1
J	0,1
L	300
M	10
N	100
O	1
S	100
T	100
U	300
V	10
W	10
X	300
Y	300 . '
Z	30

10 9 8-2 1/18 6 3

Beispiel 2

Zur Herstellung von antibakteriellen Stückseifen werden 1,2 g der Verbindungen der Formel (l) folgender Mischung

zugesetzt:

120 g Grundseife in Schuppenform 0,12 g Dinatriumsalz der Aethylendiamin-

tetraessigsäure (Dihydrat) 0,24 g Titandioxyd
6 g Aethylenglykol

Die durch Walzen erhaltenen Seifenspäne werden mit einem Sohnellrührer pulverisiert und anschliessend zu Seifenstücken gepresst.

2,5 g der antimikrobiellen Seifen werden in 50 ml sterilem Leitungswasser gelöst und von der Lösung 1 ml zu 4 ml bzw. 1,5 ml zu 3,5 ml steriler Brain Heart Infusion Broth gegeben. Durch fortlaufendes Verdünnen auf das jeweils Zehnfache werden zwei Reihen erhalten, die durch Kombination folgende kontinuierliche Verdünnungsreihe ergeben:

100, 30, 10, 3, 1 ..... ppm usw. Wirksubstanz. Die Lösungen werden mit den Bakterien Staphylococcus aureus bzw. Escherichia coli beimpft und 24 Stunden bei 37°C bebrütet. Nach dieser Zeit wird mit der Pipette den Lösungen . 0,05 ml entnommen und über Brain Heart Infusion Schrög-Agar laufen gelassen. Die Agar-Röhrchen werden dann weitere 24 Stunden bei 37° C bebrütet, worauf die minimale Abtötungs-

konzentration (ppm) bestimmt wird.

1 0 9 8-2 1/18 6 3

Verbindung	Staph. aureus	Esch. coil
Nr.
A	100	100
B	10	100
G	10	> 100
J	100	100

10 98-21/186 3

1611/994

Beispiel 3

Wollgewebemuster werden mit einer O,l#igen Lösung der Verbindungen der Formel (1) in Dioxan imprägniert und anschüessend mit einer lOO^igen Flottenaufnahme foulardiert. Die getrockneten Gewebemuster enthalten 0,l# an Wirkstoff, bezogen auf ihr Eigengewicht.

Zur Prüfung der Wirkung gegen Bakterien werden Rondellen von 10 mm Durchmesser der imprägnierten Gewebe auf GIucose-Agar-Platten gelegt, die mit Staphylococcus aureus vorbeimpft sind. Die Platten werden hierauf 24 Stunden bei 37⁰C bebrütet»

Beurteilt wird einerseits die um die Rondellen auftretende Hemmzone (HZ in mm) und anderseits das darunter mikroskopisch feststellbare Wachstum

	Staphylococcus aureus
Verbindung	HZ (mm) W£
B ■ G :	4 0 4 0

109821/1863

Claims

Patent ansprüehe

1. Mittel zur Bekämpfung von schädlichen Mikroorganismen, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein 2-(2¹-Hydroxyphenyl)· oxazol der Formel W

oder dessen Alkalisalz, wobei R ein in der durch die Valenzstriche angegebenen Weise ankondensiertes aromatisches Ringsystem mit höchstens 2 Sechsringen und X einen in o-Stellung zur Bindung an den Oxazolring durch eine Hydroxylgruppe weitersubstituierten Benzolrest bedeuten.

2. Mittel gemäss Anspruch 1, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein 2-(2'-Hydroxyphenyl)-oxazol der Formel

„ Me-O γ

α ι Α.

wobei Me ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom, R ein in der durch die Valenzstriche angegebenen Weise ankondensiertes aromatisches Ringsystem mit höchstens 2 Sechsringen und mindestens eines der Symbole X, und X₂ ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und das andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

10 9 8-21/1863

3· Mittel gemäss Anspruch 1, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein 2-(2'-Hydroxyphenyl)-oxazol der Formel

R₂ 1 IT G- Me-O
I h h > / Jr- J O —c 3 R ^/ kl 3 ^X4 I
^R4

worin Me ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom, eines bis vier der Symbole R,, R₂, R, und R₂, Wasserstoff- oder Halogenatome und bis zwei nicht Wasserstoff- oder Halogenatome bedeutende Symbole R-, Rg, R, und R^ Phenylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Phenylalkylgruppen, Cyclohexylgruppen, Nitrogruppen, primäre Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Acylaminogruppen, Trihalogenmethylgruppen, Amino- oder Methylaminosulfonylgruppen, Sulfonsäuregruppen (gegebenenfalls in Form der Alkalisalze) oder zwei benachbarte Symbole R, bis Ru zusammen die Ergänzung zu einem ankondensierten carbocyclischen Ring bedeuten, wobei in den Substituenten vorhandene Alkylkohlenstoffketten höchstens 12 Kohlenstoffatome aufweisen, wori-n weiterhin mindestens eines der Symbole X.. und X^, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens vier Kohlenstoffatomen und das andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

4. Mittel gemäss Anspruch 3* enthaltend als Wirkstoff mindestens ein 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzoxazol der Formel

109821/1863

und R„ Wasserstoff- oder HaIo-ι

und R_ Phenylgruppen, Alkylgruppen,

H-^B7

worin Me₁ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom, eines bis drei der Symbole R₁-,
genatome und bis zwei nicht Wasserstoff- oder Halogenatome bedeutende Reste R^,
Alkoxygruppen, Phenylalkylgruppen, Cyclohexylgruppen, Nitro gruppen oder SuIfonsäuregruppen bedeuten, wobei in den Substituenten vorhandene Alkylkohlenstoffketten höchstens 12 Kohlenstoffatome aufweisen, worin weiterhin X, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X₁- ein Halogenatom darstellt..

5. Mittel gemäss Anspruch 4, enthaltend als Wirkstoff ein 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzoxazol der Formel

HO γ

worin eines oder beide der Symbole Ro und R_Q Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Methylgruppen, Methoxygruppen oder Nitrogruppen bedeutet und, falls eines dieser Symbole nicht dieser Definition entspricht, es eine Phenylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen darstellt, R,_Q ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Xg ein Wasserstoff-, Chlor oder Bromatom oder

109821/1863

eine Methylgruppe und X₇ ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

6. Mittel gemäss Anspruch 5, enthaltend als Wirkstoff ein 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzoxazol der Formel

R₁₁ N ^H? Λ ¹¹

^K12

worin R... ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Methoxygruppen, R₁₂ ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, R₁-, ein Wasserstoffatom ,oder ein Chlor- oder Bromatom und Xo und Xq je ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

7. Mittel gemäss Anspruch 6, enthaltend als Wirkstoff ein 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzoxazol der Formel

t> ι τα- HO X,..

12 I O

worin R₁^ ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet und worin R^₂, R-.-z* Xg und Xq die angegebene Bedeutung haben.

8. Mittel gemäss Anspruch 7* enthaltend als Wirkstoff ein 2-(2*-Hydroxyphenyl)-benzoxazol der Formel

109821/1863

HO

R₁₃ - ^Λ9 g je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder

Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R-,™, Xg und X_n die angegebene Bedeutung haben.

worin R,,- land

109821/186