DE1617527A1

DE1617527A1 - Arzneimittelzubereitung und deren Herstellung

Info

Publication number: DE1617527A1
Application number: DE19671617527
Authority: DE
Inventors: Zentner Margaret Rose
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-09-06
Filing date: 1967-08-23
Publication date: 1971-04-08
Also published as: MY7000126A; FR7809M; GB1176195A; BE703421A; NL6712213A

Description

RAH 4008/101

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Arzneimittelzubereitung und deren Herstellung

Die Erfindung betrifft ganz allgemein neue Arzneimittelzubereitungen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Im besonderen betrifft die Erfindung Arzneimittelzubereitungen, die. das therapeutisch wertvolle Hydrochlorld von T-Chlor-S^-dihydr l-methyl-S-phenyl-lH-lj^-benzodiazepin als Wirkstoff enthalten.

T-Chlor-SiJ-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin ist ein therapeutisch aktiver Wirkstoff, der als Muskelrelaxans, Sedativum und als Anticonvulsivum Verwendung findet. Auf den ersten Blick erscheint die Verarbeitung dieser Verbindung in eine geeignete, oral applizierbare,flüssige dosierbare Anwendungsform unproblematisch zu sein, da das

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Hydrochlorid-Salz dieser Verbindung wasserlöslich ist. Dieses wasserlösliche Hydrochlorid-Salz besitzt jedoch, wie die freie Base einen charakteristischen bitteren und astringierenden Geschmack. Selbst nach Verdünnung z.B. mit Siruplösung, verursacht das Salz vorübergehend eine unangenehme beissende Reizung der Mucosa des Mundes. Bisher konnte eine schmackhafte xind oral applizierbare Dosierungsform dieses Wirkstoffes nicht hergestellt werden. Es ist somit Zweck der vorliegenden Erfindung eine derartige dosierbare Anwendungsform zu schaffen.

Entsprechend betrifft die Erfindimg in ihrer breitestens Ausführungsform dosierbare Anwendungsformen, die den gesammten therapeutischen Wert von Y-Chlor-l^-dihydro-l-methyl-S-phenyllH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid zur Geltung bringen und gleichzeitig den unangenehmen Geschmack eliminieren,welcher normalerweise übliche Arzneimittelformen dieses Salzes besitzen.

Im besonderen betrifft die Erfindung stabile, entbitterte und reizlose Suspensionen, die das Hydrochlorid von 7-Chlor-l,2-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin als Wirkstoff enthalten.

Es wurde gefunden, dass man beim Vermischen des wasserlöslichen T-Chlor-l^-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-hydrochlorides bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur mit einem anorganischen hydrophilen Kolloid, das nachstehend näher charakterisiert wird, ein wasserunlösliches

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Produkt erhält, dass die gesamte therapeutische Aktivität des 7-Chlor-l_>2-dihydro-l-raethyl-5-phenyl-lH-l,²J—benzodiazepinhydrochlorides noch enthält, aber nicht mehr die unerwünschten Geschmackscharakteristika dieser Verbindung besitzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch ein Reaktionsgemisch, v/eiches das Hydrochlorid-Salz von 7-Chlor-l,2-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin und ein anorganisches hydrophiles Kolloid in Gegem«;art von Wasser enthält, wobei im Reaktionsgemisch ein Verhältnis von mindestens ungefähr 9*0 Gewichtsteilen anorganisches hydrophiles Kolloid pro Gewichtsteil der 1,4-Benzodiazepinverbindung vorliegt.

Bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt als anorganisches hydrophiles Kolloid entweder ein Aluminiumsilicat oder ein Magnesiumaluminiumsilicat verwendet. Das benützte AluminiumsiIicat ist ein gereinigtes Produkt, das aus Montmorillonit gewonnen wurde. Ein Aluminiumsilicat dieser Art ist von der Georgia Kaolin Company, USA, unter dem Handelsnamen "Albagel" käuflich zu erwerben. Magnesiumaluminiumsilicate,die als anorganische hydrophile Kolloide ebenfalls Verwendung finden können, sind die gereinigten komplexen Magnesiumaluminiumsilicate,wie sie aus natürlichen Quellen gewonnen und von der R.T. Vanderbilt Co., USA, unter dem Namen Veegum"in den Handel gebracht v/erden.

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Da jedoch die vorliegende Erfindung unter besonderer Bezugnahme auf die Verwendung von Veegum" und "Albagel" als anorganische hydrophile Kolloide beschrieben wird, muss betond werden, dass sich die Erfindung in genau der gleichen Weise mit anderen Aluminium oder Magnesiumaluminiumsilicaten die vergleichbare Eigenschaften wie Albagel" und Veegum haben, durchführen lässt.

Die erfindungsgemässen Reaktionsgemische lassen sich schnell und sicher herstellen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das wasserlösliche 7-Chlor-l,2-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4--benzodiazepin-hydrochlorid zuerst in Wasser gelöst.Dies erfolgt durch Zugabe der Verbindung zu destilliertem Wasser und Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die wässrige Lösung des 1,4-Benzodiazepin-hydrochlorides durch Zugabe und Mischen des therapeutisch aktiven Salzes zu Wasser, das auf einen Temperaturbereich von ungefähr 70-85⁰C erwärmt"worden ist, hergestellt. Die so erhaltene Lösung wird im zweiten Schritt des Verfahrens benützt. In diesem zweiten Schritt wird das anorganische hydrophile Kolloid zur wässrigen Lösung zugegeben und eingerührt. Hierbei wird das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur zwischen ungefähr 70 und ungefähr.85⁰ gehalten und es'wird bis zum Ende der Reaktion kontinuierlich gerührt. Zahlreiche Faktoren beeinflussen die Zeit, die notwendig ist, um die gewünschte Reaktion durchzuführen; es wurde jedoch gefunden, dass

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ein Produkt mit den gewünschten Charakteristikä erhalten wird, wenn die Reaktanten bei einer Temperatur zwischen ungefähr und 85° .gemischt., und eine Stunde lang bei dieser Temperatur belassen werden.

Das Verhältnis von anorganischem hydrophilen Kolloid zu 7-"ChIOr-I,a-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lH-l,4-behzodiazepinhydrochlorid, wie es zur Herstellung der erfindungsgemässen· Arzneimittelzubereitung zur Verwendung gelangt, ist bis zu einem gewissen Mass kritisch, jedoch trotzdem variabel innerhalb gewisser Grenzen. Im allgemeinen werden mindestens 9 Gewichts— teile des anorganischen hydrophilen Kolloides pro Gewichtsteil des Hydrochlorides von^-Chlor-ljS-dihydro-l-methyl-S-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin verwendet. Ofrensichtlich lassen sich jedoch gewünschtenfalls auch grössere Mengen an anorganischem hydrophilen Kolloid verwenden. Jedoch lässt sich kein besonderer Vorteil bei Benützung von mehr als 60 Gewichtsteilen an anorganischem hydrophilen Kolloid pro Gewichtsteil Hydrochlorid- Salz des Benzodiazepins finden. Bei Herstellung bevorzugter

Arzneimittelzubereitungen gemäss vorliegender Erfindung gelangen 12 bis ungefähr 33 Gev/ichtsteile an hydrophilem Kolloid pro Gewichtsteil ^-ehlor-lia-dihydro-l-me-thyl-S-phenyl-lH-i^ diazepin-hydrochlorid zur Anwendung.

Die Menge Wasser, die in der"vorstehend beschriebenen bevorzugten Ausführungsform zur Verwendung gelangt, ist nicht besonders kritisch.Offensichtlich solljedoch eine genügende

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Menge Wasser,die zur vollständigen Auflösung des therapeutisch aktiven Salzes ausreicht, verwendet werden. Zusätzlich sollte die Wassermenge im System so gewählt werden, dass nach Zugabe des anorganischen hydrophilen Kolloides eine freifliessende leicht rührbare Reaktionsmischung erhalten wird. Dies wird erreicht,indem man beim ersten Schritt der beschriebenen präparat! ven Technik ungefähr 2,5 bis ungefähr 15 Gewichtsteile Wasser pro Gewichtsteil an hydrophilem Kolloid,das im zweiten Schritt verwendet wird, einsetzt.

Das vorstehend beschriebene wässrige Reaktionsgemisch kann erwünschtenfalls ein Konservierungsmittel oder ein Gemisch von Konservierungsmitteln zusätzlich enthalten. Das Konservierungsmittel oder das Gemisch von Konservierungsmitteln kann dem Wasser entweder vor oder nach Auflösung des 7-Chlor-1,2-dihydro-l-methyl-5-phenyl-IH-I, 4-benzodiazepin-hydroehlorides zugefügt werden. Alternativ kann das Konservierungsmittel oder das Gemisch von Konservierungsmitteln zu einem Zeitpunkt,der nach der Bildung des wasserunlöslichen Reaktions- ■ Produktes liegt,in das System eingearbeitet werden. Im allgemeinen lässt sich jedes wasserlösliche nicht-ionische Konservierungsmittel verwenden, das unter den Reaktionsbedingüngen stabil und für pharmazeutische Zwecke geeignet ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Hydrochlorid-Salz von .7-Chlor-l,2-dihydro-l-methyl-:5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin dem Wasse.r zugesetzt und darin gelöst, das bereits wirksame Mengen an den Konservierungsmitteln p-Hydroxy-benzoe-

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säuremethylester und p-Hydroxy-benzoesäurepropylester enthält.

-■ -,E)Ie wässrigen Reaktionsgemische, die in der bevorzugten Ausführungsform gemäss vorliegender Erfindung sich erhalten lassen,'werden direkt, d.h. ohne Entfernung des Wassers zu flüssigen dosierbaren Zubereitungsformen verarbeitet, z.B. wässrigen Suspensionen für orale Applikation. Die Art, in welcher die Produkte für diesen 2weck verwendet werden, sind dem Fachmann geläufig* Im allgemeinen werden die flüssigen dosierbaren Änwendungsformen durch die dem Stand der Technik entsprechenden üblichen Verfahren hergestellt, in dem Hilfsstoffe und Exeipientien, wie sie normalerweise bei der Herstel-lung von dosierbaren Arzneimittelzubereitungen benützt werden, zur Verwendung gelangen. Beispielsweise können die flüssigen, dosierbaren Zubereitungen gemäss vorliegender Erfindung als Hilfsstoffe. geeignete Suspensionsmittel, wie beispielsweise Polyoxyäthylen-sorbitanfettsäureester ζ.B. Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen-sorbitanmonolaurat usw-j Poryoxyäthylenester von Fettsäuren wie beispielsweise Polyoxyäthylen-8-stearat, Polyoxyäthylen-4o-stearat usw; Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzoesäure, p-Hydroxy-benzoesäuremethylester, p-Hydroxy-benzoesäurepropylester, Sorbinsäure, usw., Puffer wie Milchsäure, Zitronensäure usw., Süsstoffe, wie Zucker oder . künstliche Süsstoffe, Antischaummittel, Färbemittel, Geschmackstoffe usw. enthalten. Spezifische und ausführliche Beschreibungen der Herstellung von stabilen, entbitterten, nicht-

astringierenä schmeckenden und nicht reizenden pharmazeutischen Suspensionen finden —: ; : -

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sich in den nachfolgenden Beispielen. Die Menge an Wirkstoff in der Suspension kann erfindungsgemäss in weitem Bereich varieren, jedoch enthalten die Suspensionen, die gemäss der bevorzugten Ausführungsform hergestellt werden, ungefähr 5 bis ungefähr 25 mg des 1,4-Benzodiazepins pro 5 ml.

Die wässrigen Suspensionen,die unter Verwendung des erfindungsgemäss erhältlichen Reaktionsgemisches hergestellt werden, sind in mehrfacher Hinsicht bemerkenswert. Diese Sus- · Pensionen besitzen erstens völlig ausreichende Stabilitätscharakt eristika. Wenn· nach langer Lagerzeit Sedimentation eintritt, kann die Suspension durch einfaches Schütteln des Behälters, d.h. der Flasche Ivor der Benü.^ung, wieder hergestellt werden. Dies ist von erheblicher Bedeutung, denn es bedingt die Applikation des Wirkstoffes in richtiger, sicherer und spezifischer Menge. Noch wichtiger ist jedoch, dass die Suspensionen, wie sie aus den erfindungsgemäss herstellbaren Reaktions- · gemischen gewonnen werden, vollständig geschmacksfrei sind. Sie reizen nicht und sie besitzen keinerlei unangenehmen Geschmack wie er die zahlreichen oralen Applikationsformen einschliesslich flüssiger Arzneimittelzubereitungen des 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lH-lj^-benzodiazepin-hydrochlorides charakterisiert. Dies ist insofern bedeutend als hierdurch die Einnahme des therapeutisch wertvollen Medikamentes vorn Patienten gewährleistet wird.

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Ih den vorst;ehendeh:tesöhnltten wurde eine bevorzugte Ausführungsförm Zur Herstellung der erilndüngsgemässen Produkte und dieVerwendung dieser .Produkte, zur. Her ö teilung flüssiger Arzneimi-ttelzübereltüngen beschrieben* Es ist selbstverständlich, dass die Reaktionsgemische auch nach einer anderenÄusführungsform oder Methode hergestellt ^Λ und unabhängig _: '■"".■■:■ davon, ob sienäch der bevorzugten Aus führung sforni öder nach einer alternativen Herstellungsmethode erzeugt wurden/ diese in dosierbare Anwendungsformen oder andere flüssige dosierbare Zubereitungen eingearbeitet werden können. Beispielsweise lässt sich ein wasserunlösliches ent.bittertes nicht-reizendes Produkt durch Mischen des wasserlöslichen T-Ghlor-S/^-dihydrö-l-methyl-5-phenyl-lH-l_J%-benzödiazepin-hydroehlorides mit einem anorganischen hydrophilen Kolloid in Gegenwart einer derartigen Menge-Wasser erhalten, die erheblich geringer ist als diejenige, die in der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zur Verwendung gelangt. In einer einzigen Operation erhält man-/. ein vollkommen zufriedenstellendes Reaktionsprodukt durch einfaches Mischen des Wirkstoffes und des Kolloides in Gegenwart: einer Menge Wasser, die ausreicht, um ein eben feuchtes homogenes Gemisch zu erhalten. Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann direkt, d.h.* ohne vorhergehenden Trockenvorgarig>zur Herstellung einer wässrigen Suspension Verwendung finden,oder alternativ getrocknet werden und danach in eine flüssige oral applizierbare Ärznelmittelzubereitung, beispielsweise eine Suspension, oder in eine feste oral applizierbare Zubereitung^bei-

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spielsweisö Tabletten, Kapseln üsw. eingearbeitet werden. .

Zum bessern Verständnis der vorliegenden Erfindung Wird auf die nachfolgenden Beispiele vorwiesen;.

Beispiel 1

0,105 g T-

benzodiazepin-hydrochlorid v/erden in 25 ml destilliertem Wasser gelöst. Vor dem Auflösen des Wirkstoffes waren 0,09 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester und 0,02 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester in dem Wasser gelöst worden.'Die Lösung wird auf eine

. Temperatur zwischen ungefähr 8o° und 85° erwärmt und bei dieser Temperatur gelassen. Unter Rühren werden in diesem Temperaturbereich 2,5 g MagnesiumaluminiumsiIieat zugegeben» Das verwendete Magnesiumaluminiumsilicat befindet sich unter dem Namen "Veegum Neutral" im Handel. Das Reaktionsgemiseh wird im Temperaturintervall zwischen 80-85° 1 Stunde gerührt.

Zu dem wässrigen Reaktionsgemisch, hergestellt wie vorstehend beschrieben, werden 0,5 g Myrj 45 (Polyoxyäthylen-8-stearat, käuflich bei Atlas Chemical Industries, Inc.) und 40 g Sucrose gegeben. Zum so erhaltenen wässrigen Reaktionsprodukt wird eine Lösung bestehend aus 4 ml destilliertem Wasser, 0,01 g Aethylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz-dihydrat, 0,15 g Natriumhydroxydj, 0,25 g Benzoesäure, 0,10 g Natriumcyclamat,

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-XX-

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0,01 g Natriumsacharin, 21,0 g Sorbitol und 1,1 g Milchsäure hinzugefügt. Danach wird ein Gemisch von 12,5 g Glycerin, 0,4 g Traganth und 8,0 ml destilliertes Wasser hinzugefügt. Schliesslich wird noch eine Dispersion, die 0,003 g Antifoam C (ein Antischaummittel vom Silikontyp, das einen Silikongehalt,von J)O⁰J) enthält und von der Dow Corning Corporation in den Handel gebracht wird) und 0,1 ml Wasser^ zugegeben. Das pH des Produktes wird dann mit Natriumhydroxyd auf einen Bereich zwischen 3,7 his 4,0,gestellt. Der Suspension werden notwendigenfalls Geschmackstoffe beigegeben und danach wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml verdünnt. Die Suspension Wird dann homogenisiert und entlüftet. ·

Die so hergestellte Suspension enthält 5 mg/5 ml 7-Chlor^^-dihydro-l-methyl-^-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepIn -hydro-Chlorid. Sie ist ausgesprochen wohlschmeckend, reizt die Mueosa des Mundes nicht und es fehlt ihr jeder bittere astringierende Geschmack, der normalerweise Suspensionen, die 7-ChIOr^,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH~l,4-benzodiazepin-hydrochlorid enthalten, charakterisiert. Weiterhin besitzt die Suspension ausgezeichnete Stabilitätscharakteristika, wenn man sie bei Zimmertemperatur stehen lässt. ■

Beispiel 2

0>09 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester und 0,02 g

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p-Hydroxybenzoesäure-propylester werden in 25 ml destilliertem Wasser gelöst. Es werden 0,105 g T-Chlor^^-dihydro-l-methyl-5-phenyl"-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid hinzugefügt und darin gelöst. Die so erhaltene Lösung wird auf ein Temperaturintervall zwischen 80 bis 85⁰C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren 6,0 g Magnesiumaluminiumsilicat ("Veegum Neutral") hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 80-85° gerührt.

Zum wässrigen Reaktionsgemisch, hergestellt wie im vorstehenden Abschnitt beschrieben, werden 55,0 g Zucker hinzugefügt. Eine Lösung, die-3,0 ml destilliertes Wasser, 0,13 g Natriumhydroxyd, 0,25 g Benzoesäure, 0,01 g Aethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz-dihydrat, 21,0 g Sorbitol, 12,5 g Glycerin und 1,25 SMilchsäure enthält, wird zugegeben. Danach wird eine Dispersion,-die 0,0033 g Antifoam C und 0,1 ml destilliertes Wasser enthält, hinzugegeben. Notwendigenfalls werden Geschmackstoffe zugefügt und danach das pH der Lösung auf ungefähr 3*7 mit Natriumhydroxyd eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt. Die Suspension wird dann homogenisiere und entlüftet.

Man erhält eine stabile, wohlschmeckende, d.h. entbitterte und die Mucosä des Mundes nicht reizende Suspension, die 5 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid pro 5 ml Lösung enthält.

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0,09 g p^Hydroxybenzoesaure-methylester und 0,02 g p-HydroxybehzQesaure-prQpylesteT werden, in 25 ml destilliertem Wasser gelöst* Es werden 0,105 g des Bydrochlorides von 7-Chlor-2,.3«ciihydrQ«l^methyl^5«pb_!enyl«lH«l,#wb§n^odiai§epin hinzugegeben und in dieser Lösung gelöst, -Das- Gemisch wird-diinn. auf eine Temperatur zwischen 80 und 8§° erwärmt und danach- werden 3*0 g Aluminiumsilicat unter Rühren hinzugefügt. Das verwendete Äluminiumsilieat ist ein Handelsprodukt mit dem-Hafldglsnahmen ^MAlbagel" Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 1 Stunde lang bei einer Temperatur, die. zwischen ungefathr 8Q^e und imgefähr 85° ■ liegt, gerührt, ' ' .^;' '

2um wässrigen Reaktionsgemisch, hergestellt-wie vor« stehend beschrieben.i werden zuerst 55*0 g Zucker und danach eine Lösung* die die nachfolgend genannten Beständteile in den angegebenen Mengen enthält, hinzugefügt; ,*

Destilliertes Wasser ' · 3,0ml Natriumhydroxyd ' ' . 0,13 g

Benzoesäure 0,25 g

Aethylendiamin-tetraessigsäure^ dinatriumsalz-dihydrat, ,. 0,01 g

Sorbitol -. ,_.

Glycerin . 12,5 S

Milchsäure 1,25 g

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Danach wird eine Dispersion die Q₄OOj? g "Antifoam: C^Mund 0*1 ml destilliertes Wasser enthält* hinzugegeben,. Notwendigenfalls werden Geschmaekstoffe eingearbeitet. Das pH des Gemisches wird mit Natriumhydroxid auf. ungefähr %,f eingestellt. Mit einer entsprechenden Menge destillierten Wassers wird das Reaktionsprodukt auf 1 Volumen von 100 ml aufgefüllt. Die so erhaltene Suspension wird homogenisiert und entlüftet.

Eine stabile wässrige Suspension mit einem Gehalt von 5 mg 7-Chlor-.aι3'·dihydro-l'·methyl-5^phen3Γl-lίl'»l_ί4-ben2iodia25epin pro 5 ml Lösung wird erhalten. Die Suspension ist ausgesprochen wohlschmeckend, Sie reizt die Muoosa des Mundes nicht und es fehlt ihr ,jeglicher bittere astringierende Geschmack, der die üblichen wässrigen Suspensionen von J-Chlor-^^-dihydrQ-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydrQchlorid charakterisiert.

Beispiel 4

.0,09 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester und 0,02 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester werden in 28 ml destilliertem • Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,525 g 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid hinzugegeben und darin gelöst. Die Lösung wird auf ein Temperaturintervall zwischen ungefähr 80° und ungefähr 85° erwärmt, und danach werden 10,5 g Magnesiumaluminiumsilicat CVeegum Neutral") 'unter Rühren hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch

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wird/-dann ungefähr 1 Stunde lang innerhalb eines Temperaturintervalls zwischen ungef^^^^ und ungefähr 85⁰C gerührt.

Zum wässrigen Reaktiönsgemisch, hergestellt wie vorstehend beschrieben, werden 0,75 g Pölyoxyäthylen-8-stearat (ein Handelsprodukt.mit demHandelsnamen Myrj 45), 55,0 g Sucrose und 12,5 g Glycerin gegeben. Danach werden die folgenden Stoffe in den angegebenen Mengen hinzugefügt:

^ .".... destilliertes Wasser 1,5

NatriumhydrOxyd 0,11 g '

Benzoesäure : 0,25 g

Aethylendiamin-tetraessigsäure- . dinatriumsalz-dihydrat 0,01 g

Sorbitol 21,0 g

Milchsäure ■ : 1,15 g

Es wird eine Dispersion, die 0,0033 g'Antifoam C"und^ 0,1 ml destilliertes Wasser enthält, hinzugegeben. Die Suspension wird mit Natriumhydroxyd auf einen pH von 3,7 eingestellt. Danach wird mit einer entsprechenden Menge destillierte.Ti Wasser das Gemisch auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt. Die so erhaltene Suspension wird homogenisiert und entlüftet.

Man erhält eine stabile wässrige Suspension mit einem Gehalt von 25/mg 7-όhlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l·,4-benzodiazepin«-hydrochlorid pro 5 ml Lösung. Die Suspension ist

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ausgesprochen wohlschmeckend. Sie reizt die Mucosa des Mundes . nicht und besitzt keinerlei bitteren astringierenden Geschmack, der die Üblichen Suspensionen'von 7-Chlor_r2,3-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lH-l/^-benzodiazepin-hydrochlorid charakterisiert.

Beispiel 5

Zweck dieses Beispieles ist es, eine alternative Methode

zur Herstellung eines wohlschmeckenden Produktes, das 7-Chlora^-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lH-l,²!·- benzodiazepin-hydrochlorid enthält, aufzuzeigen.

A. 0,105 g T-benzodiazepin-hydrochlorid wird mit 2,10 g MagnesiumaluminiumsiIicat ("Veegum") gemischt. Es wird soviel Wasser in die trockene Mischung eingerührt, dass eine feuchte homogene Mischung erhalten wird. Dieses Gemisch wird bei einer Temperatur von ungefähr 45°C getrocknet und danach pulverisiert.

Man.erhält so ein trockenes pulverförmiges Produkt, das im wesentlichen geschmacklos ist. Dieses Produkt wird unter Zusatz von den üblichen bei der Tablettenherstellung verwendeten Excipientien und Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst, die ausgesprochen wohlschmeckend sind,d.h. die Tabletten besitzen keinerlei bitteren astringlerenden Geschmack und reizen die Mucosa des Mundes nicht. Suspensionen,die aus dem trockenen Produkt her-

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gestellt werden, sind ähnlich wohlschnieclcend» .

B. Die unter A. gegebene Vorschrift wird wiederholt, indem anstelle von Magnesiumaluminiumsilicat 2,1 g Aluminiumsilicat ("Albagel") zur Verwendung gelangen.

Das so erhaltene trockene Produkt wird zur Herstellung oral applizierbarer Arzneimittelzubereitungen, d.h. Tabletten und Suspensionen verwendet* Jede der Zubereitungen ist ausgesprochen wohlschmeckend und besitzt keinerlei bitteren astringierenden Gesohmack noch reizt sie die Muoosa des Mundes.

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Claims

Patentansprüche

1. Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch ein Reaktionsgemisch, welches das Hydrochlorid-Salz von 7-Chlor-l,2-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin und ein anorganisches hydrophiles Kolloid in Gegenwart von Wasser enthält, wobei im Reaktionsgemisch ein Verhältnis von mindestens ungefähr 9*0 Gewichtsteilen anorganisches hydrophiles Kolloid pro Ge-

• wiohtsteil der 1,4-Benzodiazepin-yerbindung vorliegt.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Verhältnis von ungefähr 12 bis ungefähr 35 Gewichtsteilen Aluminiumsilicat als hydrophiles Kolloid pro Gewichtsteil 1,4-Benzodiazepin-Verbindung und ein Verhältnis von ungefähr 2,5 bis ungefähr 15 Gewichtsteilen Wasser pro Gewichtstell des genannten hydrophilen Kolloides.

5» Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, gekenn- · zeichnet durch ein Verhältnis von ungefähr 12 bis ungefähr '55. Gewichtsteilen Magnesiumaluminiumsilicat als hydrophiles Kolloid pro Gewichtsteil 1,4-Benzodiazepin-Verbindung und ein Verhältnis von ungefähr 2,5 bis ungefähr 15 Gewichtstellen Wasser pro Gewichtsteil des genannten hydrophilen Kolloids.

ι ■ 4. Arzneimitteizubereitung naoh Anspruch 2, gekennzeich-Λ . net durch ein Vermischen der Raaktanten In einem Temperaturbe-

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reich zwischen ungefähr 70° und ungefähr 85°C* wobei das Reaktionsgemisch zusätzlich p-Hydroxybenzoesäure-methylester und
p-Hydroxybenzoesäure-propylester enthält_v

5. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch J, gekennzeichnet durch ein Vermischen der Reaktanten in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 70° un,d ungefähr 85⁰C, wobei das
Reaktionsgemisch zusätzlich p-Hydroxybenzoesäure-methylester
und p-Hydroxybenzoesäure-propylester enthält. .."-..

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6.. Eine stabile und wohlschmeckende Afzneimittelzuberei- \

tung in Suspensionsform zur oralen Applikation nach Anspruch 1, j gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1. Wasser, 2. ein Re- j

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aktionsgemisoh, hergestellt durch Mischen eines anorganischen

hyärophilen Kolloides mit dem Hydrochlorid-Salz von 7-Chlorl,2-dihydro-l-methyl*5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin '

in Gegenwart von Wasser in einem Verhältnis von mindestens un- ! gefahr 9,0 Gewichtsteilen des anorganischen hydrophilen Kollo- j ides pro Gewichtsteil 1,4-Benzodiazepin-Verblndung ,und 3.
inerten pharmazeutischen Excipientien. _y

7· Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 6, gekennzeich- .; net durch einen Gehalt von ungefähr 5,0 mg bis ungefähr 25,0 mg
an 7-Chlor-l,2-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH:-l,4-benzodiazeplnhydrochlorid pro 5 ml Suspension.

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8. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrochlorid-Salz von T-Chlor-l^-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin mit einem anorganischen hydrophilen Kolloid in Gegenwart von Wasser vermischt, indem man ein Verhältnis von mindestens ungefähr 9*0 Gewichtsteilen anorganisches hydrophiles Kolloid pro Gewichtsteil der 1,4-Benzodiazepin-Verbindung verwendet.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verhältnis von ungefähr 12 bis ungefähr 33 Gewichtsteilen Alumlniumsilicat als hydrophiles Kolloid pro Gewichtsteil 1,4-Behzodiazepin-Verbindung und ein Verhältnis von ungefähr 2,5 bis ungefähr 15 Gewichtsteilen Wasser pro Gewlchts-. teil des genannten hydrophilen Kolloides verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verhältnis von ungefähr 12 bis ungefähr 33 Gewichtsteilen Magheslumaluminiumsilicat als hydrophiles Kolloid pro Gewichtsteil 1,4-Benzödiazepin-Verbindung und ein Verhältnis von ungefähr 2,5 bis ungefähr 15 Gewichtsteilen Wasser pro Gewichtsteil des genannten hydrophilen Kolloides verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktanzen in einen Temperaturbereich zwischen ungefähr 70° und ungefähr 85⁰C vermischt und dem Reaktionsgemisch zusätzlich p-Hydroxybenzoesäure-methylester und p-Hydroxy-

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benzoesäure-propylester zusetzt. ·«- .

■12. Verfahren nach Änspruoh 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktanten in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 70⁰C und ungefähr 85⁰C vermischt und dem Beaktiönsgemiseh zusätzlich p-Hydroxybenzoesäure-methylester und p-Hydroxybenzoesäure-propylester zusetzt. "-- ■

13. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung einer stabilen und wohlschmeckenden Arzftelmittelzubereltung in Suspensionsförm zur oralen Applikation, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, Wasser, 2. ein Reaktlonsgemischihergestellt durch Mischen eines anorganischen hydrophilen Kolloides mitdem Hydrochlorid-Salz von T-Ghlor-l^-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lIi-1,4-benzodiazepin In Gegenwart von Wasser in einem Verhältnis von mindestens ungefähr 9*0 Gewichtsteilen des anorganischen hydrophilen Kolloides pro Gewichtsteil JL,4-Benzodiazepin-Verbindung und 5 · Inerte pharmazeutri s ehe Exe ipi en ti en vermi s cht.

14. Verfahren nach Änspruoh I3, dadurch"gekennzeichnet, dass ungefähr 5,0 mg bis ungefähr 25,0 mg 7~Chlor-l,2-dlhydrol-methyl-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-hydrochlorid pro 5 ml Suspensionslösung zur Verwendung gelangen.

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