DE2416216A1

DE2416216A1 - Pharmazeutische zusammensetzung, verfahren zu deren herstellung und verwendung eines vehiculums dafuer

Info

Publication number: DE2416216A1
Application number: DE2416216A
Authority: DE
Inventors: George D Behrakis
Original assignee: DOONER LAB
Current assignee: DOONER LAB
Priority date: 1973-04-05
Filing date: 1974-04-03
Publication date: 1974-10-24
Also published as: CA1029657A; AU474309B2; GB1453234A; JPS505522A; AU6694174A; DE2416216C2; JPS5427881B2; ZA742156B; FR2224160A1; US3928609A

Description

Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung eines

Vehiculums dafür

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Flüssigkeitsvehiculum für-eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Gemisch von Propylenglycol und Glycerin, ferner auf eine neue pharmazeutische Zusammensetzung aus Theophyllin und diesem Vehiculum, wobei es sich um eine solche Mischung handelt, die der Löslichmachung von Theophyllin ohne Äthylalkohol dient;ferner bezieht sich die Erfindung auf das Verfahren zur Herstellung des Vehiculums und der pharmazeutischen Zusammensetzung. Generell betrifft die Erfindung also ein neues Vehiculum für Pharmazeutika, wodurch die Absorption des aktiven Mittels im Verdauungstrakt verbessert wird. Insbesondere betrifft die Erfindung verbesserte flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen mit Theophyllin,, die das Theo-

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phjllin ohne Äthylalkohol löslich machen und eine stabile schaffen.

Es ist schon seit langem festgestellt worden, daß

Hin (1,3-Dimethylxanthin), dessen Salze oder Derivate Bronchodilatoreigenschaften, diuretische, analeptische, herEStimulierende Eigenschaften und Koronardilatoreigenschaften aufweisen« Daher sind Zusammensetzungen unter Einschluß des Typs von Verbindungen, wie dem vorstehend angegebenen Mittel, bei Sienschlichen Patienten zur Behandlung von Bronchospasmus, Hersasthma und als Diureticum und ferner in der Veterinärmedizin als Asthmaheilmittel und Herzstimulanz für Tiere verwendet worden.

Solche Zusammensetzungen werden Menschen oral, rektal oder parenteral verabreicht. Da jedoch rektale Verabreichung eine lokale Reizung hervorrufen kann und parenterale Verabreichung oftmals schmerzhaft und manchmal gefährlich ist, wird Theophyllin normalerweise oral genommen=

Diese Methode der Einbringung in den menschlichen Körper, wie dies bei vielen anderen kräftigen bzw. starken Drogen üblich ist, ist ebenfalls mit verschiedenen Nachteilen im Hinblick auf ein irreguläres Absorptionsmuster der aktiven Substanz, einer geringen Löslichkeit und der Neigung des aktivers Bestandteils oder dessen Trägers zur Reizung des - -inä Darmtraktes und zur Verursachung von Erbrechen

c So ist es häufig schwierig? oral ein© hinreichend 409843/1119

große Dosis des Mittels zu verabreichen, um den erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Daher besteht eine Notwendigkeit für eine orale Dosierung, die zu sofort wirksamen Theophyllinkonzentrationen im Blut führt, solche Konzentrationen aufrecht erhält und minimale gastrische Reizung nach sich zieht.

Es sind verschiedene Untersuchungen ausgeführt worden, um diese Schwierigkeit zu überwinden, z.B. durch Bildung von Salzen und Komplexen von Theophyllin mit anderen Verbindungen, wie z.B. Aluminiumhydroxyd, Glucamin, Natriumacetat. Jedoch hat sich dies nicht als zufriedenstellende Lösung erwiesen. Die Löslichkeit wird offensichtlich nur für die alkalischen Bedingungen verbessert. Außerdem kann die aktive Verbindung in der sauren Umgebung des Magens ebenso ausfallen. Da diese Formen von etwa 49% bis etwa 80% reinen Theophylline variieren, sind höhere Dosierungen erforderlich, um angemessene Theophyllijiblutspiegelhöhen zu erreichen. Wenn die Dosierung gesteigert wird, treten die üblichen Beschwerden im Zusammenhang mit Theophyllin und dessen zugehörigen Trägern auf, z.B. gastrische Reizung, Übelkeit, Erbrechen und Unbehagen insgesamt.

Ein anderer Versuch, der ausgeführt wurde, liegt in der Anwendung von äthanolischen Lösungen, um Theophyllin löslich zu machen. Dies bot eine Verbesserung hinsichtlich besserer gastrischer Toleranz und schnellere und angemessene Absorption des Theophyllins. Allgemeine Auffassung war es gewesen, daß es notwendig war, Alkohol zu verwenden, um

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Theophyllin löslich zu machen; ferner bestand die Ansicht, daß Theophyllin ohne Alkohol instabil sei und als Absorbens ein zu schlechtes Verhalten zeige, um überhaupt therapeutisch wirksam zu sein. Diese Lösungen enthalten im allgemeinen eine hohe Konzentration an Alkohol, z.B. 15% (3o proof) bis 2o% (4o proof) Äthylalkohol. Dementsprechend führen sie bei Kindern und bei denjenigen Personen, die abgeneigt und unwillig sind, wesentliche Alkoholmengen zu sich zu nehmen, zu Problemen in der Verabreichung. Insbesondere mit Bezug auf Kinder, die solche Medikamente über eine längere Zeitdauer brauchen könnten, sind alkoholhaltige Lösungen schwierig zu verabreichen und bieten ein Risiko hinsichtlich der Leber und auch hinsichtlich der allgemeinen Gesundheit des Kindes. Die Bezeichnung "Alkohol" ist hierbei nicht im allgemeinen Sinn benutzt, sondern soll sich nur auf niedrigere Monohydroxyalky!verbindungen beziehen, beispielsweise Äthanol, d.h. eine Verbindung, die die Allgemeinheit regelmäßig als "Alkohol" betrachtet.

Demgemäß besteht die Aufgabe der Erfindung in der Schaffung einer nicht-alkoholischen Theophyllindosierungsform mit einer hinreichend hohen Konzentration von Theophyllin ohne Verursachung von gastrischen Schmerzen und Qualen. Zur Aufgabe der Erfindung gehört die Schaffung einer oralen Dosierungsform für Theophyllin, wodurch sich bessere Verfügbarkeit im Biosystem und gesteigerte Verträglichkeit und Aufnahmefähigkeit durch Kinder und Erwachsene ergeben, nämlich infolge verbesserter Schmackhaftigkeit, Geschmacks und Aussehens. Innerhalb der Aufgabe der Erfindung liegt außerdem

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die Schaffung einer flüssigen Theophyllinmischung mit einem pH von etwa 4,5, die leicht sauer ist und gleiche oder bessere Absorption und gleiche Stabilität innerhalb des Verdauungssystems bietet, als im Vergleich dazu die entsprechenden Vorschläge des Standes der Technik. Eine solche flüssige Theophyllinmischung soll auch lösungsstabil sein. Weiterhin fällt unter die Aufgabe der Erfindung die Schaffung eines Vehiculums und des Verfahrens zur Herstellung des Vehiculums, wodurch die Stabilität und die Absorption der aktiven therapeutischen Mittel generell verbessert werden. Ein solches verbessertes flüssiges Vehiculum für Theophyllin und das Verfahren zur Herstellung des Vehiculums liegen innerhalb der Aufgabe der Erfindung, wie nachstehend näher erläutert wird.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein wäßriges Gemisch aus Propylenglycol und Glycerin gelöst, das sich als ein wirksames flüssiges Vehiculum für ein therapeutisch aktives Mittel erwiesen hat.

Der aktive Bestandteil- zur Behandlung von Bronchial- und Herzasthma bei den erfindungsgemäßen Mischungen ist Theophyllin, dessen Salze, Komplexe oder dessen Derivate.

Diese Verbindungen sind z.B. Theophyllinathylendiamin (Aminophyllin), Theocin löslich (Theophyllin-Natriumacetat), Oxytocphyllin (Cholintheophyllinat), Theophyllin-Cholin und 7-Hydroxyäthyltheophyllin.

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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im Mischen einer Lösung des aktiven Bestandteils, der in Glycerin suspendiert ist, mit Propylenglycol. Natürlich können auch verschiedene MIttel zum Süßen, zur Geschmacksgebung und zum Färben bei der Herstellung der oralen Dosierungsformen der genannten Art vorteilhaft eingesetzt werden.

Die so resultierende pharmazeutische Zusammensetzung ist eine orale Dosierungsform von reinem Theophyllin ohne Alkohol? die bei Raumtemperatur stabil ist. Die bevorzugte Form von Theophyllin ist wasserfrei in dieser Zusammensetzung, obwohl andere Formen durch Einstellung auf die verschiedenen Molekulargewichte, die zu berücksichtigen sind,, verwendet werden können.

Die Schlüsselbestandteile bei dem löslich machenden Vehiculum sind Propylenglycol (etwa 2o%) und Glycerin (etwa 1o%). Diese Bestandteile halten die physikalische Stabilität unter Temperaturvariationen aufrecht.

Angenommen wurde bisher, daß die therapeutisch wirksame Dosierungshöhe von Theophyllin etwa 2 bis 3 mg/kg Körpergewicht beträgt. Jedoch haben neuere wissenschaftliche Arbeiten ergeben, daß etwa 4 bis 5 mg/kg Körpergewicht erwünscht sind. Die individuelle Dosierung des oralen Tjaeophyllins für einen Erwachsenen beträgt etwa 45 ecm oder 3 Eßlöffel, wobei die Einnahme dreimal am Tag erfolgt and zur Nacht zusätzlich 2 Eßlöffel genommen werden. Dies kann bei ernsten asthmatischen Anfällen bis zu 5 Eßlöffel gesteigert werden; die Dosierung ist jedoch bei Kindern auf

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etwa 1 Teelöffel je etwa 4,54 kg (1o engl. Pfund) Körpergewicht begrenzt.

Spezielle Dosierungen variieren im allgemeinen mit dem Körpergewicht, mit dem Stoffwechsel und mit anderen individuellen Charakteristiken.

Die Erfindung wird nachstehend beispielsweise näher veranschaulicht.

Beispiel

Das folgende Beispiel veranschaulicht die verwendeten Bestandteile, Herstellungsarbeitsweisen und therapeutischen Resultate, die man mit einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung erzielt.

Bestandteile. Ein Ansatz in einer bevorzuyten Ausführungsform würde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Verbindung Einheitsmenge/15ml der Lösung

Theophyllin (wasserfrei) USP 82 mg

Natriumbenzoat USP 18 mg

Methylparaben USP 3 mg

Natriumsaccharin N.F. 22 mg

Zitronensäure (wäßrig) USP 1,5 mg

Glycerin 99,5% USP 1,5 ml

Propylenglycol USP 3 ml

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Sorbitlösung USP 6,7 ml

FDC-Rot¥¥ 3(1g/1oo ml H₃O) FDC-GeIb φφ 6(1,5g/1oo ml

o,2 ml
(=Dooner Orange ψφ 1)

Orange lemon terpenless blend
(PFC 8432)(Polak Frutal Works) 1 Tropfen

Reines Wasser H₃O QS

Herstellungsverfahren. Die vorstehend genannten Bestandteile wurden folgendermaßen hergestellt:

1) Die geeigneten Mengen Natriumbenzoat, Methylparaben, Natriumsaccharin und Zitronensäure wurden in erwärmtem gereinigten Wasser bei einer Temperatur von etwa 6o° bis 7o°C(Lösung 1) aufgelöst.

2) Das Theophyllin wird separat unter mäßigem Rühren in erhitzern Glycerin bei einer Temperatur von 65° bis 7o°C (Lösung 2) suspendiert.

3) Lösung 2 wird dann in Propylenglycol aufgelöst, das zuvor auf 65° bis 7o°C erhitzt worden war, wobei vorsichtig gemischt wird, während die Temperatur bei 65° bis 7o C gehalten wird, bis das resultierende Gemisch vollständig klar wird; danach wird das Mischen etwa 1o Minuten lang fortgesetzt.

4) Lösung 2 wird dann mit Lösung 1 gemischt.

5) Eine erhitzte Sorbitlösung von etwa 60⁰C wird unter

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nachträglich

Rühren hinzugegeben.

6) Das FDC-GeIb ψφ 6 und FDC-Rot H 3 werden in gereinigtem Wasser aufgelöst und zu der vorstehenden Mischung hinzugegeben.

7) Das Gemisch wird auf 38°C abgekühlt, bevor Geschmacksmittel hinzugegeben wird und auf das endgültige Volumen mit gereinigtem Wasser eingestellt wird.

8) Der resultierende Syrup wird einen Tag lang gekühlt

und dann durch eine Filterpresse bei 2,11 bis 2,81 kg/cm (3o bis 4o psi) filtriert. Das Gemisch soll einen pH-Wert von etwa 4,5 haben, damit Stabilität aufrechterhalten wird.

Erhaltene Resultate: Die Wirkungsfähigkeit und die Aufnahmefähigkeit bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist in verschiedenen Untersuchungen gezeigt worden. Beispielsweise wurden Kinder im Altersbereich zwischen 8 und 12 Jahren, die unter Asthma· leiden und Tag für Tag Keuchanfälle hatten, behandelt. Lungenfunktionsteste zeigen eine Verbesserung in der Gesamtkondition. Blutserumkonzentrationen wurden ebenfalls gemessen. Es wurden gute Blutspiegel erhalten, d.h. etwa 5 Mikrogramm/ml oder höher in 15 bis 3o Minuten, und in einigen wenigen Fällen in 5 Minuten. Die Blutspiegel verblieben für bis zu 6 Stunden, zuweilen bis zu 8 Stunden. Eine Blutkonzentration von 5 Mikrogramm/ml Theophyllin wird bei solchen Behandlungen allgemein als therapeutische Konzentration angenommen.

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- 1ο -

Innerhalb der Erfindung sind viele Variationen und Modifikationen ausführbar.

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Claims

- 11 Patentansprüche

(Vy Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen pharmazeutisch aktiven Bestandteil in einem flüssigen Vehiculum, das aus einem Gemisch aus Propylenglycol und Glycerin besteht.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch aktive Bestandteil aus Theophyllin und/oder dessen therapeutisch aktiven Derivaten besteht.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein wäßriges' Gemisch aus Natriumbenzoat, Methylparaben, Natriumsaccharin, Zitronensäure, Glycerin, Propylenglycol, Sorbit und einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil aus der Reihe von Theophyllin und/oder dessen therapeutisch aktiven Bestandteilen,
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch zusätzliche Gehalte an FDC-GeIb φφ 6, FDC-Rot φ£ 3 und/oder Orange lemon -terpenless blend.
5. Verwendung eines Gemisches aus Propylenglycol und Glycerin als flüssiges Vehiculum für eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den vorhergehenden Ansprüchen.
6. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen 409843/1119

Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine pharmazeutisch aktive Verbindung unter Bildung einer Lösung in Glycerin suspendiert und die Suspension in Propylenglycol auflöst.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als pharmazeutisch aktive Verbindung eine solche aus der Reihe von Theophyllin und/oder dessen therapeutisch aktiven Derivaten verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurqh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung aus der Reihe von Theophyllin und/oder dessen therapeutisch aktiven Derivaten in Glycerin suspendiert, vorerhitztes Propylenglycol hinzufügt, zu dem Gemisch eine wäßrige Lösung aus Natriumbenzoat, Methylparaben, Natriumsaccharin und Zitronensäure gibt und bis zur Erzielung einer klaren Flüssigkeit rührt, Mittel zum Süßen und zur Farbgebung zusetzt, Geschmacksmittel zufügt und mit gereinigtem Wasser auf das Endvolumen einstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Glycerin eine Temperatur von 65° bis 7o°C hat.
1o. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Propylenglycol eine Temperatur von 65° bis 7o C hat.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 1o, dadurch U 0 9 8 U 3 / 1 1 1 9

gekennzeichnet, daß das eingesetzte Sorbit eine Temperatur von 60 C hat.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die resultierende Lösung vor der Zugabe von Geschmacksstoffen auf etwa 38 C abgekühlt wird.

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