DE1695500A1

DE1695500A1 - Verfahren zum Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten

Info

Publication number: DE1695500A1
Application number: DE1967M0076020
Authority: DE
Inventors: Janos Kollonitsch
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1966-10-27
Filing date: 1967-10-26
Publication date: 1971-04-15
Also published as: BE705674A; DK116060B; NO123571B; CH490388A; SE337593B; IL28768A; US3459764A; DE1695500B2; DE1695500C3; FI48084C; NL6713876A; FI48084B; GR34475B; GB1179750A; AT285623B

Description

NBRCK A CO., IHC·
126 East Lincoln Avenue, Rahway, Hew Jersey 07065, V.St,A* Λ

Verfahren zum Berstellen von Nitroimidazolcarbamaten

Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von Imidazolcarbamaten» insbesondere ein Verfahren, um Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkyliden-imidazole durch j Umesterung mit einem Ester der Carbaminsäure oder einer ii-alk/lsubstituierten Carbaminsäure in die entsprechenden Imidazolcarbamate überzuführen.

Die 1~Methyl"5-~nitroimidazol~2-ylalkyl~ oder -alkyliden-earb^ der Formel

ROCON"

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in welcher

R eine Hiedrlgalkylen-ftruppe oder eine Niedrigalkyliden Gruppe und

H₁ und B₂ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sind wertvolle Verbindungen, die Wirksamkeit gegenüber Organismen besitzen, welche die parasitären Protozoenkrankheiten Trichomoniasie und Enterohepatitie verursachen· Die letztere Krankheit, die von dem Protozoen-Parasit Histomonae meleag:ridis verursacht wird, tritt hauptsächlich bei Truthühnern auf.

Ein Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer verbesserten Methode zum Herstellen von Imidazolcarbamateitt. Ein anderes Ziel ist die Bereitstellung einer verbesserten Methode znm Herstellen der oben erwähnten Imidazolcarbamate. Weitere Ziele gehen aus der nachfolgend gebrachten, eingehenden Beschreibung dieser Erfindung hervor.

G-emäs8 dieser Erfindung wurde gefunden, dass man 2-Eyöroxyalkyl- oder 2-Hydroxyalkyliden-imidazole durch Umsetzung mit Garbamatestern oder N-Alkylcarbamatestern in Gegenwart einer katalytischsn Menge einer Organozinn-Verbindung in die entsprechenden Carbamate überführen kann. Insbesondere wurde gefunden, dass dieses Verfahren besonders bei der Herstellung

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der oben beschriebenen 5~!fitroamidazolcarb&mate ge mass der nachfolgenden Reaktion nützlich ist:

Ii ίί ^Ri\

O₂H-4! LJ—RCH ^>Ν COOR₃ OgN

(SnJ

Hierin haben

H, H^ und R₂ die gleiche Bedeutung wie oben,, und Ry₁ bedeutet Niedrigalkyl.

Es wurde gefunden, dass diese Reaktion vortreffliche Ausbeuten ergeben kann, wenn sie in Gegenwart katalytischer Mengen gewisser Organozinnverbindungen durchgeführt wird.

Geeignete, für dieses Verfahren verwendbare Katalysatoren c: ie Mniedrigalky!-zinnoxide und die Diniedrigalkyl-sina-dinte<irigacylate, wobei die Alkyl-Reste 1 bis β Kohlenstoffatom« tathaltende Alkyl-Restes wie Methyl_f Äthyl* Propyl, Butyl_r Paritj'li Hexylj Heptyl, Octyl und verzweigtkettige Isomere tlavon» umfassen und die Acyl-Reste die entsprechenden Reste der A!kai säuren mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen sind= Als geeignete Organozinnverbindungen* die als Katalysatoren für

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das erfindungsgemässe Verfahren nützlich sind, seien erwähnt; Dibutylzinnoxid, Dioctylzinnoxid, Dimethylzinnoxid, Dibutylzinndiacetat und dergleichen. Sie zur Durchführung dieser Eeaktion verwendete Katalysatormenge variiert in Abhängigkeit von dem speziell verwendeten Katalysator. Im allgemeinen sollte die Menge des vorhandenen Katalysators zwischen etwa 0,1 und 8 #, bezogen auf das Gewicht der umgesetzten Imidazo!«Verbindung, liegen.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen, verbesserten Verfahrens werden die Imidazol-Verbindung und der Katalysator mit einem Überschuss des Carbaminsäureester, der dadurch sowohl als fieaktionsmedium als auch als Beaktant dient, vermischt. Die Mischung wird dann so lange auf eine Temperatur zwischen etwa 130 und 170⁰C erhitzt, bis die ümresterung vollständig ist. Wenn gewünscht, kann während dieses Erhitzungs-Zeitraums zusätzlicher Katalysator zugegeben werden« Nach Beendigung der Umsaterungsreaktion kann das Imidazolcarbamat leicht aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch gewonnen werden, indem dieses unterhalb etwa 100⁰C abgekühlt und mit der gleichen Menge Wasser versetzt wird, wodurch das Produkt in fester Form ausgefällt wird. Das Produkt kann dam» durch Filtrieren gewonnen werden·

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Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen Ausführung«*ormen dee erfindungsgemässen, verbesserten Terf ahrens·

Beispiel 1

Eine gerührte Mischung aus 3t14 g (0,02 Mol) 1-Methy1-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol, 8,9 g Äthylcarbamat und 0,015 g Bibutylzinnoxid wird auf einem Ölbad langsam (in Verlauf e von etwa 12 Minuten) auf eine Temperatur von 160 bis. 165⁰C erhitzt und dann etwa 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten* Bas durch Umesterung gebildete Äthanol wird durch eine kurze Vigreux-Kolonne abdestilliert· Zur Erleichterung der Entfernung des Äthanols wird ein schwacher Stickstoffstrom über das Reaktionsgemisch geleitet. flach etwa 15 Minuten des Erhitzungszeitraumes werden zusätzliche 0,015 g Katalysator (Bibutylzinnoxid) zugesetzt. Nach Beendigung des Erhitzungszeitraumes wird das Gemisch mit Luft auf 10O⁰C ab" gekühlt. Es ist dann noch flüssig. Danach werden 25 ml Wasser zugesetzt« Das Produkt scheidet sich sofort ab und beginnt zu kristallisieren. Die Aufschlämmung wird in ein Eisbad ge» bracht, etwa 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert« und das Produkt wird mit Wasser und (wegen des schnelleren Trocknens) mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend im Vakuum bei etwa 5O⁰C getrocknet. Man erhält etwa 3*3 g hellbraunes 1«Methyl-5~nitroimidazol-2-ylmetbylcarbamat, das bei 164-166,5°C schmilzt.

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Wenn man daa Verfahren dieses Beispiele unter Verwendung von Dioctyleinnoxid, Diatthylsinnoxid oder Dibutylminn-diacetat anstelle de· Dibutyliinnoxids «la Katalysator durchführt, erhält nan in. guten Auebeuten 1-Methyl-5-nitroimida»ol-2-ylmethylcarbamat.

Beispiel 2 Eine Mischung aus 3,24 g 1-Methyl-2~(1»-hydroxyäthyl)-5~

nitroimldazol, 9,2 g Äthyl car bamat und 0,018 g Dibutylzinnoxid, wird langsam auf eine Temperatur von 160 bis 165⁰C erhitzt und etwa 30 Hinuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Während des. Erhitzungszeitraumes wird ein schwacher . Stickstoffstrom über das erhitzte Gemisch geleitet, um die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Äthanols zu erleichtern. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf 100⁰C abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Man. lässt das ausgefallene 1~( 1 '~Methyl-5 "-nitroimidazol-2 »-yl^äthylcarbamat in einem Eisbad kristallisieren. Sas ausgefällte Produkt wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei etwa 50⁰C getrocknet.

Wenn man das vorhergehend beschriebene Verfahren unter Verwendung von Äthyl-N-methyl-earbamat oder Äthyl~H,H-dimethyl~ carbamat anstelle des Äthylcarbamata durchführt, erhält man

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die entsprechenden Η-substituierten Carbamate.

Beispiel

Sin Reaktionsgefäss, das mit einem SticketOff-Einlassrobr, einem mechanischen Rührer, einem Destillationsaufsatz und einer gekühlten Vorlage ausgestattet ist, wird nit 75 g Methylcarbamat beschickt und erwärmt* Zu dem Carbamat, das bei etwa 56⁰C eine klare Schmelze bildet, werden 31t4 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 0,6 g Dibutylzinnoxid ge« geben. Das Reaktionsgemisch wird unter einem Stickstoffstrom auf eine Temperatur von 142 Ms 143⁰C erhitzt und etwa 1/2 Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann werden zusätzliche 0,6 g Katalysator zugefügt, und das Reaktionegemisch wird noch eine weitere halbe Stunde lang bei 142 bis 143⁰C gehalten. Während dieses Zeitraumes werden etwa 10 ml Destillat gesammelt. Man lässt das Gemisch sich auf etwa 90 bis 100⁰C abkühlen und schreckt es dann durch Zugabe von 100 ml Wasser ab. Das Produkt, 1-Methyl~5~nitroimidazol-2-ylcarbamat, fällt bald aus, und das Gemisch wird durch Rühren in einem Bisbad während etwa 1 Stunde weiter gekühlt. Das Produkt wird filtriert, mit zwei 25-ml~Anteilen kalten Wassers gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 36,4 g eines hellbraunen Feststoffs, der bei 156 bis 162⁰C schmilzt.

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Das in den Beispielen 1 und 3 als Ausgangsstoff verwendete 1~Methyl-2-hydroxymethyl«5~nitroimidazol kann wie folgt hergestellt werden:

83*0 g (0,864 Mol) 2-Hydroxymethylimidazol werden in 200 ml Esaigsäureanhydrid .gelöst. Man läset die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Acetatsalz des 2-Acetoxymethylimidazols kristallisiert aus. Der kristalline Feststoff wird, gut mit Äther aufgeschlämmt, filtriert, und die Kristalle werden so lange mit Äther gewaschen» bis der Eaaigsäuregeruch nicht mehr festzustellen ist.

176,6 g (0,882 Mol) 2-Acetoxymethylimidazol-Essigsäuresalz werden in kleinen Mengen zu 165 ml kalter, rauchender, 90 $iger Salpetersäure gegeben. Diese Lösung wird langsam unter Rühren und Kühlen zu 150 ml kalter, rauchender« 90 £iger Salpetersäure_v die 90,1 g gasförmiges BP, enthält, gegebene Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserdampftrichter 5 Stunden lang erhitzte Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Sis gegossen und mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird dann mit Äthylacetat ausgezogen_T u»d die Äthylacetat-Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 1 Stunde lang in einer Lösung von

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100 ml 2,5n Hatriunhydroxid und. 100 «1 Methanol am Hüokfluee gekocht. Die Löeung wird dann mit Chlorwasserstofftiure neutralisiert und mit Xthylacetat ausgesogen. Sie Extrakt· werden zur Trockne eingedampft» in Methanol gelöst und über Solekohle Chromatograph!ert„

Durch EIu ti on der Holzkohle mit 50 tigern Xther-Aoeton wird zunächst eine geringe Menge ImidaBol-2-carboialdehyd entfernt. Als nächster Stoff wird 2-Hydroxymethyl-4(5)-nitroimidasol eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt diese Verbindung bei 156 bis 158⁰C.

11,1 g 2«Hydroxymethyl-4(5)-nitroimidasol werden mit 12,6 g Dimethylsulfat versetzt, und die Masse wird gründlich durchs mischt. Die Masse wird dann auf dem Wasserdampftrichter 2 Stunden lang erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt.

Eb wird wenig Eis zugesetzt, und das zurückbleibende Dimethylsulfat und Methylhydrogensulfat werden durob langsame Zugabe konzentrierten Ammoniumhydroxids neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform ausgezogen. Die Ohloroformextrakte werden abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der aus 1-Ketbyl~2-bydroxymethyl-5-nitroimidazol besteht. Umkristallisieren aus Aceton liefert prak-

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tisch reines 1-Metbyl~2-hydroxymethyl-5-nitroimidasol (ϊρ-117-119°<J),

Das in Beispiel 2 als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-2-(1'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol kann wie folgt hergestellt werdent

Aus 4,5 g Magnesium, 26,3 g Methyl j odid und 90 ml Diäthyläther wird, eine Lösung von Methylmagnesiumjodid hergestellt. 2,8 mg (2.8 Mg) dieser Lösung werden mit 15 ml Äther verdünnt und zu einer Lösung von 0,5 g 1-Methyl-2-formyl-5»nitroimi~ dazol in 20 ml Diäthyläther gegeben· Das Gemisch wird 20 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Dann werden zusätzliche 15 ml Diäthyläther und anschliessend 6,7 ml 0,5n Chlorwasserstoffsäure sugesetst. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,27 g 1-Methyl-2-(i«-hydroxyäthyl)~5-nitroimidazol. Dieses Material wird in Äther aufgelöst und mit dem gleichen Volumen Petroläther versetat^und die erhaltene Lösung wird eingedampft. Man erhält kristallines i-Methyl-2-(1»-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Die saure, wässrige Schicht wird mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid ausgesogen. Die Methylenchlorid-Lösung wird

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SU eine« Bücketand eingedampft, der in einen minimalen Volumen Methylenchlorid aufgelöct wird. 1/2 Volumen Patrol&ther wird eugegeben, und die !lösung wird eingedampft· Man erhält einen Rückstand von 1-Hetfayl~2-(l'~hydro*ygthyl)~5~nitroiaidaEol.

Die erhaltenen festen Produkte werden vereinigt und in Ithylacetat gelöst. Die Lösung wird durch sauer gewaschene Tonerde filtriert, und das filtrat wird his auf ein kleines Volumen eingeengt. 1-Methyl-2-(1'-hydroxyathyl)-5-nitroimidasol kristallisiert aus (Ip. 144-145⁰C). Bs wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert reines 1»Hettayl-2-(i'-bydrpxyätbyl)-5-nitroimidasol (fp. 145-147⁰C).

Claims

Patentanspr ü ehe

1. Verfahren zum Herstellen einer Imidazol-Verbindung der Formel

Ji

.ROCON:

in welcher E Niedrigalkylen oder Niedrigalkyliden unfl R und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Imidazol der Formel

Ji

.ROH

CH,

in welchem R die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einen Carbamatester der Formel

₁.

in welchem R₁ und! R₂ die gleiche Bedeutung wie oben haker und R₃ Niedrigalkyl bedeutet, bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer Organozinn-Yerblndung umsetzt.

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2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daas das Imidazo! 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5~nitroimidazol ist*

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Imidazol 1-Methyl-2-(1^e-hydroxyätbyl)-5-nitroimidaaol ist·

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Organozinn-Verbindung Dibutylzinnozid ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daas der Oarbamatester Äthylcarbamat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Carbamatester Hethylcarbamat ist.

7. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass das Imidazol 1-Methylr2-hydro2ymethyl-5~nitroimidazol und der Carbamatester Äthylcarbamat ist.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Imidazol 1-Methy1-2-(1·-hydroxyäthyl)~5~nitroimidazol und der Carbamatester Äthyloarbaraat ist.

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9· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet» dass das Imidasol i-Methyl^-hydroxyraethyl-S-nitroimidaeol und der Qarbauatester Hethylcarbamat ist.

10. Verbindungen, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 9*

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