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DE1695545B2 - Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Wurmerkrankungen - Google Patents

Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Wurmerkrankungen

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Publication number
DE1695545B2
DE1695545B2 DE1695545A DEM0077137A DE1695545B2 DE 1695545 B2 DE1695545 B2 DE 1695545B2 DE 1695545 A DE1695545 A DE 1695545A DE M0077137 A DEM0077137 A DE M0077137A DE 1695545 B2 DE1695545 B2 DE 1695545B2
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DE
Germany
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benzimidazole
thiazolyl
acid
water
mixture
Prior art date
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DE1695545A
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Inventor
H Fisher
D R Hoff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
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Publication of DE1695545B2 publication Critical patent/DE1695545B2/de
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Publication of DE1695545C3 publication Critical patent/DE1695545C3/de
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Description

worin bedeuten
Ri eine Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Cyclopropyl-, Cyclopropoxy-, Phenyl-, p-FIuorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl- oder Piperidinogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
und deren Säureadditionssalze, wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H1N
35
worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O
R1 —C -Y
umsetzt, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom darstellt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Wurmerkrankungen.
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Benzimidazole mit einem Heteroarylrest in 2-Stellung sind als anthelminthische Mittel bereits beschrieben worden. Obwohl diese Stoffe aktive anthelminthische Mittel sind, werden weiterhin Stoffe gesucht, die stärker wirken und die gegen Würmer wirksam sind, die auf die bekannten Verbindungen nicht oder nur schwach ansprechen. Erfindungsgemäß wird eine Gruppe von Anthelminthika mit hoher Aktivität und breitem Spektrum geschaffen.
Es wurde gefunden, daß der substituierte Aminosubstituent in 5-Stellung des Benzimidazolkerns einen überraschend hohen Grad an anthelminthischer Aktivität verleiht, verglichen mit der entsprechenden, in 5-Stellung unsubstituierten Verbindung, was aufgrund des Standes der Technik in keiner Weise naheliegt Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Behandlung von Helminthiasis in Form von oral verabreichbaren trinkbaren Arzneien, Arzneikugeln, Kapseln oder im Tierfutter verwendet Sie können dem infizierten Wirtstier auch über eine intramuskuläre, intraruminale oder intratracheale Injektion verabreicht werden. Außer ihrem hohen Grad an anthelminthischer Aktivität besitzen die erfindungsgemäßen neuen Benzimidazole auch eine bedeutende antifungicide Aktivität
In den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung bedeutet R2 ein Wasserstoffatom. Jedoch kann die 1-Stellung des Benzimidazols auch eine Methylgruppe tragen.
In den Fällen, wo R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können Säureadditionssalze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und unterphosphoriger Säure, mit organischen Säuren, wie Essigsäure, tert.-Butylessigsäure, Dialkylphosphorsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure und Oxalsäure, gebildet werden. Bestimmte dieser Salze sind löslicher als die zugrunde liegende Base und aus diesem Grund bevorzugt, wenn eine lösliche Produktform zur anthelminthischcn oder antifungiciden Anwendung gewünscht wird.
In den bevorzugten Verbindungen ist R2 ein Wasserstoffatom und Ri eine Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxy-Gruppe. Diese bevorzugten Verbindungen haben sich als besonders stark wirkende anthelminthische Mittel erwiesen.
Die erfindungsgemäßen neuen Benzimidazole, worin der Substituent in 5-Stellung vom Carbamattyp ist werden leicht durch Umsetzung eines 5-Amino-benzimidazols der allgemeinen Formel
CH
CH
mit einem R-Halogenformiat hergestellt, wobei R der Kohlenwasserstoffrest ist, der sich von dem oben definierten Ri ableitet
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von etwa 20 bis 50° C in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt Es hat sich als sehr zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, durchzuführen, das auch als säurebindendes Mittel dient, wenn auch andere basische Lösungsmittel, wie Picoline und Lutidine, ebensogut verwendet werden können. Es können neutrale Lösungsmittel verwendet
b5 werden, wobei in diesem Fall jedoch das Produkt als das Säureadditionssalz isoliert wird. Das sich ergebende Carbamat ist wasserunlöslich und wird zweckmäßigerweise durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit
einem relativ großen Volumen Wasser niedergeschlagen. Der Feststoff wird dann nach üblichen Methoden gewonnen und durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Acetonitril oder Mischungen davon, gereinigt. Wenn ein Niedrigalkanol als Lösungsmittel zum Umkristallisieren verwendet wird, besteht bei einem Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen die Neigung, insbesondere bei denen, worin der Rest Ri ein niedriges Molekulargewicht aufweist, als Alkoholsolvat zu kristallisieren. Wenn dies der Fall ist, kann die freie Verbindung durch Trocknen des Solvats im Vakuum bei Temperaturen von etwa 60 bis 900C erhalten werden.
Charakteristische erfindungsgemäße Verbindungen, die nach dem obigen Verfahren hergestellt werden, sind
5-Methoxylcarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 5-Cyclopropyloxycarbony!amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Acyl-aminorest in 5-Stellung werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit dem entsprechenden Acylhalogenid oder einem Säureanhydrid erhalten. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, als Reaktionsteilnehmer ein Säurechlorid zu verwenden und das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, einem Picolin oder einem Lutiuin, durchzuführen, das dann auch als säurebindendes Mittel dient. Die sich ergebenden 5-Acylaminobenzimidazole sind in Wasser nur gering löslich und werden zweckmäßigerweise nach der gleichen Arbeitsweise gewonnen, wie sie oben zur Gewinnung der Carbamate beschrieben ist. Ein charakteristisches Beispiel für ein auf diese Weise erhaltenes neues Benzimidazol ist das 5-Benzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazoI.
Wie oben bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutende Aktivität als Anthelminthika. Die Krankheit oder die Gruppe von Krankheiten, die allgemein als Helminthiasis bezeichnet wird, beruht auf dem Befall des Tierkörpers mit Wurmparasiten, die als Helminthen bekannt sind. Helminthiasis ist ein weit verbreitetes und schwerwiegendes wirtschaftliches Problem bei Haustieren wie Schweinen, Schafen, Rindvieh, Ziegen, Hunden und Geflügel. Unter den Helminthen verursacht die als Nematoden bezeichnete Gruppe von Würmern bei verschiedenen Tierarten weit verbreitete und oftmals schwerwiegende Infektionen. Die üblichsten Arten von Nematoden, die die oben erwähnten Tiere infizieren, sind Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris (Peitschenwurm), Ascaris, Capillaria, Heterakis und Ancylostoma. Bestimmte davon, wie Trichostrongylus, Nematodirus und Cooperia, greifen hauptsächlich den Intestinaltrakt an, während andere, wie Haemonchus und Ostertagia, mehr im Magen verbreitet sind. Die als Helminthiasis bekannten parasitischen Infektionen führen zu Anämie, schlechter Nahrungsverwertung, Schwäche, Gewichtsverlust, schwerwiegender Schädigung der Wände des Intestinaltrakts und führen, wenn sie unbehandelt bleiben, oft zum Tod der infizierten Tiere. Die erfindungsgemäßen Benzimidazole zeigen unerwartet hohe Aktivität gegen diese Helminthen. Wenn sie als anthelminthische Mittel verwendet werden, können sie oral in einer Dosierungseinheitsform verabreicht werden, beispielsweise als Kapsel, Arzneikugel, Tablette oder als flüssiger Arzneitrank. Der Trank ist normalerweise eine wäßrige Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteils zusammen mit einem Suspendierungsmittel, wie Bentonit, und einem Benetzungsmittel oder einem ähnlichen Bindemittel. Im allgemeinen enthalten die trinkbaren Arzneimittel auch ein Antischaummittel. Die Kapseln -. und die Arzneikugeln enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem Trägervehikulum wie Stärke, Talk, Magnesiumstearat oder Dikalziumphosphat. Wenn das Anthelminthikum über das Tierfutter verabreicht werden soll, wird es innig in dem Futter
ίο dispergiert oder als Oberschicht oder in Form von Körnern verwendet, die dann dem fertigen Futter zugegeben werden. Alternativ können die erfindungsgemäßen Anthelminthika den Tieren durch intraruminale, intramuskuläre oder intratracheale Injektion verabreicht werden, wobei in diesem Fall das Benzimidazol in einem flüssigen Trägervehikulum gelöst oder dispergiert wird.
Wenn auch die erfindungsgemäßen anthelminthischen Mittel ihre Haup'anwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Helminthiasis bei Haustieren, wie Schafen, Rindvieh, Pferden, Hunden, Schweinen und Ziegen, finden, so sind sie doch auch bei der Behandlung von Helminthiasis wirksam, die bei anderen Lebewesen auftritt. Die für beste Ergebnisse zu verwendende optimale Menge hängt natürlich von dem speziell verwendeten Benzimidazol, der Art des zu behandelnden Tieres und dem Typ und der Schwere der Helmintheninfektion ab. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse mit den vorliegenden neuen Verbindungen
jo bei oraler Verabreichung von etwa 5 bis 125 mg pro Kilo Tiergewicht erreicht, wobei solche Gesamtdosen auf einmal oder in aufgeteilten Dosen im Verlauf einer relativ kurzen Zeitspanne, wie 1 bis 2 Tage, gegeben werden. Mit den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen wird eine ausgezeichnete Bekämpfung der Helminthiasis bei Hautieren erreicht, wenn etwa 10 bis 70 mg pro Kilogramm Körpergewicht in einer einzigen Dosis verabreicht werden. Die Methoden zum Verabreichen dieser Stoffe an Tiere sind dem
Veterinärfachmann bekannt. .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, ebenso wie das bekannte Thiabendazol, wenig toxisch. Ihre Überlegenheit im Vergleich mit Thiabendazol geht aus dem folgenden Versuchsbericht hervor:
Versuchsbericht
2-(4'-ThiazoIyl)-benzimidazol (Thiabendazol) ist eine
so bekannte Verbindung. Diese Verbindung zeigt eine Wirksamkeit bei einer Verabreichung von wenigstens 50 mg/kg pro Versuchstier. Die anthelminthische Aktivität der Verbindungen wurde wie folgt festgestellt:
Nach üblichen pharmakologischen Methoden wurde die anthelminthische Aktivität der vorgenannten Benzimidazole geprüft an Tieren, welche mit Haemonchus contortus, einem großen Eingeweidewurm bei Schafen, infiziert waren. Die nachstehend angegebenen Ergebnisse wurden als Minimaldosen der gefundenen
bo Verbindung in mg/kg Körpergewicht ausgedrückt, wobei diese Minimaldosen angeben, daß sie ausreichend sind, um die Würmer aus dem Gasttier zu entfernen.
Ebenfalls angegeben wurden die geprüften Maximaldosen, gleichfalls in mg/kg Körpergewicht. Bei diesen geprüften Dosen wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Der therapeutische Index für die geprüfte Verbindung ist darum in keinem Fall geringer als die in der letzten Spalte angegebene Zahl.
Verbindung
Maximal
geprüfte Dosis
5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 5-Äthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 5-IsopropoxycarbonyIamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol S-Cyclopropoxycarbonylamino^-^'-thiazolylJ-benzimidazol 12,5
S-Cyclopropylcarbonylamino^-^'-thiazolyO-benzimidazol 5-Benzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 12,5
5-p-Fluorbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 5-m-Trifluormethylbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 5-Piperidino-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol 5-Methoxycarbonylamino-l -methyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Minimale
wirksame Dosis
mg/kg
6,25
12,5
12,5
6,25
6,25
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
Therapeutischer Index nicht
geringer als
64 4
16
2
32
16
16
16
16
Herstellung der Ausgangsverbindung
A) 5-N itro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
10 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol werden unter Kühlen in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Zu dieser Lösung wird tropfenweise unter Kühlen und Rühren eine Mischung von 4 ml konzentrierter Salpetersäure und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30° C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxyd gerade basisch gestellt. Das feste 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei sich blaßgelbe Nadeln des 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols mit einem F = 240 bis 2410C ergeben.
B)5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Suspension von 141 g 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 41 trockenem Äthanol wird mit 22 g eines Katalysators, der 5% Palladium auf Aktivkohle enthält, und Wasserstoff bei 24° C und 3,16 kg/cm2 reduziert. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in etwa 5'/2 Stunden absorbiert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird bis nahezu zur Trockne abgedampft. Der Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen und mit Äther gewaschen, was das 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol als gelben Feststoff liefert. Dieses wird in absolutem Äthanol gelöst und durch Zugabe von Hexan kristallisiert, wobei sich praktisch reines Material mit einem F. = 232 bis 233° C ergibt.
Beispiel 1
5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyI)-benzimidazol
Zu einer Suspension von 2,16 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 7,5 ml Pyridin wird tropfenweise unter Rühren 1 g (0,815 ml) Methylchlorformiat gegeben. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, dann werden mehrere Volumina Eis und Wasser zugegeben, um das Produkt zu fällen. Der so erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei sich das 5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benz-
J5
45
50
55
60
65 imidazol mit einem F. = 225 bis 226°C ergibt. Dieses wird in Methanol gelöst, die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und dann bis nahezu zur Trockne eingedampft. Das 5-Methoxyc3rbonylamino-2-(4'-thiazoly!)-benzimidazol kristallisiert, wird durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum 2 Stunden bei 65° C getrocknet, wobei sich reines Material mit einem F. = 237 bis 239° C ergibt.
Beispiel 2
5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
3,86 g Methylchlorformiat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 10,2 g 5-Aimino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 300 ml Aceton gegeben, und die sich ergebende Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird das Festprodukt durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat basisch gestellt, und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in einem minimalen Volumen heißem Methanol gelöst, die Methanollösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Methanolfiltrat wird auf ein kleines Volumen eingedampft. Das 5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazoIyl)-benzimidazol kristallisiert und wird durch Filtrieren gewonnen; F. = 220 bis 222°C. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und dann 2 Stunden im Vakuum bei 65° C getrocknet, wobei sich praktisch reines 5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F. = 234 bis 235° C ergibt.
Beispiel 3
5-Äthoxy-carbonyIaminc-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
2,27 g Äthylchlorformiat werden tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 15 ml Pyridin gegeben. Die sich ergebende Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Wasser bis zu einem Volumen von etwa 300 ml verdünnt. Das sich ergebende Festprodukt wird durch Filtrieren entfernt und mit Wasser
gewaschen. Es wird aus einer Mischung von Methanol/ Äther/Petroläther, wobei die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt wird, kristallisiert, wobei sich das Methanolsolvat des 5-Äthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols mit einem F. = 94 bis 1050C ergibt.
Wenn die obige Arbeitsweise wiederholt und das aus der wäßrigen Lösung gewonnene Festprodukt aus Acetonitril/Äther umkristallisiert wird, wird praktisch reines 5-Äthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F. = 203 bis 205° C erhalten.
Beispiel 4
5-Isopropyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-
benzimidazol '5
2,6 g Isopropylchlorformiat werden tropfenweise zu einer Mischung von 4,32 g 5-Amino-
2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20 ml trockenem Pyridin gegeben, wobei die Zugabe bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt, dann werden etwa 200 ml Eiswasser zugegeben. Der sich ergebende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Er wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst, und die Methanollösung wird mit Entfärbungskohle behandelt Die Kohle wird abfiltriert, und die klare Lösung wird auf ein kleines Volumen eingedampft, und es wird eine kleine Menge Wasser zugegeben, um die Kristallisation einzuleiten. Das 5-Isopropyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert, wird abgetrennt und getrocknet; F. = 212 bis 214°C.
Beispiel 5
5-Cyclopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Mischung von 1,1 g 5-Äthylthiolcarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 0,15 g Dibutylzinnoxyd in 1,5 g Cyclopropanol wird 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert, wobei sich das S-Cyclopropoxycarbonylamino^-^'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F. = 190 bis 195° C (Hydrat) bzw. 207 bis 2080C (wasserfrei) ergibt
Beispiel 6
5-Benzoylamino-2-(4'-thiazoIyl)-benzimidazol
50
Zu einer Mischung von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 20 ml Pyridin werden tropfenweise 2,81 g Benzoylchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Wasser bis zum Trübungspunkt zugegeben. Die Mischung wird gekühlt, und das feste Produkt wird gewonnen. Der Feststoff kristallisiert nach Auflösen in Methanol und anschließendem Eindampfen der Methanollösung auf ein geringes Volumen. Das 5-Benzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert und wird durch Filtrieren gewonnen; F. = 118 bis 12O0C.
Beispiel 7
5-Cyclopropylcarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 6 und setzt
2.3 g Cyclopropylcarbonylchlorid ein, so wird das 5-Cyclopropylcarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F. = 245° C erhalten.
Beispiel 8
5-p-Fluorbenzoylamino-2-(4'-thiazoIyl)-benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 6 und setzt
3.4 g p-Fluorbenzoylchlorid für das Benzoylchlorid ein, so wird das 5-p-Fluorbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F. = 151 bis 152°C erhalten.
Beispiel 9
5-m-Trifluormethylbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 6 und setzt 4,22 g m-Trifluormethylbenzoylchlorid für das Benzoylchlorid ein, so wird das 5-m-Trifluormethylbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F. = 201 bis 2030C erhalten.
Beispiel 10
5-(Piperidino)-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Mischung von 5 g S-Äthylthiolcarbonylamino^- (4'-thiazolyI)-benzimidazol und 25 ml Piperidin wird eine Stunde am Rückfluß gehalten. Es wird eingedampft, bis ein öl zurückbleibt, und anschließend Wasser zugegeben, wodurch ein Feststoff ausfällt, der aus Chloroform kristallisiert wird, was die obengenannte Verbindung ergibt
Beispiel 11
5-Isopropoxycarbonylamino-1 -methyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Zu 8,5 g 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazoIyl)-benzimidazol in 100 ml trockenem Dimethylformamid werden 2,3 g einer 52%igen Natriumhydroxydemulsion in Mineralöl gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 20 Minuten lang gerührt und dann etwa 10 Minuten lang vorsichtig auf etwa 500C erwärmt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und es werden 7,1 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid langsam zu der gekühlten Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 20 Minuten lang auf etwa 80°C erhitzt, gekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit drei 100-ml-Anteilen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wird im Vakuum entfernt, wobei sich die oben genannte Verbindung ergibt, die durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt wird.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel
Il
R1-C-NH
N
R,
-C N (I) l()
Il Il
CH CH
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