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4-Chlorsalicylsäure-anilid-Derivate und deren Salze sowie Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen Die Erfindung bezieht sich auf neue 4-Chlorsalicylsäure-anilid-Derivate
und deren Salze, die insbesondere als Antimycotioa wirksam sind und sich gegenüber
bekannten pilzwirksamen Substanzen durch eine verbesserte Wirksamkeit auszeichnen,
sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Salze.
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Als Antimycotica zur Verhütung und Bekämpfung von Filzinfektionen
bei Mensch und Tier werden Mittel angewendet, die den verschiedensten Stoffklassen
angehören, wie anorganische Metallsalze, Phenolabkömmlinge, Farbstoffe, Chinolinderivate,
Salicylanilid, halogenierte Salicylsäureanilide, wie z.B. das 5-Bromsalicylsäure-4'-chloranilid,
oder neuerdings 4 Halogensalicylsäureamide, wie 2.B. das 4-Chlorsalicylsäure-n-butylamid
(deutsche Patentschrift 1.026.301).
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Es wurden nunmehr neue 4-Chlorsalicylsäure-anilid-derivate der allgemeinen
Formel
in der X ein Bromatom oder eine Nitrogruppe, Y ein Wasserstoffatom
bedeuten
und im Falle, daß X eine Nitrogruppe darstellt, V außer einem Wasserstoffatom auch
ein Chloratom sein kann, gefunden, die als solche oder in Form ihrer Salze frei
von unerwünschten Nebenwirkungen sind, eine sehr gute Verträglichkeit aufweisen
und die sich gegenüber den bekannten Mitteln dieser Art -durch eine besonders gute
antimycotische und fungistatische Wirkung auszeichnen.
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Die neuen 4-Chlorsalicylsäure-anilid-Derivate der Formel I gemäß der
Erfindung zeigten gegenüber einer konstitutionsähnlichen, pilzwirksamen Vergleichssubstanz,
dem 4-Chlorsalicylsäure-n-butylamid, in in-vitro-Versuchen an den humanpathogenen
Pilzstämmen Trichophyton mentagrophytes und Microsporon gypseum eine überlegene
Wirkung, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, in der die Ergebnisse einer
Versuchsreihe zusammengefaßt wurden:
| Grenzkonzentration der Test- |
| substanzen für totale Wachstums- |
| Substanz hemmung in j/ml ohne Serum bei: |
| Trichophyton m. Microsporon g. |
| 4-Chlorsalicylsäure-4'.nitrö- |
| anilid 0,125 - 0,4 0,125 - 0,4 |
| 4-Chlorsalicylsäure-2'-chlor- |
| 4'-nitroanilid 0,25 - 0,5 0,5 |
| 4-Chlorsalicylsäure-4'-brom- |
| anilid 0l25 - 095 0,25 - 0,5 |
| 4-Chlorsalicylsäure-n-butyl- |
| amid (Vergleichssubstanz) 8,0 490 |
Die in der Tabelle angegebenen Hemmzahlen (Grenzkonzentrationen der Wirksamkeit
der getesteten Substanzen bezüglich des jeweiligen Pilzstammes) sind die Ergebnisse
aus mehreren Versuchen, die mittels des Ausstrichverfahrens auf Prüfagar in Petrischalen
nach der Methode
von KII-INIG durchgeführt wurden, wobei differierende
Ablesungen durch Iingabe der äußersten Grenzzahler: aufgeführt sind.
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Die minimalen Hemmzahlen der neuen Verbindungen unter Zusatz von Eiweiß
in Form von 20 D Serum zeigten gegenüber der Vergleichssubstanz gleiche bzw. geringfügig
bessere Werte.
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Die Beobachtungszeit aller beimpften Nährböden betrug 3 Wochen bei
Raumtemperatur.
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Da die Wirksamkeit einer antimykotisch wirksamen Substanz ums. größer
ist, je geringer die Konzentration ist, die gerade ausreicht, um das Wachstum der
in das Kulturmilieu geimpften NikXroorganismen ;;u verhindern, ergibt sich aus den
in der Tabelle aufgeführten werten eindeutig die liberleger#heit der erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz.
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Die neuen 4-Chlorsalicylsäure-anilid-Derivate und deren Salze Zönnen
als solche oder vermi sch-; mit anderen antimykotisch oder bakterizid wirkenden
V >-bindungen, gegebenenfalls unter Zusatz fester oder flüssiger Trägerstoffe gebräuchlicher
Art, zur Zierstellung von ludern, Cremes oder Salben verwendet werden.
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Die neuen 4-Chlorsalicylsäure-anilid-Derivate der Formel I, in der
X ein Bromatom oder eine Nitrogruppe, Y ein Wasserstoffatom bedeuten und im Falle,
daß X eine Nitrogruppe darstellt, Y außer einem Wasserstoffatom auch ein Chloratom
sein kann, können beispielsweise gemäß einem bevorzugten Herstellungsverfahren dadurch
erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder: a) 4-Chlorsalicylsäure
mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, JIn
| Gegenwart eines Kondensationsmittels durch mehrstündiges Erhi- |
| in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels umse- |
| oder |
| b) 4-Chlorsalicylsäurechlorid mit einem aromatischen Amin der
an- |
| gegebenen allgemeinen Formel II, in der X und Y die oben ange- |
| gebene Bedeutung haben, in Anwesenheit eines organischen Lösuz |
| mittels und gegebenenfalls eines Säureakzeptors unter Kühlung |
| umsetzt. |
| Die Umsetzung der 4-Chlorsalicylsäure mit einem aromatischen |
| Amin der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Kondensationsmitt |
| nach dem Verfahren a) kann gemäß einer Ausführungsart der Erfindung |
| durch mehrstündiges Erhitzen der Reaktionsmischung in einem
inerten |
| organischen Lösungsmittel erfolgen, wobei vorzugsweise auf
die Rück |
| flußtemperatur des organischen Lösungsmitte2serhitzt wird.
Dabei wi |
| das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmäßig 1 : 1 gewählt. |
| Die Reaktionsdauer beträgt bei dieser Ausführungsart etwa 3
bi |
| 8 Stunden, und die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Temperaturbe |
| reich von etwa 100 bis 220-°C, vorzugsweise bei etwa 130 bis
150 °C |
| vorgenommen. |
| Als inerte organische Lösungsmittel für diese Umsetzung können |
| sowohl polare, z.B. Chlorbenzol oder Nitrobenzol, als auch
nichtpol |
| organische Lösungsmittel, z.B. Toluol, verwendet werden. Chlorbenzo. |
| hat sich als besonders geeignet erwiesen. Es können auch Gemische
a- |
| zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden. |
| Das Lösungsmittel oder das lösungsmittelgemisch wird zweckmäßi, |
| in einer solchen Menge eingesetzt, daß bei der angewendeten
höheren |
| Temperatur eine vollständige Lösung der Reaktionspartner erfolgt. |
| Gemäß einer anderen Ausführungsart der Erfindung kann die Um- |
| setzung der 4-Chlorsalicylsäure mit einem aromatischen Amin
der all- |
gemeinen Formel II in Gegenwart eines Kondensationsmittels nach
dem Verfahren a) auch ohne Anwendung eines zusätzlichen organischen Lösungsmittels
in einem Überachuß des aromatischen Amins, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel
dient, vorgenommen werden. Dabei wird das Reaktionsgemisch, das bis zu etwa 11 Mole
des aromatischen Amins bezogen auf 1 Mol der Säure (d.h. einen Überschuß von etwa
10 Molen an aromatischem Amin) enthalten kann, zweckmäßig mehrere Stunden, beispielsweise
etwa 3 bis 5 Stunden, im Ölbad auf höhere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur
von etwa 130 bis 150 o C, erhitzt.
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Als Kondensationsmittel für die Arbeitsweisen nach dem Verfahren a),
die zweckmäßig in einer Menge von 1/3 bis 1/2 Mol, bezogen auf 1 Mol der 4-Chlorsalicylsäure,
eingesetzt werden, können bei diesem Verfahren beispielsweise anorganische Säurehalogenide,
vorzugsweise Phosphortrichlorid, verwendet werden. Auch bei Verwendung von Phosphorpentachlorid
oder Phosphoroxychlorid lassen sich vorteilhafte Ergebnisse erzielen.
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Die als Ausgangsprodukt für das Verfahren a) verwendete 4-Chlorsalicylsä.ure
kann beispielsweise durch Teilhydrolyse von 2,4-Dichlorbenzoesäure in Gegenwart
von Wasser, einer Hase und eines metallischen Katalysators bei erhöhter Temperatur
nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1.234.230 erhalten werden.
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Die Herstellung der neuen 4-Chlorsalicylsäure-anilid-Derivate kann
gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren (Verfahren b) auch so erfolgen,
daß man 4-Chlorsalicylsäurechlorid mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel
II, worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel
unter Kühlung,vorzugsweise unter Eiskühlung, umsetzt.
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Dabei kann die Umsetzung des 4-Chlorsalicylsäurechlorids mit iem aromatischen
Amin in dem organischen Lösungsmittel entweder mit
der äquivalenten
Menge an Amin in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie z.B. Triäthylamin, oder mit
einem Überschuß des Amins ohne Zusatz eines derartigen Säureakzeptors vorgenommen
werden.
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Die Herstellung des als Ausgangsprodukt für das Verfahren b) dienenden
4-Chlorsalicylsäurechlorids kann in bekannter Weise durch Umsetzung von 4-Chlorsalicylsäure
mit Thionylchlorid erfolgen.
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Die Aufarbeitung der nach beiden Verfahren erhältlichen Reaktionsprodukte
erfolgt in üblicher Weise und bietet keine technischen Schwierigkeiten.
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Die neuen 4-Chlorsalicylsäure-anilid-Derivate können in bekannter
Weise, z.B. durch Auflösen der Verbindungen im wässrigen oder alkoholischen Lösungen
von Ammoniak oder eines Alkalimetallhydroxyds und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum, in ihre entsprechenden Ammonium- oder Alkalisalze überführt werden. Auch
mit physiologisch verträglichen organischen Basen können in entsprechender Weise
Salze gebildet werden.
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Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Chlorsalicylsäure-anilid-Derivate
werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 4-Chlorsalicylsäure-4'-bromanilid
17,2 g (0,1 Mol) p-Bromanilin werden in 150 ml Chlorbenzol gelöst. Die erhaltene
Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,6
g (0,033 Mol) Phosphortrichlorid in 50 ml Chlorbenzol versetzt. Man rührt noch eine
halbe Stunde bei Raumtemperatur weiter, gibt dann 17,2 g (0,1 Mol)-4-Chlorsalieylsäure
hinzu und kocht das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rüokflufl. Der nach dem Abkühlen
der dabei gebildeten Lösung ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und
| aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so reines 4-Chlorsalicyl- |
| s,iure-4'-bromanilid vom Schmelzpunkt 219 'C. |
| C13 H9 Br.Cl N02 (326,25) |
| Ber.: C = 47,80 % H = 2_.77 % N = 4,29 % 0 = 9.80 |
| Gef.: C = 48,02 % H = 2.93 % N = 4,20 % 0 =10.27 |
| Beispiel 2 |
| 4-Chlorsalicylsäure-4'-nitroanilid |
| Zu der Lösung von 5,5 g (0.04 Mol) 4-Nitroanilin in 50 ml Nitro- |
| benzol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise
eine |
| Lösung von 1,8 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Nitrobenzol.
Nach Zu- |
| gabe der letzten Anteile der Phosphortrichlorid-Lösung rührt
man die |
| Mischung bei Raumtemperatur noch etwa eine halbe Stunde weiter.
Dann |
| gibt man eine Suspension von 6,9 g (0,04 Mol) 4-Chlorsalicylsäure
in |
| 100 ml Nitrobenzol hinzu und kocht das Reaktionsgemisch anschließend |
| 5 Stunden unter Rückfluße Dabei bildet sich eine Lösung. Die
beim |
| Abkühlen der Lösung ausfzllenden Kristalle werden nach erfolgter
Ab- |
| kühlung auf einem Filter gesammelt und die so isolierte Substanz
zu- |
| nl:.chst aus Chlorbenzol und anschließen' aus Äthanol umkristallisiert. |
| Es wird reines 4-Chlorsalicylsäure-4'-nitroanilid erhalten
(Schmelz- |
| punkt: 242 o C). |
| C13 H9 Cl N2 04 (292,68) |
| Ber.: C = 53,35 % H = 3,10 j 17 = 9957 ° 0 = 12.11 |
| Gef. : C = 53932 % H = 3,18 ;@ 21 = 0-937 % 0
= 11.82 |
| Beispiel 3 |
| v |
| 4-Chlorsea icylsäure-2'-chlor-4'-nitroanilid |
| Zu der Lösung von 6,9 g (0,04 Mol) 2-Chlor-4-nitroanilin
in 40 |
| r.!. -vitrobenzol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren.
tropfenweise |
| eine 1 ei 8 ml i'hosphortrichlorid in 10 ml Nitrobenzol. Dabei |
| entsteht eii, @>lber Niederschlag, Man rührt die Mischung,
die den |
Niederschlag-suspendiert enthält, nach Zugabe der letzten Anteile
der Phosphortrichlorid-Lösung bei Raumtemperatur noch etwa eine halbe Stunde weiter
und gibt dann eine Suspension von 6,9 g (0,04 Mol) 4-Chlorsalicylsäure in 100 ml
Nitrobenzol hinzu. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Ölbad auf
eine Temperatur von 140 °C erhitzt. Nach etwa 30 Minuten bildet sich eine Lösung,
aus der beim Abkühlen das gewünschte Produkt ausfällt. Nach dem Abtrennen und Umkristallisieren
aus Chlorbenzol zeigt das erhaltene 4-Chlorsalicylsäure-21-chlor-4t-nitroanilid
einen Schmelzpunkt von 255 'C.
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C13 H8 C12 N2 04 (327.13) Ber.: C = 47,73 % H = 2,46 % N = 8,37 Gef.:
C = 48,10 f H.= 2,76 f N = 8962 Beispiel 4 4-Chlorsalicylsäure-4'-bromanilid Ein
Gemisch aus 17,2 g (0,1 Mol) 4-Chlorsalicylsäure und 100 ml Chloroform wird mit
13,1 g (0,11 Mol) Thionylchlorid und 7,2 g Dimethylformamid versetzt. Nach Zugabe
des Thionylchlorids setzt so-, fort Chlorwasserstoff-Entwicklung ein und nach etwa
10 Minuten ist eine klare Lösung entstanden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
noch 2 Stunden auf etwa 70 0C erwärmt, das Lösungsmittelgemisch dann im Vakuum abdestilliert
und das als Rückstand anfallende 4-Chlorsalicylsäurechlorid in 100 ml trockenen
Äther gelöst. Diese ätherische Lösung des 4-Chlorsalicylsäurechlorids läßt man unter
Eiskühlung zu einer ätherischen Lösung von 34,4 g (0,2 Mol) p-Bromanilin tropfen.
Dabei scheidet sich eine farblose Substanz ab, die in Wasser löslich ist (Amin-hydrochlorid).
Die ätherische Phase wird nach Abtrennung von dem Abscheidungsprodukt zur Trockne
eingedampft, der dabei als Rückstand anfallende Kristallbrei mit wässrigem Alkohol
verrührt und dieser anschließend durch Absaugen isoliert.
| Das so erhaltene 4-Chlorsalicylsäure-4'-bromanilid zeigt nach
dem |
| Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 218 °C. |
| C13 H9 Br C1 N02 (326,25) |
| Ber.: C = 47,80 % H = 2,77 % N = 4,29 % 0 = 9980 |
| Gef.: C = 47969 % H = 2,80 % N = 4,20 % 0 =10910 j |