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DE1518403B1 - Basische Ester von Derivaten der Tetrahydropyran-4-carbonsaeure und deren pharmakologisch nicht giftige Saeureadditionssalze - Google Patents

Basische Ester von Derivaten der Tetrahydropyran-4-carbonsaeure und deren pharmakologisch nicht giftige Saeureadditionssalze

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Publication number
DE1518403B1
DE1518403B1 DE19641518403 DE1518403A DE1518403B1 DE 1518403 B1 DE1518403 B1 DE 1518403B1 DE 19641518403 DE19641518403 DE 19641518403 DE 1518403 A DE1518403 A DE 1518403A DE 1518403 B1 DE1518403 B1 DE 1518403B1
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DE
Germany
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tetrahydropyran
carboxylic acid
derivatives
addition salts
diethylamino
Prior art date
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Pending
Application number
DE19641518403
Other languages
English (en)
Inventor
Morren Dr Henri
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UCB SA
Original Assignee
UCB SA
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Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of DE1518403B1 publication Critical patent/DE1518403B1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft basische Ester von Derivaten der Tetrahydropyran-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
H2C
H2C
C COO—CH-CH-(CH2),,-
CH2 CH3 Y
CH2
"Z'
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z und Z' eine Methyl- oder Äthylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidin- oder Morpholinrest und η die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel eine starke Antihustenwirkung besitzen.
Ein bekanntes verwendetes Antihustenmittel ist das Codein, · dessen Aktivität mittels des Testes nach R. Engelhorn (Arzneimittel-Forschung, Bd. 10 (I960), S. 785 bis 794) meßbar ist. Jedoch ruft das Codein die gefürchteten Nebenwirkungen der Derivate des Morphiums hervor, so insbesondere eine Depression im Atmungszentrum, eine Behinderung der intestinalen Motilität mit daraus folgender Verstopfung, eine Unterdrückung der Reaktionsfähigkeit für Schmerz und eine Suchtgefahr.
Ferner ist es bekannt, daß Acetyldihydrocodeinon, das eine mindestens gleiche Antihustenwirkung wie Codein besitzt, zwar die Suchtgefahr ausschließt, aber ebenso wie das Morphium respiratorische Depression hervorruft und eine wirkliche Gewöhnung mit sich bringt (vgl. auch The Merck Index of Chemicals and Drugs, 7. Ausgabe [1960], S. 360).
Diese Nachteile der bekannten Stoffe besitzen die Verbindungen der obigen Formel nicht.
In Vergleichsversuchen wurde die Antihustenwirkung von 4-Phenyltetrahydropyran-4-(4'-diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester (Substanz A = Beispiel 1), von 4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(3'-N-morpholino-butyl-2')-carbonsäureester (Substanz B), von 4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(4'-diäthylamino-3'-methylbutyl - 2') - carbonsäureester (Substanz C) und von 4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyran-4-(4'-diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester (Substanz D) gegenüber Codein und 1-Phenylcyclopentan-l-carbonsäure -β- [(/?'-diäthylamino)-äthoxy] -äthylester nach der von Y. K a s e in The Japanese Journal of Pharmacology, Bd. 2 (September 1952), auf S. 7 bis 13 beschriebenen Methode an narkotisierten Katzen geprüft.
Die Verbindungen A, B, C und D wurden ebenso wie die Vergleichssubstanzen in Form der Hydrochloride in wäßriger Lösung angewendet.
In den folgenden Tabellen I und II sind die bei den Versuchen erhaltenen Ergebnisse unter Angabe der Toxizitätswerte für die geprüften Substanzen zusammengestellt:
Tabelle I
Geprüfte Substanz Menge auf oralem
Wege in mg/kg,
bezogen auf die Base		 Verhinderung des
Hustens in %
Codein 10
62
10
10,5
10
10		 52
58
63
59
62
51
1 -Phenylcyclopentan-l -carbonsäure-
ß-[(/3'-diäthylamino)-äthoxy]-
äthylester
A ,
B
C . ...
D
Zahl von Tieren mit DL50 i. v. in mg'kg
einer Husten an der Ratte
verhinderung um
mindestens 50% 54
7/10 25
5/5 25
. 18/20 119
9/10 25
9/10 45
4/5
Menge auf oralem
Wege in mg/kg,
bezogen auf die Base		 Tabelle II Zahl von Tieren mit einer
Hustenverhinderung
um mindestens 50%
Geprüfte Substanz 5
5
5,2
5
5		 3/10
7/10
7/10
4/5
4/5
Codein
A Verhinderung des Hustens in %
B 30
47
52
60
45
C
D
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die Stoffe A, B, C und D aktiver sind als Codein, insbesondere bei schwachen Dosen. Um ungefähr den gleichen Prozentsatz an Wirksamkeit zu erzielen, muß 10 mg/kg Codein gegenüber 5 mg/kg der Stoffe A, B, C und D angewendet werden, und überdies besitzen letztere eine sechsmal größere Aktivität als 1-Phenylcyclopentan-l-carbonsäure-^-[((S'-diäthylamino)-äthoxy]-äthylester. Ein großer Vorteil der neuen geprüften Stoffe besteht insbesondere auch darin, daß sie die schädlichen Nebenwirkungen der bekannten Stoffe nicht aufweisen.
Die basischen Ester von Derivaten der Tetrahydropyran-4-carbonsäure und deren pharmakologisch nicht giftige Salze der oben angegebenen allgemeinen Formel werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines entsprechenden Tetrahydropyran-4-carbonsäurechlorids mit einem entsprechenden sekundären Aminoalkohol und gegebenenfalls anschließende überführung der erhaltenen Base in ein pharmakologisch nicht giftiges Säureadditionssalz hergestellt.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Tetrahydropyrancarbonsäurechloride können aus den entsprechenden Säuren, die wiederum nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Nitrilen, und die z. B. nach dem von O. E i s 1 e b in den Berichtet! der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 74 (1941), S. 1447, beschriebenen Verfahren durch Kondensation eines entsprechenden Phenylacetonitrils mit dein Bis-(chloräthyl)-äther in Gegenwart von Natriumamid zugänglich sind, erhalten werden, in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Thionylchlorid hergestellt werden.
Die überführung der freien Basen in die Salze erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung der Base mit einem Äquivalent der betreffenden Säure in alkoholischer Lösung. Als Säure eignet sich z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Benzolsulfosäure, Maleinsäure.
Beispiel 1
4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(4'-diäthylaminobutyl-2')-carbonsäureester
C6H5^ /COO-CH-CH2-CH2-N(C2Hs)2 C
CH,
H7C
H, C
CH2
CH2
78,7 g 4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - carbonsäurechlorid und 50,7 g 4-(N-Diäthylamino)-butanol-(2) in 200 ml wasserfreiem Toluol werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, hierauf mit 200 ml Wasser und 150 ml einer wäßrigen 10°/0igen Natriumhydroxydlösung versetzt und die organische Schicht abdekantiert und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird anschließend mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 97,5 g 4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(4'-diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester vom Kp.01 15O0C erhalten; die Ausbeute beträgt 83,7% der Theorie.
Durch Auflösen des erhaltenen Esters in Isopropanol und Behandlung der Lösung mit einem geringen Überschuß einer ätherischen Chlorwasserstofflösung wird das 4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4'-diäthylamino-butyl-2')-carbonsäureester-hydrochlorid vom F. 136° C erhalten. Das in üblicher Weise aus dem obigen freien Ester und Zitronensäure in einer Äthanol-Äther-Mischung erhaltene 4-Phenyl-tetrahydropyran-4 _ (4' - diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureestercitrat schmilzt bei 108 bis 1100C.
Beispiel 2 4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(5'-diäthylamino-pentyl-2')-carbonsäureester
H2C
i^ri ^ri2"
CH3
CH2
CH2
Eine Mischung aus 22,4 g 4-Phenyl-tetrahydropyran - 4 - carbonsäurechlorid und 15,9 g 5-(N-Diäthylamino)-pentanol-(2) in 100 ml wasserfreiem Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und hierauf mit 100 ml Wasser und 50 ml einer 10%igan wäßrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Toluolschicht wird abdekaatiert, dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann wird die Toluolschicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockne abgedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man den 4-Phenyl-tetrahydropyran-4 - (5' - diäthylamino - pentyl - 2') - carbonsäureester vom Kp.0,01 150 bis 1520C.
Der oben erhaltene rohe Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst, zu dieser Lösung eine heiße Lösung von 19,2 g Zitronensäure in 100 ml Äthanol hinzugegeben, dann das Ganze abgekühlt und mit einer kleinen Menge Äther versetzt. Es werden 38,5 g 4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (5' - diäthylaminopentyl-2')-carbonsäureestercitrat vom F. 1000C erhalten.
Nach der im Beispiel 1 bzw. 2 beschriebenen Methode werden bei Verwendung des entsprechenden
Tetrahydropyran - 4 - carbonsäurechlorids und des entsprechenden Aminoalkohole die folgenden basischen Ester bzw. Säureadditionssalze erhalten:
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (3' - diäthylaminopropyl-2')-carbonsäureester vom Kp0105165 bis 168° C und dessen Hydrochlorid vom F. 172 bis 173° C (aus einer Isopropanol-Äther-Mischung).
4 - ρ - Chlorphenyl - tetrahydropyran - 4 - (3' - diäthylamino-propyl-2')-carbonsäureester vom Kpflj051700C.
4 - Phenyl - tetr'ahydropyran - 4 - (4' - dimethylaminobutyl-2')-carbonsäureester vom KpfljOOi 142° C.
4 - ο - Methyl - phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - dimethylamino-butyl-2')-carbonsäureester vom Kp0001 150 bis 155° C und dessen Hydrochlorid vom F. 154° C (aus Aceton).
4 - ρ - Chlorphenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester vom Kp01 170 bis 1720C und dessen Hydrochlorid vom F. 1460C (aus einer Isopropanol-Äther-Mischung).
4 - ρ - Methoxyphenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester und dessen Citrat vom F. 1030C (aus einer Äthanol-Äther-Mischung).
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - diäthylamino-3' - methylbutyl - 2) - carbonsäureester vom Kp001 152° C und dessen Hydrochlorid vom F. 126° C (aus Aceton).
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - N - morpholinobutyl - 2') - carbonsäureester vom Kp001IoO0C und dessen Hydrochlorid vom F. 148 bis 149° C (aus einer Toluol-Äther-Mischung).
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - N - piperidinobutyl-2')-carbonsäureester vom Kp.ol 1600C und dessen Citrat vom F. 86° C (aus einer Äthanol-Äther-Mischung).

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Basische Ester von Derivaten der Tetrahydropyran-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
    X-
    C COO—CH — CH — (CH2)„—N
    H2C CH2 CH3 Y
    H2C
    CH,
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z und Z' eine Methyl- oder Äthylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidin- oder Morpholinrest und η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze.
DE19641518403 1963-10-04 1964-10-03 Basische Ester von Derivaten der Tetrahydropyran-4-carbonsaeure und deren pharmakologisch nicht giftige Saeureadditionssalze Pending DE1518403B1 (de)

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