DE1568219C3 - Derivate des Acovenosids A und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Derivate des Acovenosids A und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
R, O
,C=O
OH
(D
H3CO
in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und
eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Alkenoxy-, Aryloxy-Reste substituierte aliphatische oder
aromatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei einer der beiden Reste Ri und
R2 auch Wasserstoff sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Acovenosids A der allgemeinen Formel I
C=O
R2O
H3CO OR1
H3CO OR1
in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und
eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Alkenoxy-, Aryloxy-Reste substituierte aliphatische oder
aromatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei einer der beiden Reste Ri und
R2 auch Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Acovenosid A in an sich
bekannter, schonender Weise acyliert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Derivate des Acovenosids A der allgemeinen Formel I
C=O
(D
H1CO
in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und eine
gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Alkenoxy-, Aryloxy-Reste substituierte aliphatische oder aromatische
Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei einer der beiden Reste Ri und R2 auch
Wasserstoff sein kann, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Acovenosid A zeigt bei intravenöser Anwendung im Tierversuch und beim Menschen eine sehr starke, mit
Strophanthin vergleichbare Herzwirkung, ist jedoch bei oraler Darreichung nur sehr wenig wirksam. Das im
Genin an der Ci-Hydroxylgruppe acetylierte Acovenosid
A (Acovenosid B) ist auch intravenös nur noch schwach wirksam. Es wurde nun überraschenderweise
gefunden, daß sich Acylglycoside der Formel I durch gute Resorption und enterale Wirksamkeit auszeichnen
und daher für die orale Therapie der Herzinsuffizienz verwendet werden können.
Bei der ersten Isolierung des Acovenosids A durch J. v. E u w und T. Reichstein, Helvetica chim. Acta, 33,
S. 485 (1950), ist Acovenosid A bereits acetyliert worden.
Die Acetylbestimmung des dabei gewonnenen Produkts ergab jedoch einen erheblich höheren Wert, als für ein
Diacetat anzunehmen wäre. Wie man aus Drehwinkel und Analysenwerten entnehmen kann, haben die
Autoren nur ein Gemisch erhalten, das zum überwiegenden Teil aus Triacetat bestand. Nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren ist es demnach nun erstmal möglich, reines Diacetylacovenosid herzustellen. Durch
schonende Acetylierung von Acovenosid A bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise
Dimethylformamid) mit Acetanhydrid und tertiären Aminen erhält man ein Gemisch des Mono- und
Diacetyl-acovenosids A, welches sich durch multiplikative Verteilung auftrennen läßt. Auch bei der Herstellung
der übrigen erfindungsgemäßen Acylderivate des Acovenosids A wird möglichst schonend acyliert, so daß
eine Acylierung der sekundären Hydroxylgruppe im Steroidgerüst vermieden wird. Weitere geeignete
Acylierungsmittel sind daher Säurechloride in Pyridin oder die freie Säure und p-Toluolsulfochlorid in Pyridin.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen ausführlich erläutert.
2 g Acovenosid-A werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 2 ml Triäthylamin und 10 ml
Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch bleibt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird
mit der lOfachen Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase zweimal
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt enthält
Monoacetyl-acovenosid-A neben Diacetyl-acovenosid-A, die durch multiplikative Verteilung mit dem
Phasengemisch Benzol-Essigester-Methanol-Wasser (8:1 :6 :3) getrennt werden. Die Methanol-Wasser-Phase
liefert nach Ausschütteln mit Chloroform und Kristallisation aus Chloroform-Äther 1,0 g Monoacetyl-
acovenosid-A vom Fp. 150 bis 152° C. Aus der
Benzol-Essigester-Phase erhält man durch Einengen und Umkristallisieren aus Aceton-Äther 0,9 g Diacetylacovenosid
A vom Schmelzpunkt 222 bis 224° C.
2 g Acovenosid-A werden in 24 ml Pyridin und 16 ml Propionsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch
bleibt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt,
eingeengt und mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktioniert. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther
erhält man 900 mg Mono-propionyl-acovenosid-A vom Fp. 171 bis 175°C.
2 g Acovenosid-A werden in 24 ml Pyridin und 16 ml Propionsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch
bleibt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird Ligroin zugegeben und das ausgefällte
Rohprodukt mit Benzol-Essigester (2 bis 20%) über Silicagel fraktioniert Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther
erhält man 1,1 g Di-propionylacovenosid-A vom Fp. 180bisl84°C.
2 g Acovenosid-A werden in 24 ml Pyridin und 16 ml Buttersäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch
bleibt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird Ligroin zugegeben und das ausgefällte
Rohprodukt mit Benzol-Essigester (4 bis 50%) über Silicagel fraktioniert Die Benzol-Fraktionen, welche
8% Essigester enthalten, liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 640 mg Di-butyryl-acovenosid-A
vom Fp. 156 bis 158° C. Aus den Benzol- und 50% Essigester-Fraktionen erhält man nach Kristallisation
aus Chloroform-Äther 580 mg Monobutyryl-acovenosid A vom Fp. 169 bis 172° C.
40
1 g Acovenosid-A wird in 25 ml Dichloressigsäuremethylester gelöst 16 Stunden auf 90° erwärmt. Danach
wird im Vakuum eingeengt, mit Ligroin gefällt und mit
Benzol-Essigester (5 bis 30%) über Silicagel fraktioniert. Die Benzol- und 20% Essigester-Fraktionen liefern
nach Kristallisation aus Chloroform-Petroläther 460 mg Mono-dichloracetyl-acovenosid-A vom Fp. 209 bis
213°C.
2 g Acovenosid werden in 30 ml Pyridin gelöst, mit 3 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt, 15 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, im Vakuum eingeengt
und in Benzol-Essigester (5%) gelöst über Silicagel mit Benzol-Essigester (5 bis 50%) fraktioniert. Die Benzol-Essigester
(25 bis 40%)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 1,42 g Mono-pchlorbenzoyl-acovenosid-A
vom Fp. 152 bis 155° C.
2 g Acovenosid-A in 10 ml Pyridin gelöst werden unter Rühren innerhalb 1 Stunde mit 50 ml Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
(1:1) versetzt Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt
und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 1,68 g Diformyl-acovenosid-A
vom Fp. 212 bis 214°C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin (in Eis gekühlt) werden zu einer eisgekühlten Mischung von 900 mg
a-Chlorpropionsäure und 3 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ml Pyridin gegeben, 60 Minuten unter Eiskühlung
stehengelassen, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, im Vakuum eingeengt und
das Rohprodukt in Benzol-Essigester (10%) gelöst über Silicagel mit Benzol-Essigester (10 bis 50%) fraktioniert.
Die Benzol-Essigester (15 bis 25%)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 1,36 g
Di-öc-chlorpropionyl-acovenosid-A vom Fp. 124 bis
126° C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 700 mg «,«-Dichlorpropionsäure und 2,5 g p-Toluolsulfochlorid
in 20 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus
Chloroform-Äther erhält man 940 mg 2'-Mono-«,<xdichlorpropionyl-acovenosid-A
vom Fp. 136 bis 138° C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 1,6 g Äthoxyessigsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml
Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther
erhält man 1,46 g Di-äthoxyacetylacovenosid-A vom Fp. 101 bis 103° C. Zu 1 g des so
erhaltenen Produkts gibt man 800 mg Kaliumcarbonat in 150 ml wäßrigem Methanol, verdünnt mit Wasser,
schüttelt mit Chloroform aus, engt die Chloroform-Phase ein und erhält so 570 mg Monoäthoxyacetyl-acovenosid
A vom Fp. 202 bis 204° C (aus Chloroform-Äther).
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 1,3 g a-Äthoxypropionsäure und 4,5 g p-Toluolsulfochlorid in
40 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Kristallisation aus
Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,28 g Di-«-
äthoxypropionyl-acovenosid-A vom Fp. 97 bis 990C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 1,75 g n-Propyloxyessigsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in
40 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Kristallisation aus
Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,32 g Di-npropyloxyacetyl-acovenosid-A
vom Fp. 88 bis 90° C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 1,2 g α-n-Propyloxy-propionsäure und 4 g p-Toluolsulfochlorid
in 40 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Kristallisation aus
Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,32 g Monoa-n-propyloxypropionyl-acovenosid-A
vom Fp. 95 bis 97°C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 900 mg Phenoxyessigsäure und 3 g p-Toluolsulfochlorid in 30 ml
Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther
erhält man 1,16 g Mono-phenoxyace-
tyl-acovenosid-A vom Fp. 120 bis 1220C. In analoger
Weise erhält man aus je 2 g Acovenosid-A und 640 mg a-Äthoxybuttersäure 920 mg Mono-a-äthoxybutyrylacovenosid-A
vom Fp. 105 bis 1070C bzw. aus 640 mg
a-Chlorpropionsäure 970 mg Mono-a-chlorpropionylacovenosid-A
vom Fp. 122 bis 125° C bzw. aus 640 mg
a-Äthoxypropionsäure 890 mg Mono-«-äthoxypropionyl-acovenosid-A
vom Fp. 104 bis 1060C bzw. aus 640 mg /3-Äthoxypropionsäure 910 mg Mono-jS-äthoxypropionyl-acovenosid-A
vom Fp. 73 bis 75°C bzw. aus 640 mg a-Aljyloxypropionsäure 870 mg Mono-a-allyloxypropionyl-äcovenosid-A
vom Fp. 103 bis 1050C
Claims (1)
1. Derivate des Acovenosids A der allgemeinen Formel I
CH3
CH,
HO
HO
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB627466 | 1966-02-11 | ||
| GB3954966 | 1966-09-05 | ||
| DEB0090384 | 1966-12-20 |
Publications (1)
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