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DE1223394B - Verfahren zur Herstellung von 5-Acylaminopyrazolderivaten und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Acylaminopyrazolderivaten und deren Salzen

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Publication number
DE1223394B
DE1223394B DEC30739A DEC0030739A DE1223394B DE 1223394 B DE1223394 B DE 1223394B DE C30739 A DEC30739 A DE C30739A DE C0030739 A DEC0030739 A DE C0030739A DE 1223394 B DE1223394 B DE 1223394B
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DE
Germany
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acid
pyridyl
radical
butyl
sec
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Pending
Application number
DEC30739A
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English (en)
Inventor
Dr Kurt Eichenberger
Dr Paul Schmidt
Dr Max Wilhelm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Priority claimed from CH824061A external-priority patent/CH426844A/de
Priority claimed from CH1059861A external-priority patent/CH448104A/de
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-8/01
Nummer: 1223 394
Aktenzeichen: C 30739 IV d/12 ρ
Anmeldetag: 20. Januar 1962
Auslegetag: 25. August 1966
Gegenstand der Erfindung ist. ein Verfahren zur Herstellung von 5-Acylaminopyrazolderivaten und deren Salzen, bei dem man in an sich bekannter Weise 5-Aminopyrazole der allgemeinen Formel
NH2
in der Py einen gegebenenfalls substituierten und bzw. oder einen ankondensierten aromatischen Ring tragenden Pyridyl-(4)-rest bedeutet, R' für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und R einen niederen, gegebenenfalls durch eine Oxy- oder Aminogruppe substituierten Alkylrest, einen Pyridyl- oder einen gegebenenfalls N-alkylierten Piperidylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzylrest darstellt, durch Behandlung mit Carbonsäureanhydriden, Carbonsäurechloriden oder Isocyanaten acyliert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren umsetzt. Die Umsetzung wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- oder Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Die verfahrensgemäß erhaltenen neuen Verbindungen können in den Kernen der Substituenten noch weiter substituiert sein. So können die Pyridylreste z. B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein und bzw. oder auch ankondensierte Benzolkerne aufweisen. Der Rest Py in der angegebenen allgemeinen Formel kann z. B. einen 2-Methylchinolinylrest darstellen. Die Benzolkerne können ebenfalls niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome tragen. Als Alkyl- oder Alkoxyreste seien insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste oder die entsprechenden Alkoxyreste, und als Halogenatome seien Fluor, Chlor, Brom oder das Pseudohalogen Trifluormethyl genannt.
Cyeloalkylreste in 1-Stellung sind vor allem Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, Oxyalkylreste, z.B. Oxyäthylreste, Aminoalkylreste, z. B. Dialkylaminoalkylreste, wie Diäthylaminoäthylreste, und gegebenenfalls N-alkylierte Piperidylreste, z. B. der N-Methyl-piperidyl-(4)-rest.
Die 5-Acylaminopyrazole, wie Mono- oder Diacylaminoverbindungen, sind solche, die sich von der Verfahren zur Herstellung von
5-Acylaminopyrazolderivaten und deren Salzen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat. D. Türk und Dipl.-Ing. Ch. Gille,
Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27
Als Erfinder benannt:
Dr. Paul Schmidt, Therwil;
Dr. Kurt Eichenberger,
Dr. Max Wilhelm, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 24. Januar 1961 (770),
vom 12. April 1961 (4305),
vom 13. Juli 1961 (8240),
vom 13. September 1961 (10 598),
vom 15. November 1961 (13 274)
Kohlensäure bzw. ihren Derivaten oder niederen aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren ableiten, z. B. von N-Alkylcarbaminsäuren, niederen Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure oder ihren Halogen-, Oxy- oder Amino-Substitutionsprodukten; Cycloalkylcarbonsäuren, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure; Cycloalkylalkancarbonsäuren, wie Cyclopentylpropionsäure; von gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Benzoesäuren oder Pyridincarbonsäuren, wie der Nicotin- oder Isonicotinsäure. Die verfahrensgemäß erhaltenen 5-Acylaminopyrazolderivate und deren Salze und besonders die N-Niederalkanoyl- und N-Niederalkyl-carbamoylderivate, vor allem die N-Acetyl- und N-Äthylcarbamoylderivate von Verbindungen der Formel
NH2
609 657/390
worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist und R' den sek. -Butyl- oder N-Methyl-piperidyl-(4)-rest darstellt, besitzen antiinflammatorische, antipyretische, analgetische und antiallergische Wirkung. Gegenüber bekannten entzündungshemmenden Verbindungen, wie dem l-PhenyM-dimethylamino^^-dimethyl-pyrazolon-(5) oder dem l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin, besitzt z. B. das l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-acetylamino-pyrazol bei der exsudativen Terpentinpleuritis an der männlichen Ratte eine höhere Wirksamkeit und eine verbesserte therapeutische Breite.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Aminopyrazole werden gemäß Patentanmeldung C 26046 rV*d/12p in an sich bekannter Weise durch Ringschlußreaktion von Ketonitrilen mit Hydrazinderivaten erhalten.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich ebenfalls nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die erhaltenen freien Basen werden gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze übergeführt. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen wird mit therapeutisch verwendbaren Säuren umgesetzt, z. B. Halpgenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefeloder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Enthalten die neuen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome, so können sie in Form von Racematen oder Racematgemischen vorliegen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
Man versetzt 1,08 g l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol (F. 136 bis 137°C) mit 0,75 ml Acetanhydrid und läßt über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 η-Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt, und die Kristalle werden abgenutscht. Man erhält das 1 - sek. - Butyl - 3 - pyridyl-(4)-5-acetylamino-pyrazol der Formel
CH3 C2H5
vom F. 155 bis 158 0C. Nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 158,5 bis 159,5°C (Ausbeute 80%).
4,2 g 1 - sek. - Butyl - 3 - pyridyl - (4) - 5 - acetylaminopyrazol werden mit 3,42 g Zitronensäure in 50 ml Wasser gelöst. Man engt anschließend im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur beginnenden Kristallisation ein und nutscht dann die Kristalle ab. Man erhält das Citrat des l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-acetylamino-pyrazols, das bei 69 0C durchsichtig wird und bei 130 bis 135°C schmilzt (Ausbeute 86%).
Beispiel 2
10,8 g l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol werden mit 50 ml Acetanhydrid während 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Äther und schüttelt mit 2 η-Natronlauge aus. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Den Ätherrückstand kristallisiert man aus Äther um und erhält das 1 - sek. -Butyl - 3 - pyridyl - (4) - 5 - diacetylamino -pyrazol der Formel
C-CH3
CH3 C2H5
vom F. 121 bis 122°C (Ausbeute 41%).
Beispiel 3
21,6 g l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol und 7,9 g Äthyl-isocyanat werden in 200 ml absolutem Dioxan im geschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 60° C erwärmt. Die noch heiße Reaktionslösung wird mit Kohle behandelt und filtriert. Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man erhält so den N-[l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-pyrazolyl-(5)]-N'-äthylharnstoff der Formel
NHCNHC2H5
O
vom F. 142 bis 1430C (Ausbeute 58%).
B e i s ρ i e 1 4
16,2 g l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol und 4,28 g Methylisocyanat werden im geschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 6O0C erwärmt. Die Reaktionslösung dampft man nach Reinigung mit Kohle zur Trockne ein. Nach Umkristallisieren des alkoholischen Rückstandes aus Aceton erhält man den N - [1 - sek. - Butyl - 3 - pyridyl - (4) - pyrazolyl - (5)]-
N'-methyl-harnstoff der Formel
NHCNHCH3
O
vom F. 171 bis 172° C (Ausbeute 40%).
Beispiel 5
Zu der Reaktionslösung, die durch Umsetzung von 12,3 g Isonicotinsäure in 250 ml Methylenchlorid und 10,1 g Triäthylamin mit 12 g Chlorameisensäure-äthylester bei 0 bis 5°C erhalten worden ist, gibt man ebenfalls bei 0 bis 5°C 21,6 g 1 - sek. - Butyl - 3 - pyridyl - (4) - 5 - amino - pyrazol und rührt anschließend bei 20° C während 2 Stunden weiter. Vom ausgefallenen Reaktionsprodukt wird abfiltriert, und die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man kristallisiert den aus der eingedampften Lösung erhaltenen Rückstand aus Aceton um und erhält das l-sek.-Butyl-3 - pyridyl - (4) - 5 -isonicotinoylamino - pyrazol der Formel
Beispiel 7
Man versetzt 8,64 g l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol mit 10,3 ml n-Buttersäureanhydrid und läßt über Nacht stehen. Man gibt dann zum Reaktionsgemisch Chloroform und schüttelt rasch mit 1 η-Natronlauge aus. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den erhaltenen Rückstand destilliert man im Hochvakuum und
ίο kristallisiert die Hauptfraktion (200 bis 2080C/ 0,08 mm) aus Aceton—Petroläther um. Man erhält das 1 -sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-(n-butyrylamino)-pyrazol der Formel
NHC-CH2-CH2-CH3
O
NH-CO
CH3 C2H5
vom F. 85 bis 87° C (Ausbeute 75%).
Beispiel 8
Man versetzt 8,64 g 1-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol mit 10,12 g Isobuttersäureanhydrid und läßt über Nacht stehen. Man nimmt dann das Reaktionsgemisch in Chloroform auf und schüttelt rasch mit 1 η-Natronlauge aus. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Aceton— Äther um und erhält das l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-isobutyrylamino-pyrazol der Formel
CH3
C2H5
40
vom F. 194 bis 1950C (Ausbeute 78%).
Beispiel 6
Man versetzt 8,64g 1-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol mit 8,16 ml Propionsäureanhydrid und läßt über Nacht stehen. Zum Reaktionsgemisch gibt man Chloroform zu und schüttelt rasch mit 1 η-Natronlauge aus. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den erhaltenen Rückstand destilliert man am Hochvakuum und kristallisiert die Hauptfraktion (Kp. 194 bis 1980C/ 0,09 mm) aus Aceton—Petroläther um. Man erhält das 1 - sek. - Butyl - 3 - pyridyl - (4) - 5 - propionylaminopyrazol der Formel
CH3 C2H5
vom F. 128 bis 13O0C (Ausbeute 50%).
B ei sp iel 9
10,8 g l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol werden mit 20 ml Pyridin und 7 g Benzoylchlorid während 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Aceton versetzt. Man filtriert vom Unlöslichen ab und engt das Filtrat ein, wobei sich das l-sek.-Butyl-3-pyridyl-(4)-5-benzoylamino-pyrazol der Formel
NHC — CH2-CH3 O
vom F. 122 bis 123°C (Ausbeute 80%).
CH3 C2H5
vom F. 179 bis 1820C ausscheidet, das nach noch-
maligem Umkristallisieren aus Aceton bei 182 bis 185 0C schmilzt (Ausbeute 80%).
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 10,3 g 1-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol in 150 ml Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren 5,65 g Isonicotinoylchlorid. Nach 15 Minuten dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit gesättigter Sodalösung und nutscht die Kristalle ab. Diese werden aus Essigester—Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 1 - [N - Methyl - piperidyl - (4)] - 3 - pyridyl - (4) - 5 - isonicotinoylamino-pyrazol der Formel
15
20 dyl-(4)-5-isobutyrylamino-pyrazol der Formel
vom F. 226 bis 2280C (Ausbeute 73%).
332 mg der Base werden in wenig absolutem Äthanol warm gelöst und mit 0,995 ml 25%iger Maleinsäure (2 Moläquivalente) versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol unter Zusatz von wenig Wasser umkristallisiert. Man erhält das Dimaleat des l-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-3-pyridyl-(4)-5-isonicotinoylamino-pyrazols vom F. 163 bis 165°C (Ausbeute 82%).
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 10,3 g l-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-3-pyridyl-(4)-5-amino-pyrazol in 150 ml Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren 4,08 ml Isobuttersäurechlorid. Nach 5 Minuten wird die Reaktionslösung eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig Wasser, gibt gesättigte Sodalösung zu und nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese werden aus Aceton—Petroläther umkristallisiert. Man erhält das l-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-3-pyrivom F. 194 bis 196°C (Ausbeute 67%).
6,7 g der Base werden in wenig Äthanol gelöst und mit 20,5 ml lnormaler äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird anschließend eingedampft. Nach Zusatz von Essigester kristallisiert das 1-[N-Methyl -piperidyl - (4)] - 3 - pyridyl - (4) - 5 - isobutyrylaminopyrazol-hydrochlorid aus, das nach Umkristallisation aus Essigester—Äthanol bei 227 bis 229 0C schmilzt (Ausbeute 74%).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 5-Acylaminopyrazolderivaten und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Aminopyrazole der allgemeinen Formel
    NH2
    in der Py einen gegebenenfalls substituierten und bzw. oder einen ankondensierten aromatischen Ring tragenden Pyridyl-(4)-rest bedeutet, R' für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und R einen niederen, gegebenenfalls durch eine Oxy- oder Aminogruppe substituierten Alkylrest, einen Pyridyl- oder einen gegebenenfalls N-alkylierten Piperidylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzylrest darstellt, durch Behandlung mit Carbonsäureanhydriden, Carbonsäurechloriden oder Isocyanaten acyliert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren umsetzt.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind 2 Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.
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