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DE1493323B2 - 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6methoxy- 3,4-dihydronaphthalin, dessen pharmakologisch geeignete salze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6methoxy- 3,4-dihydronaphthalin, dessen pharmakologisch geeignete salze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

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Publication number
DE1493323B2
DE1493323B2 DE19641493323 DE1493323A DE1493323B2 DE 1493323 B2 DE1493323 B2 DE 1493323B2 DE 19641493323 DE19641493323 DE 19641493323 DE 1493323 A DE1493323 A DE 1493323A DE 1493323 B2 DE1493323 B2 DE 1493323B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
methoxy
ether
compounds
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641493323
Other languages
English (en)
Other versions
DE1493323A1 (de
Inventor
Daniel Portage Mich Ledmcer (V St A) C07c 87 40
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE1493323A1 publication Critical patent/DE1493323A1/de
Publication of DE1493323B2 publication Critical patent/DE1493323B2/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

Gegenstand der Erfindung sind l-(p-Hydroxy- Lösungsmittels erfolgen; vorzugsweise arbeitet man phenyl)-2-phenyl-6-methoxy- 3,4-dihydronaphthalin 25 bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei oder in der Nähe und dessen pharmakologisch geeignete Salze. des Siedepunktes des Reaktionsgernisches.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung Die Reaktionszeit kann je nach der angewandten
dieser Verbindungen besteht darin, daß man 2-Phenyl- Reaktionstemperatur stark schwanken. Arbeitet mar. 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinon in Ge- bei erhöhten Temperaturen, z. Bi. beim Siedepunkt genwart eines inerten organischen Lösungsmittels in 30 des Reaktionsgemisches, so sind für eine vollständige an sich bekannter Weise mit einem p-(Tetrahydro- Umsetzung im allgemeinen mehrere Stunden erforderpyranyloxy)-phenylmagnesiumhalogenid umsetzt, den lieh.
erhaltenen Pyranyläther des l-(p-Hydroxyphenyl)-2- Die gewünschte Verbindung kann zunächst als
phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalins in an sich Telrahydropyranyläther isoliert und aus ihr anschliebekannter Weise sauer hydrolysiert und die erhaltene 35 ßend die Athergruppe entfernt werden. Es ist aber Verbindung gegebenenfal', anschließend in pharma- auch möglich, die Athergruppe bereits während der kologisch geeignete Salze überführt. Isolierung des Reaktionsproduktes abzuspalten. Die
Pharmakologisch geeignete Salze sind die Alkali- Entfernung der Äthergruppe läßt sich leicht durch metallsalze, wie das Natrium-, Kalium- oder Lithium- Hydrolyse mit Mineralsäuren erreichen und wird vorsalz. 40 zugsweise während der Aufarbeitung des Produktes
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Salze vorgenommen.
setzen die Fruchtbarkeit herab. Sie sind in dieser Zum Beispiel kann man das erhaltene Rekations-
Hinsicht den in »Chemistry and Industry«, S. 2098/99, gemisch durch Zugabe von Wasser oder Ammonium-1961 beschriebenen 2,3-Diphenylindenen eindeutig chloridlösung zersetzen, worauf die organische Schicht überlegen. Die Untersuchung des l-(p-Hydroxyl- 45 abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt wird. Der phenyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalins Rückstand aus dem Tetrahydropyranyläther wird nach der in »Proceedings of the Society for Experi- dann hydrolysiert, vorzugsweise indem man eine mental Biology and Medicine«, S. 163 bis 166, 1962 Lösung des Äthers in einem geeigneten organischen erläuterten Methode ergab eine MED100 von 0,025 mg/ inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Äthanol kg/Tg. Die MED100 des 2-Phenyl-3-(p-diäthylamino- 50 oder in Gemischen dieser Lösungsmittel mit Wasser äthoxyphenylVo-methoxy-inden-hydrochlorids, d. h. und einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure oder des wirksamsten der bekannten 2,3-Diphenyl-inden- Bromwasserstoffsäure, versetzt und stehen läßt,
derivate betrug dagegen 0,5 ing/kg/Tg. Die erfindungs- Aus dem Hydrolysegemisch wird das gewünschte
gemäße Verbindung ist also 20mal so wirksam wie die Produkt in bekannter Weise isoliert, z. B. durch bekannten Indene. Wie diese stellt sie kein Steroid dar 55 Lösungsmittelextraktion, und dann, falls erforderlich, und weist damit auch nicht die unerwünschten Neben- in üblicher Weise gereinigt, z. B. durch Chromatowirkungen dieser Verbindungen auf. graphieren oder Umkristallisieren.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat ferner ent- Das Verfahrensprodukt kann durch merkliche Men-
zündungshemmende, antimikrobielle und das Zentral- gen der entsprechenden Carbinolverbindungen verunnervensystem stimulierende Wirkung. 60 reinigt sein. Das Carbinol kann in an sich bekannter
Auf Grund ihrer entzündungshemmenden Wirkung Weise dehydratisiert werden, z. B. durch Erhitzen in eignet sie sich zur topischen Anwendung bei Ent- einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Zündungen und Verbrennungen, ferner zur atopischen das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, in Behandlung von Dermatiu» und Kontaktdermatitis. Gegenwart von Spuren einer starken Säure, wie Salz-
Für die Verabreichung an Menschen und Säugetiere 65 säure. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Das kann sie mit festen pharmazeutischen Trägern zu bei der Wasserabspaltung entstehende Wasser wird Tabletten, Pulvern, Kapseln und ähnlichen Dosierungs- azeotrop entfernt. Man erhält eine Lösung der erfinformen verarbeitet werden. Mit geeigneten Lösungs- dungsgemäßen Verbindung, aus der diese durch Ab-
dampfen des Lösungsmittels oder in anderer bekannter der Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung ge-
Weise gewonnen werden kann. waschen, dann durch wasserfreies Magnesiumsulfat
Das folgende Beispiel erläutert das erfinduEgsge- perkoliert und bei vermindertem Druck zur Trockne
mäße Verfahren. eingedampft Man erhielt 50,9 g 3'-Methoxy-cha£kon B . ; . S in Form eines Öls; Kp. bei 4 mm Hg 180 bis 185°C.
p Zu einer Mischung aus 50,9 g S'-Methoxy-chalcon,
l-(p-Hydroxvphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4- ^3fi S Essigsäure und 100 ml 95 %igem Äthanol wurde
dihydro-naphthalin ' innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 27,8 g
Kaliumcyanid in 50 ml Wasser gegeben. Dabei hielt
Eine Lösung von 5,83 g 2-Phenyl-ö-methoxy-1,2,3,4- io man die Temperatur auf 45°C. Dann wurde 6 Stunden tetrahydro-1-naphthalinon in 75 ml Tetrahydrofuran gerührt und über Nacht in der Kälte stehen gelassen, wurde zu einer Tetrahydrofuranlösung gegeben, die Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit eis-0,0247 Mol eines aus Magnesium und p-Bromphenol- kaltem wässerigen Äthanol und mit Wasser gewaschen tetrahydropyranylätherhergestellten Grigcaxd-Reagenz und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 49,22 g enthielt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden 15 2-Phenyl-4-(3'-methoxy-phenyl)-4-keto-butyronitril in unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt, mit Form eines kristallinen Feststoffes vom Schmelzpunkt }0 ml Wasser versetzt, filtriert and das Filtrat mit 96 bis 101 "C. Das IR-Spektrum der Verbindung in Äther verdünnt. Die organische Schicht wurde ab- Mineralöl zeigte Maxima bei 2200,1660und 1580 cm"1, getrennt, gut mit Wasser gewaschen und über wasser- Eine Suspension von 49,22 g2-Phenyl-4-(3'-methoxyfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete 20 phenyl)-4-keto-butyronitril in einer Mischung aus Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter vermin- 140 ml konzentrierter Schwefelsäure und 125 ml dertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rück- Wasser wurde auf dem Dampfbad unter heftigem stand wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und Rühren 4 Stunden erhitzt. Das erhaltene Gemisch nochmals mit dem obigen Grignard-Reagenz behan- wurde gekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Der abdelt. Das Reaktionsgemisch aus der zweiten Grignar- 25 geschiedene Feststoff wurde abfiltriert und aus wäßdierung wurde wie im ersten Fall aufgearbeitet. Die rigem Äthanol und danach aus Benzol umkristallierhaltene gummiartige Substanz wurde in 200 ml siert. Man erhielt 29,5 g 2-Phenyl-4-(3'-methoxy-Benzol gelöst, das 200 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, phenyl)-4-keto-buttersäure in Form eines kristallinen und das Gemisch unter Verwendung einer Wasserfalle Feststoffes vom Schmelzpunkt 140 bis 1450C. Eine unter Rückfluß erhitzt, bis in der Wasserfalle kein 30 Analysenprobe, die durch Umkristallisieren aus Benzol weiteres Wasser mehr aufgefangen wurde. Das Lö- erhalten wurde, schmolz bei 143 bis 145°C.
sungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und darauf der Rückstand in einem Gemisch Analyse: berechnet für C15HieO,:C 71,82; H 5,67;
aus 200 ml Aceton und 70 ml 0,5 η-Salzsäure gelöst. gefunden :C 72.10; H 5,74.
Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur 35
(etwa 25 0O stehen gelassen und dann mit Äther ex- 300 g Zinkschwamm wurden kurz mit 2,5 n-Saiztrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt säure und dann mit Wasser gewaschen. Das Metall und mit 5%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung wurde darauf mit einer Lösung von 6,7 g Quecksilberextrahiert. Der wäßrige alkalische Extrakt wurde mit chlorid in 500 ml Wasser bedeckt und das Gemisch Salzsäure angesäuert und der sich abscheidende Fest- 40 30 Minuten unter gelegentlichem Schütteln stehen stoff abfiltriert und getrocknet. Er wurde in Methylen- gelassen. Die flüssige Phase wurde abdekantiert und chlorid gelöst und über synthetisches Magnesiumsilikat das amalgamierte Metall gut mit Wasser gewaschen. Chromatographien. Die Säule wurde mit Hexankohlen- Dem amalgamierten Zink wurde eine Mischung aus Wasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthielten, 29,3 g 2-Phenyl-4-(3'-methoxy-phenyl)-3-keto-buttereluiert; diejenigen Fraktionen, die auf Grund des 45 säure und 400 ml Salzsäure zugegeben. Dann wurde Infrarot-Spektrums oder papierchromatographischer vorsichtig auf Rückflußtemperatur gebracht und ins-Untersuchungen die gewünschte Verbindung enthiel- gesamt 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei ten, wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand nach 5 und 10 Stunden weitere Salzsäure zugesetzt wurde zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man wurde. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt, darauf erhielt 0,71 g l-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-me- 50 die Flüssigkeit vom Feststoff abdekantiert, der feste thoxy-3,4-dihydro-naphthalin in Form eines kristal- Rückstand gut mit Äther gewaschen und die abdekanlinen Feststoffes vom Schmelzpunkt 130 bis 131,50C. tierte Hüssigkeit mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und
Analyse: berechnet für C23H20Oj: C 84,12; H 6,14; mit Wasser und darauf mit gesättigter Natriumchlorid-
gefunden : C 83,64; H 5,96. 55 lösung gewaschen. Dann wurde durch wasserfreies
Magnesiumsulfat perkoliert. Das Perkolat wurde zur
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-6- Trockne eingedampft. Man erhielt 25,2 g 2-Phenyl-4-
methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinon wurde wie (3'-methoxyphenyl)-buttersäure in Form eines viskosen
folgt hergestellt: Öls, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet
Eine Lösung von 45 g m-Methoxy-acetophenon in 60 wurde. Das IR-Spektrum der Verbindung (in Mineral-
75 ml 95%igem Äthanol wurde zu einer gekühlten öl) zeigte ein Maximum bei 1705 cm"1.
Lösung von 16 g Natriumhydroxid in 140 ml Wasser In 150 ml flüssigen Fluorwasserstoff wurden unter
gegeben. Das Gemisch wurde darauf in ein Eisbad Kühlen und Schütteln 26,2 g 2-Phenyl-4-(3'-methoxy-
gestellt und mit 31,8 g Benzaldehyd in solcher Ge- phenyl)-buttersäure gegeben. Das erhaltene Gemisch
schwindigkeit versetzt, daß die Temperatur unterhalb 65 wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.
300C blieb. Nach der Zugabe wurde noch 30 Minuten Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und
in der Kälte gerührt und dann 27 Stunden bei etwa die Lösung in überschüssige konzentrierte wäßrige
25 0C. Die erhaltene Lösung wurde mit Äther extrahiert, Natirumcarbonatlösung gegossen. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 1 Hexankohlenwasserstoffen, die 7,5 Volumprozent Aceton enthielten, gelöst und die Lösung Ober eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert, die mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch vorgewaschen worden war. Das Eluat '.Tirde zur Trockne eingedampft und der Rückstand (17,0 g) zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 13,38 g 2-Phenyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydΓO-lnaphthalinon in Form einer kristallinen Verbindung vom Schmelzpunkt 113 bis li6°C.
Analyse: berechnet für C11H16O2: C 80,92; H 6,39;
gefunden :C 81,08; H 6,35.
Das p-(Tetrahydropyranyloxy)-pehnyUnagnesiumhalogenid kann nach bekannten Arbeitsweisen durch Umsetzung von Magnesium in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dibutyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, mit dem Tetrahydropyranyläther eines p-Halogenphenols erhalten werden.

Claims (2)

  1. oder Dispergiermitteln ergibt sie flüssige orale und Patentansprüche: parenterale Verafereichungsformen.
    Die erfindungsgemäße Verbindung stellt ferner einen
    L l-(p-Hydrox^henyl}-2-phenyl-6-methoxy- wertvollen Ausgangsstoff für weitere Umsetzungen 3,4-dihydronaphthalin und dessen pharmakolo- 5 dar.
    gisch geeignete Salze. ihre Umsetzung mit tertiären Arninoalkylhalo-
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen geniden der Formel HaI-A-N-R3 in Gegenwart nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ^*
    daß man 2-Phenyl-6-methoxy-l^,3,4-tetrahydro-l- einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid naphthalinon in Gegenwart eines inerten organi- i° oder Natriummethylat ergibt Aminoalkyläthei, dip sehen Lösungsmittels in an sich bekannter Weise ebenfalls die Fruchtbarkeit herabsetzen (s. Veröffentmit einemp-Cretrahydropynmyloxy^phenyhnagne- lichungen von Lednicer und Mitarbeitern, »Chemsiumhalogenid umsetzt, den erhaltenen Pyranyl- istry and Industry«, 1961, S. 2098; ibid. 1963, S. 408). äther des l-(p-Hydrophenyl)-2-phenyl-6-methoxy- Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung wird das
    3,4-dihydronaphthalins in an sich bekannter Weise »5 2-Phenyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthah'non sauer hydrolysiert und die erhaltene Verbindung unter üblichen Grignardierungsbedingungen, d. h. gegebenenfalls anschließend in pharmakologisch unter wasserfreien Bedingungen, in Gegenwart eines geeignete Salze überführt. inerten Lösungsmitteln, wie Dibutyläther, Diisopropyl-
    äther oder Tetrahydrofuran mit einem p-(Tetrahydroao pyranyloxy)-phenylmagnesiumhalogenid umgesetzt.
    Als Lösungsmittel wird Tetrahydrofuran bevorzugt.
    Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 0cC und dem Siedepunkt des verwendeten
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