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DE1445979B1 - Mitomycin C-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Mitomycin C-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1445979B1
DE1445979B1 DE19641445979 DE1445979A DE1445979B1 DE 1445979 B1 DE1445979 B1 DE 1445979B1 DE 19641445979 DE19641445979 DE 19641445979 DE 1445979 A DE1445979 A DE 1445979A DE 1445979 B1 DE1445979 B1 DE 1445979B1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mitomycin
derivatives
general formula
preparation
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641445979
Other languages
English (en)
Inventor
Masanao Matsui
Keizo Uzu
Shigetoshi Wakaki
Yasuhiro Yamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Publication of DE1445979B1 publication Critical patent/DE1445979B1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

a) Mitomycin C mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R-COOH umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R eine geradkettige Alkylgruppe. mit 2 bis Kohlenstoffatomen oder eine o-Chlorphenylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Mitomycin C mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R-COOH umsetzt oder
H,CO
CH2-O-CO-NH2
OCH3 II
mit Ammoniak zur Reaktion bringt.
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O
H3CO j CH2-O-CO-NH2
H,C
OCH,
N —CO —R
II
mit Ammoniak zur Reaktion bringt.
Gegenstand der Erfindung sind neue Mitomycin C-Derivate der allgemeinen Formel
CH2-O-CO-NH3
OCH3 I
N —CO —R
in der R eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis
Die Verfahrensweise a) wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran,-Dioxan, Benzol oder Äther durchgeführt.
Bei der Verfahrensweise .b) wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Alkohol, beispielsweise Methanol gelöst und ein Überschuß an Ammoniak zugegeben. Die Farbe der Lösung verändert sich dabei von Purpurrot nach Bläulich.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, dabei ausfallende Kristalle werden abgesaugt, und das Filtrat -■ wird weiter eingeengt-Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Säule mit Kieselgel gegeben und mit einer Mischung aus gleichen Teilen Aceton und Äthylacetat entwickelt und eluiert.
Die Hauptfraktion wird eingedampft und das kristallisierte Produkt abgetrennt. Falls die Kristallisation nicht einsetzt, wird mit Äther versetzt und der Niederschlag abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Mitomycin C-Derivate zeigen eine ausgezeichnete antibiotische Wirksamkeit. Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mitomycin C-Derivate wurde nach der Agarplattenmethode bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse (Minimale Hemmkonzentration in /tg/ml) und die Toxizitäten (LD50) sind zusammen mit den entsprechenden Werten für das Mitomycin C in den folgenden Tabellen zusammengestellt. ;
Antibakterielle Wirksamkeit der Mitomycin C-Derivate der allgemeinen Formel I und des Mitomycins C
(Minimale Hemmkonzentration in μg/ml)
R -CH2-CH3 -(CH2J2-CH3 0-Cl-C6H4- -(CHJ3-CH3 -(CH2J4-CH3 -(CH2J5-CH3 Mitomycin C
Staphylococcus aureus
209 P 		0,78
0,39
0,39
25
0,048
6,25		 1,56
3,12
0,78
6,25
0,097
12,5		 3,12
6,25
3,12
50
25
25		 1,56
1,56 .
0,78
12,5
6,25
12,5		 ,1,56 -.
1,56
0,78
25
12,5
25		 1,56
1,56
0,78
12,5
12,5
12,5		 0,195
0,097
0,097
0,195
0,024
0,39
Sarcina lutea Pci 1001
Bacillus subtilis
ATCC 6633
Salmonella typi 379 ...
Shigella flexneri
Za 3196
Klebsiella
pneumoniae 0/10
Fortsetzung
R -CH2-CH3 -(CH2I2-CH3 0-Cl-C6H*- -(CH2J3-CH3 -(CH2U-CH3 -(CH2J5-CH3 Mitomycin C
Proteus X 19 6,25 12,5 25 25 50 25 0,78
Eschericha coli K-12... 3,12 3,12 25 6,25 25 12,5 0,39
Pseudomonas
aeruginosa 35 1,25 25 25 50 50 50 0,78
Vibrio comma 62 25 50 0,39 0,195 0,195 0,195 1,56
Mycobacterium
tuberculosis 607 0,097 0,39 0,78 0,78 12,5 0,78 0,048
Streptococcus
haemolyticus 68 0,097 0,195 3,12 0,39 0,78 1,56 0,048
Streptococcus
faecalis 5 0,78 1,56 6,12 3 12 3 12 3 12 0,195
Diplococcus -'s-«-·6*
pneumoniae 1-19.... 0,78 1,56 0,195 0,024 0,048 0,048 0,78
Corynebacterium
diphtheriae 92 0,195 3,12 0,78 1,56 1,56 1,56 0,048
Toxizität der Mitomycin C-Derivate
der allgemeinen Formel I und des Mitomycins C
(LD30 in mg/kg Maus bei intravenöser Verabreichung)
Bezeichnung — R LD50
(mg/kg Maus)
la-Propionyl-
mitomycin C -CH2-CH3 27
la-Butyryl-
mitomycin C -(CH2J2-CH3 27
1 a-o-Chlorbenzoyl-
mitomycin C 0-Cl-C6H4. >150
la-n-Valeroyl-
mitomycin C —(CH2)3—CH3 15
la-Caproyl-
mitomycin C (CH2)4 CH3 19
la-n-Heptanoyl-
mitomycin C —(CH2)5—CH3 19
Mitomycin C 9
B e i s ρ i e 1 1
1 g Mitomycin C wurde in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung mit 2 ecm Triäthylamin versetzt. Eine Lösung von 500 mg o-Chlorbenzoylchlorid in 5 ecm wasserfreiem Benzol wurde bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren zugegeben. Wenn das Gemisch 15 Minuten gerührt wurde, fiel allmählich Triäthylammhydrochlorid aus. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung von Triäthylammhydrochlorid filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ecm Äthylacetat gelöst und an Kieselsäure chromatographiert (Säule 2 χ 40 cm). Die Entwicklung mit Äthylacetat ergab zwei blaue Zonen. Die erste, größere Zone enthielt das Reaktionsprodukt, während die zweite, kleinere Zone eine kleinere Menge des Ausgangsproduktes enthielt.
Die erste Zone wurde mit Äthylacetat eluiert, das Eluat eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es wurden 1050 mg dunkelbläuliche Nadeln erhalten; F. 200° C.
C22H21O6N4Cl:
Berechnet ... C 55,84, H 4,48, N 11,85%;
gefunden .... C 55,68, H 4,49, N 12,21%.
Das Infrarotspektrum in Paraffinöl wird in F i g. 1 gezeigt.
Beispiel 2
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 hergestellt:
Formel C Berechnet Analysenwerte C Gefunden N Infrarot
R 55,38 55,25 14,02 spektrum
H H (Paraffinöl)
C18H22O6N4 56,43 5,68 N 56,50 5,75 13.95
-CH2-CH3 bläuliche 59,40 14,35 57,66 13,51 Fig.2
Nadeln C19H24O6N4 58,32 5,98 58,52 5,80 12,87
—(CH2),-CH3 desgl. C20H26O6N4 59,18 6,26 13,86 58,85 6,38 12,58 Fig.3
—(CH2)3—CH3 desgl. C21H28O6N4 6,53 13,39 6,78 Fig.4
—(CH2)4—CH3 desgl. C22H30O6N4 6,77 12,96 6,72 Fig.5
—(CH2)5—CH3 desgl. 12,51 Fig.6
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Mitomycin C-Derivate der allgemeinen Formel
    H,N
    CH2-O-CO-NH2
    OCH,
    N — CO — R
    IO 6 Kohlenstoffatomen oder eine o-Chlor-phenylgruppe bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man entweder
DE19641445979 1963-06-07 1964-06-05 Mitomycin C-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1445979B1 (de)

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JP3093263 1963-06-19
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DK (2) DK114837B (de)
GB (1) GB1071393A (de)
NL (3) NL6406466A (de)
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