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DE1200832B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijodthyroninderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijodthyroninderivaten

Info

Publication number
DE1200832B
DE1200832B DES82588A DES0082588A DE1200832B DE 1200832 B DE1200832 B DE 1200832B DE S82588 A DES82588 A DE S82588A DE S0082588 A DES0082588 A DE S0082588A DE 1200832 B DE1200832 B DE 1200832B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
general formula
diiodothyronine
acid
nhac
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DES82588A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Blank
James Francis Kerwin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE1200832B publication Critical patent/DE1200832B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche KL: 12q-34
1200832
S82588IVb/12q 26. November 1962 16. September 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dijodthyroninderivaten der aligemeinen Formel I
CH2-CH-COOH NH2 I
ό-
OH
in der R die vorstehende Bedeutung hat und R' ein niedrigmolekularer Alkylrest ist, mit einem N-Acyl-3,5-dinitrothyrosinester der allgemeinen Formel
NO2
HO
NO2
CH2-CH-COOR1 NHAc
30
35 Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dijodthyroninderivaten
in der R ein Phenylrest oder ein aliphatischer oder alicyclischer, gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder ein p-Alkoxyphenol der allgemeinen Formel
OR'
Anmelder.
Smith, Kline and French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. rer.nat. V. Vossius, Patentanwalt, München 23, Siegesstr. 26
Als Erfinder benannt:
Benjamin Blank, Trevose, Pa.; James Francis Kerwin, Broomall, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 5. Dezember 1961 (157 249)
Pyridin umsetzt, die erhaltene Dinitrothyroninverbindung der allgemeinen Formel
RO
NO2
NO2
CH2-CH-COORi NHAc
zur Diaminoverbindung reduziert, nach Diazotierung
in der Ri ein niedrigmolekularer Alkylrest und Ac durch Behandlung mit einem Alkalijodid und Jod ein Acylrest einer niedngmolekularen Carbonsäure in die 3,5-Dijodthyroninverbindung der allgemeinen ist, in Gegenwart von p-Toluolsulfochlorid und 40 Formel II
CH2-CH-COORi
NHAc
überführt und anschließend mit Jodwasserstoffsäure in Eisessig zur Verbindung der allgemeinen Formel I verseift oder daß man das p-Alkoxyphenol mit Jod(III)-triffuoracetat in Gegenwart von Essigsäure-
509 6S7/4S8
anhydrid und Trifluoressigsäure in die Jodoniumverbindung der allgemeinen Formel
RO
/2
überführt, diese Verbindung mit einem N-Acyl-3,5-dijodthyrosinalkylester der allgemeinen Formel
CH2 — CH — COORi
NHAc
in Gegenwart von Kupferpulver kondensiert und die erhaltene 3,5-Dijodthyroninverbindung der allgemeinen Formel II zur Verbindung der allgemeinen Formel I verseift und daß man gegebenenfalls diese Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure oder Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben eine sehr starke pharmakodynamische Wirkung, z. B. erhöhen sie den Grundumsatz bei Unterfunktion der Schilddrüse (Hypothyreose), sie hemmen das thyreotrope Hormon (TSH), sie können zur Behandlung von Kropf und Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels dienen. Die wärmeerzeugende Aktivität dieser Verbindungen (Erhöhung der Körpertemperatur) ist unerwartet ausgeprägt.
Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, in denen R ein verzweigter acyclischer Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist. In der zur Zeit als besonders günstig wirkend angesehenen Verbindung ist R ein Isopropylrest, und die Verbindung gehört der L-Reihe an.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt auch die Herstellung nicht giftiger, pharmakologisch verträglicher Salze der 3,5-Dijodthyroninderivate der obengenannten allgemeinen Formel, wobei die Salzbildung entweder an der Carboxylgruppe mit Kationen, wie Ammonium-, niedrigmolekularen alkylierten Ammonium- oder Alkalikationen, wie Kalium-, Natriumoder Calciumionen. oder an der Amingruppe mit pharmakologisch inerten starken organischen oder anorganischen Säuren erfolgt, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Äthandisulfonsäure. Die Salze werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, z. B. durch Auflösen des 3,5-Dijodthyroninderivates in einer verdünnten wäßrigen Lösung der Säure oder Base unter Erwärmen oder in einem organischen Lösungsmittel, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt wird und man das Salz auskristallisieren läßt und abtrennt.
Die neuen 3,5-Dijodthyroninderivate können entweder in der Form des dl-, d- oder L-Isomeren vorliegen. Wenn keine Angaben gemacht sind, kann jedes dieser Isomeren gleichwertig vorhanden sein. Die DL-Isomerengemische werden häufig bevorzugt, da sie leicht herzustellen sind. Wenn man Verbindungen mit reiner biologischer Aktivität wünscht, sind die L-Isomeren als wärmebildende (die Körpertemperatur erhöhende) Verbindungen besonders wirksam, während die D-Isomeren besonders kräftig den Cholesterinspiegel herabsetzen. Im allgemeinen werden die L-Isomeren bevorzugt.
Es sind bereits Thyroninverbindungen mit Schilddrüsenhormon-Wirkung bekannt. So ist in »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 81 (1959), S. 4643, das DL-2'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin und in
ίο »Endocrinology«, Bd. 68 (1961), S. 248, dasDL-3'-MethyI-3,5-dijodthyronin beschrieben. Weitere seit langem bekannte Verbindungen sind das Thyroxin und das qualitativ gleich wirksame 3,3',5-Trijodthyronin. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben eine überraschende höhere Schilddrüsenhormonwirkung als die bekannten Thyroninverbindungen. So ist im Standard-Wärmebildungstest, der in »Journal of Biological Chemistry«, Bd. 235 (1960), S. 1732, beschrieben ist, das neue L-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin mehr als 2mal so aktiv als das L-3,3',5-Trijodthyronin. Die Aktivität des bekannten DL-2'-Isopropylthyronins in diesem Test beträgt nur 5% des L-3,3',5-Trijodthyronins. Das DL-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin ist mindestens 17mal aktiver, die L-3'-Isopropylverbindung mindestens 40mal aktiver als die DL-2'-Isopropylverbindung.
Im Kaulquappentest, dessen Durchführung in »Science«, Bd. 133 (1961), S. 1487, beschrieben ist, beschleunigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Metamorphose der Kaulquappen erheblich stärker als die bekannten Thyroninverbindungen. Es wurden den Versuchstieren folgende Verbindungen injiziert und getestet:
Verbindung A : L-3,3',5-Trijodthyronin,
Verbindung B : DL-3'-Methyl-3,5-dijodthyronin,
Verbindung C : DL-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin.
In Tabelle I sind die Versuche und die Ergebnisse zusammengestellt.
Tabelle I
Ver
bin
dung		 Zahl der
Versuchs
tiere		 Erforderliche Dosis Relative Aktivität
(Verbindung A= 1,0)
45 zur 20%igen Verkürzung
des Schwanzes
Mol je Gramm
I* Kaulquappe
50 A 100 1,0
C 20 3· ΙΟ-" 3,0
II** 1 · ΙΟ-"
A 20 1,0
55 B 20 1 · ΙΟ-" 0,5
2 · ΙΟ-"
* Versuch im Frühjahr.
** Versuch im Herbst.
Die Verbindung C wurde an Ratten hinsichtlich ihrer Aktivität zur Senkung des Cholesterinspiegels untersucht und mit der bekannten Verbindung B verglichen. Es wurde nach der Standard-Testmethode gearbeitet, die von CM. Greenberg und Mit-
65. arbeitern in »American Journal of Physiology«, Bd. 201 (1961), S. 732, beschrieben ist.
In Tabelle II sind die Versuche und die Ergebnisse zusammengestellt.
1 200 5 Tabelle Behandlung1) 832 6 8 +24,8 8 + 38,5 Plasmacholesterin-
spiegel3)
Testverbindung II Durchschnittliche 8 + 19,1 8 + 19,1 mg/%
Gewichtsveränderung 8 +20,4 8 + 17,0
Anzahl der
Ratten		 g/Ratte 8 + 6,9 8 + 15,6
Futter Verbindung B. Minimal wirksame Dosis 420 y/kg Verbindung C. Minimal wirksame Dosis 2,3 y/kg 8 + 15,1 55,4
8 + 10,3
Kontrollversuche: physiologische NaCl-Lösung, physiologische NaCl-Lösung, 109,1
Rattenfutter pH 8,5 bis 9,0 pH 8,5 bis 9,0 109,8
desgl. desgl. 67,5
Rattenfutter2) Verbindung B, 100,0 y/kg Verbindung C, 6,0 y/kg
desgl. Verbindung B, 500,0 y/kg Verbindung C, 12,0 y/kg
desgl. Verbindung C, 24,0 y/kg 44,5
Verbindung C, 48,0 a/kg
Kontrollversuche: 261,1
Rattenfutter 156.6
116.6
Rattenfutter2) 86,9
desgl. 77,3
desgl.
desgl.
desgl.
') Behandlung und Fütterung wurden gleichzeitig begonnen. Die Testverbindung wurde einmal täglich subkutan während 7 Tagen verabreicht.
2) Rattenfutter mit 2% Cholesterin und 1 % Cholsäure.
3) Cholesterin am 8. Tag bestimmt.
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß Verbindung C mindestens 180mal aktiver ist als Verbindung B. Während der Versuche wurden keine toxischen Effekte bei der Verbindung C beobachtet.
Die Verbindung C in der L-Form wurde auf die Kropfbildung hindernde Aktivität an weiblichen Ratten des Charles-River-Stammes nach der von R. E. C ο r t e 11 in »Journal of Clinical Endocrinology«, Bd. 9 (1949), S. 955, getestet und mit der Verbindung A verglichen. In Tabelle III sind die Versuche und die Ergebnisse zusammengestellt.
Tabelle III
Behandlung
Futter
Testverbindung1)
Anzahl
der
Ratten
Mittleres
Gewicht
derSchild-
drüse mg/100 g Körpergewicht
Verbindung C.
Minimal wirksame Dosis <0,05 y/100 g/Tag
Futter Testverbindung1) An Mittleres
zahl
der		 Gewicht
Behandlung Ratten derSchild-
drüse
mg/100 g
Körper
gewicht
Verbindung A. Minimal wirksame Dosis <0,10 y/100 g)Tag
fControllversuche physiologische
NaCl-Lösung,
pH 8,5 bis 9,0
Rattenfutter Propylthiourazil2),
5 mg/100 g/Tag
desgl. Verbindung A,
0,1 y/100 g
. desgl. Verbindung A,
0,25 y/100 g
desgl. Verbindung A,
0,5 y/100 g
desgl.
10
10
10
10
10
14,5
32,5
23,8
16,3
14,8
Kontrollversuche: physiologische
NaCl-Lösung		 10 14,2
Rattenfutter Propylthiourazil2),
5 mg/100 g/Tag		 10 32.5
desgl. Verbindung C,
0,05 y/100 g		 10 24,5
desgl. Verbindung C.
0,10 y/100 g		 10 19,0
desgl. Verbindung C,
0,25 y/100 g		 10 13,1
desgl. Verbindung C,
0,5 y/100 g		 10 11,9
desgl.
1J Die Behandlung und Fütterung wurde gleichzeitig begonnen. Die Verbindungen A und C wurden einmal täglich subkutan während 10 Tagen verabreicht.
2) Propylthiourazil wurde sämtlichen Ratten mit Ausnahme der ersten Kontrollgruppe intramuskulär verabfolgt.
Aus Tabelle III ergibt sich für die Verbindung C eine mindestens zweimal höhere Wirkung als für das bekannte 3.3',5-Trijodthyronin (Verbindung A). Auch während dieser Versuche wurden keine toxischen Effekte bei den Testverbindungen festgestellt.
Die oben angegebenen erfindungsgemäßen Reaktionen verlaufen nach folgenden Schemata:
Verfahren A
CH3O
CH3O
CH2CH — COORi NHAc
CH2CH-COORi NHAc
CH2CH-COORi
NHAc Verbindung II p-Toluolsulfochlorid
Pyridin *
1. Reduktion
2. Sandmayer.
HJ—Eisessig „
Verfahren B
OR'
III + HO
+ J(OOCCFa)3
CH2CH-COORi
RO
II
J® III
NHAc
45
R hat die vorstehende Bedeutung, R' ist ein niedrigmolekularer Alkylrest, und Ac ist ein Acylrest.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Technik bekannt. Die Verfahren zur Herstellung der Ätherester-Zwischenprodukte (Verbindung II) sind denen bekannter Verfahren ähnlich. Diese Verbindungen werden hierauf in die Aminosäuren der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einem Überschuß konstant siedener Jodwasserstoffsäure in Eisessig übergeführt. Die Umsetzung wird vorteilhaft etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden bei erhöhten Temperaturen von etwa 60° C bis zum Siedepunkt des Gemisches durchgeführt. Die Reaktionsgemische werden durch Eingießen in Eiswasser, Neutralisieren mit Alkali und Abfiltrieren des abgeschiedenen Produktes aufgearbeitet.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 14,2 g (0,041 Mol) L-N-Acetyl-3,5 - dinitrothyrosinäthylester, hergestellt nach Clayton, »Journal of the Chemical Society« (London), 1951, S. 2472, in 90 ml wasserfreiem Pyridin wird gerührt und mit 8,03 g (0,042 Mol) p-Toluolsulfochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
55
60 wird auf dem Dampfbad 10 Minuten erhitzt und hierauf mit einer Lösung von 7 g (0,042 Mol) 3-Isopropyl-4-methoxyphenol in 10 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird IV2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Abtrennung des Pyridine eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Nach dem Waschen werden die getrockneten organischen Extrakte eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der in Äthanol kristallisiert. Der L-N-Acetyl-3-[4'-(4"-methoxy-3"-isopropylphenoxy)-3',5'-dinitrophenyl]-alaninäthylester schmilzt bei 107 bis 1090C. /
b) 9,6 g (0,0195 Mol) dieser Verbindung in 200 ml Essigsäure werden in Gegenwart von 2,3 g 10%igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator etwa 30 Minuten bei niedrigem Druck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und tropfenweise bei 00C zu einer gekühlten Lösung von Nitrosylschwefelsäure (bei 60 bis 700C aus 100 ml Essigsäure und 300 ml Schwefelsäure hergestellt) gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein Gemisch von 41,5 g Natriumiodid, 33,2 g Jod, 800 ml Wasser und 500 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die organi-
sehe Schicht abgetrennt. Nach dem Waschen wird die getrocknete organische Schicht eingedampft. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den L-N- Acetyl - 3 - [4 - (4" - methoxy - 3" - isopropylphenoxy) - 3'.5' - dijodphenyl] - alaninäthylester vom F. = 128 bis 1300C.
c) 7,5 g (0,0115 Mol) dieser Verbindung in 50 ml konstant siedender Jodwasserstoffsäure und 65 ml Essigsäure werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in das Mehrfache u seines Volumens Eiswasser eingegossen und hierauf mit 10%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert. Man erhält eine rosafarbene Fällung, die aus Äthanol, das eine geringe Menge Salzsäure enthält, durch Zusatz einer gleichen Volummenge Wasser und heißer 2 n-Natriumacetatlösung umkristallisiert wird. Das L-3'-IsopropyI-3,5-dijodthyronin-HaIbhy~ drat schmilzt bei 225 bis 226°C.
20
Beispiel 2
a) Ein Gemisch von 59,3 g (0,32 Mol) o-Cyclohexylanisol, 125 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Trifluoressigsäure wird tropfenweise bei 100C zu einer Lösung von 0,16 Mol Jod(III)-trifluoracetat in 50 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisschrank über Nacht stehengelassen und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft. Es hinterbleibt ein dunkles öl, das in 400 ml Methanol aufgenommen wird. Die Lösung wird mit 75 ml 10°/oiger Natriumbisulfitlösung und 500 ml Wasser, das 125 g Kaliumiodid enthält, verdünnt. Nach Zusatz von 125 ml Äther fällt das feste gelbe Bis-(3 - cyclohexyl - 4 - methoxyphenyl) - jodoniumjodid vom F. 167 bis 1680C aus.
b) Ein Gemisch von 12,7 g (0.02 Mol) dieser Verbindung. 5,1 g (0,01 Mol) DL-N-Acetyl-3,5-dijodthyrosinäthylester. (vgl. »Journal of the Chemical Society« (London), 1950. S. 2824), 1,5 ml Triäthylamin und 0,1 g aktiviertem Kupferpulver in 175 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Lösung wird abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Das ausgefällte Aminsalz wird abgetrennt und das Filtrat mit Wasser, 10%iger Natronlauge und nochmals mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Benzollösung wird eingeengt. Es hinterbleibt ein gelbes öl, das beim Anreiben mit Petroläther in Form von weißen Kristallen kristallisiert. Der DL-N-Acetyl-3-[4'-(3"-cyclohexyI-4"-methoxyphenoxy)-3'.5/-dijodphenyl]-alaninäthylester schmilzt bei 143 bis 144°C.
c) 4,1 g des Esters in 25 ml Jodwasserstoffsäure und 40 ml Essigsäure werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, in Wasser eingegossen und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man· erhält das DL-3'-CycIohexyl-3,5-dijodthyronin vom F. = 228 bis 2300C.
60
Beispiel 3
Bei Verwendung äquimolarer Mengen o-tert.-Butylanisol an Stelle von o-Cyclohexylanisol gemäß Beispiel 2 erhält man das Bis-(tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-jodoniumjodid vom F. = 177 bis 178 0C, das hierauf in den DL-N-Acetyl-3-[4'-(3"-tert.-butyl-4"-methoxyphenoxy)-3',5'-dijodphenyl]-alaninäthyl- ester vom F. = 137 bis 139 0C und schließlich in das dl - 3' - tert. - Butyl - 3,5 - dijodthyronin umgewandelt wird.
Beispiel 4
Durch Ersatz äquimolarer Mengen von entweder dl- oder D-N-Acetyl-S^-dinitrotyrosinäthylester an Stelle der L-Verbindung des Beispiels 1 erhält man zuerst die Dinitroverbindungen (DL-Form, F. = 128 bis 1300C; D-Form, F. = 104 bis 1050C), hierauf die Dijodverbindungen (DL-Form, F. = 116 bis 118°C; D-Form F. = 119 bis 1210C) und schließlich das DL-3'-IsopropyI-3,5-dijodthyronin-Halbhydrat vom F. = 202 bis 204° C und das D-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin-Halbhydrat vom F. = 224 bis 226°C.
Beispiel 5
Durch Ersatz äquimolarer Mengen 3-Phenyl-4-methoxyphenol an Stelle von 3-Isopropyl-4-äthoxyphenol gemäß Beispiel 1 und Arbeiten in der dl-Reihe erhält man die Dinitroverbindung vom F. = 173 bis 175°C, die Dijodverbindung vom F. = 128 bis 1300C und schließlich das DL-3'-Phenyl-3,5-dijodthyroninhydrat vom F. = 219 bis 22PC.
Beispiel 6
Durch Ersatz von o-Isopropylanisol an Stelle von o-Cyclohexylanisol im Beispiel 2 erhält man das Bis - (3 - Isopropyl - 4 - methoxyphenyl) -jodoniumjodid vom F. = 148 bis 1500C sowie die anderen Verbindungen mit den im Beispiel 4 genannten Schmelzpunkten.
Beispiel 7
500mg L-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin werden in 50 ml 2°/oiger Natriumcarbonatlösung erhitzt, bis das Reaktionsgemisch klar ist. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Natriumsalz aus. 250 mg einer anderen Probe werden mit 5°/oiger Salzsäure erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man aus der Lösung das Hydrochlorid.
500 mg DL-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin werden in Aceton gelöst und mit Chlorwasserstoff umgesetzt. Es scheidet sich das Hydrochlorid ab. 250 mg einer anderen Probe werden mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich das Kaliumsalz ab. In ähnlicher Weise wird das Calciumsalz hergestellt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dijodthyroninderivaten der allgemeinen Formel I
    HO
    CH2-CH-COOH
    NH2
    in der R ein Phenylrest oder ein aliphatischer oder alicyclischer, gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
    509 687/458
    daß man entweder ein p-Alkoxyphenol der allgemeinen Formel
    OR'
    OH
    in der R die vorstehende Bedeutung hat und R' ein niedrigmolekularer Alkylrest ist, mit einem N-Acyl-3,5-dinitrotyrosinester der allgemeinen Formel
    IO
    NO2
    CH2-CH-COORi
    NHAc
    in der Ri ein niedrigmolekularer Alkylrest und Ac ein Acylrest einer niedrigmolekularen Carbonsäure ist, in Gegenwart von p-Toluolsulfochlorid und Pyridin umsetzt, die erhaltene Dinitrothyroninverbindung der allgemeinen Formel
    NO2
    CH2-CH-COORi
    NHAc
    35
    zur Diaminoverbindung reduziert, nach Diazotierung durch Behandlung mit einem Alkalijodid und Jod in die 3,5-Dijodthyroninverbindung der
    allgemeinen Formel II
    R J
    CH2-CH-COOR1
    NHAc
    überführt und anschließend mit Jodwasserstoffsäure in Eisessig zur Verbindung der allgemeinen Formel I verseift oder daß man das p-Alkoxyphenol mit Jod(III)-trifluoracetat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsäure in die Jodoniumverbindung der allgemeinen Formel
    R'O
    überführt, diese Verbindung niit einem N-Acyl-3,5-dijodthyrosinalkylester der allgemeinen Formel
    HO
    CH2-CH-COORi
    NHAc
    in Gegenwart von Kupferpulver kondensiert und die erhaltene 3,5-Dijodthyroninverbindung der allgemeinen Formel II zur Verbindung der allgemeinen Formel I verseift und daß man gegebenenfalls diese Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure oder Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.
    509 6S7/45I 9.65 θ BuDdesdfUckereiBerlin
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5061798A (en) * 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds

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