DE1278443C2

DE1278443C2 - Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen

Info

Publication number: DE1278443C2
Application number: DE1963F0041442
Authority: DE
Inventors: Harald Dr.; Wollweber Hartmund Dr.; Meng Karl Dr.; 5600 Wuppertal Horstmann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1963-11-30
Filing date: 1963-11-30
Publication date: 1975-07-24
Also published as: SE319777B; CH446388A; DK109265C; US3356692A; DE1278443B; BR6464920D0; AT250942B; CH446382A; DK111017B; GB1031916A; SE347967B; FR4222M; IL22500A; FR1565311A

Description

H₂NO₂S

SO₂-N-X-Y

ΗΝ—Χ—Υ

Hi der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und Y einen gegebenenfalls durch niedrige Alkylgruppen substituierten Tetrahydrofuran-, Dihydrofuran-, Tetrahydropyran- oder Dihydropyranrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit «inem ungesättigten heterocyclischen Ring in an lieh bekannter Weise zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert, oder daß man b) Sulfochloride der allgemeinen Formel

SO₅-N-X-Y

in der R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder Ammoniak abspaltenden Mitteln umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einem ungesättigten heterocyclischen Ring in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert und gegebenenfalls die nach a) o^er b) erhaltenen 2,4-Disulfonamide der allgemeinen Formel

H,

Nt)₂S

'■ 4 1

SO₂ N \ Y

in der R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Alkalisalze überführt.

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine gerad- oder verzweigtkettige AlkylengTuppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y einen gegebenenfalls durch niedrige Alkylgruppen substituierten Tetrahydrofuran-, Dihydrofuran-, Tetrahydropyran- oder Dihydropyranrest bedeutet, sowie deren Alkalisalzen.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine gute saluretische Wirksamkeit besitzen und gleichzeitig einen günstigen Na⁺/K⁺-Quotienten aufweisen.

Es ist bekannt, daß Chlorbenzol-2,4-disulfonamid der Formel

H₂NO₂S

J-SO₂NH₂

eine salzau^schwemmende Wirkung besitzt (vgl.

Jacob, Deutsche Medizinische Wochenschrift, 85, 1960, S. 814 bis 816). Es ist weiterhin bekannt, daß bestimmte Derivate vom Chlorbenzol-2,4-disulfonamid, in denen der zum Chloratom p-ständige Sulfonamidrest mono- oder disubstituiert ist, die obengenannte Verbindung hinsichtlich der salzausschwemmenden Wirkung übertreffen (vgl. belgische Patentschrift 5 98 722 sowie die deutschen Auslegeschriften 1096 897 und 11 11 618).
Weiterhin ist es bekannt, daß das 6-Chlor-7-sulfonamido-l,2,4-benzthiadiazin-l,l-dioxyd der Formel

H,NO,S~

NH

55 sown- dessen 3.4-iiihydrovcrbindiinj;. dio aK Derivate de^ (. hlorbetuoldisulfonamids angesehen werden können, bei mittlerer diuretischer Wirkung eine starke saluretische Aktivität entfalten (vgl. die USA.-Patentschrift 28 09 194 und Experientia, Bd. 14, 1958, S. 4*58).

Allen diesen Verbindungen ist gemeinsam, daß neben der erwünschten Ausscheidung von Na ⁺ - und Cl"-Ionen gleichzeitig in mehr oder weniger starkem Maße auch K ⁺-Ionen eliminiert werden, wodurch vor allem bei längerer klinischer Anwendung gcfürchtete Hypokaliämien auftreten können. Für die

'J

Brauchbarkeit eines Saluretikums ist deshalb ein möglichst großer Na⁺/K ⁺-Quotient von entscheidender Wichtigkeil.

In Vergleichsversuchen wurden das aus der deutschen Patentschrift 11 11 618 bekannte Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-dimethylamid-(4), das aus der britischen Patentschrift 9 09 661 bekannte Chlorbenzol - 2,4- disulfonsäureamid - (2, - isobutyramid - (4) und der aus der österreichischen Patentschrift 2 23 618 bekannte 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - benzoesäure - tetrahydrofurfurylester mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verfahrensprodukten hinsichtlich ihrer saluretischen Wirkung und in bezug auf das Verhältnis der ausgeschiedenen Na ⁺ - zu den K⁺- Ionen miteinander verglichen.

Bezeichnungen
a) Vergleichssubstanzen

V₁: Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-dimelhylamid-(4) der Formel

Cl

H₂NO₂S-L )— SO₂-N

CH,

CH₃

V\

J L

H₂NO₂S-J^j-

SO₂NH-CH₂-CH

CH,

H,NO,S

COOCH

Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-(a'-tetrahydrofurfuryl) - N - methylarnid - (4) der Formel

CH₃

SO₂-N-CH₂

IO III:

'5 H₂NO₂S

Chlorbenzol - 2,4- disulfonsäu reamid - (2) - β - tetrahydrofurfuryl - N - methylamid - (4) der Formel

CH,

H₂NO₂S -\J— SO₂-N-CH₂-

IV: Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-[a-((A«-dimethyl) - tetrahydrofurfuryl] - N - methylamid - (4) der Formel

H₂NO₂S

CH,
SO₅-N-CH,-

V₂: Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-isobutyramid-(4) der Formel

CH,

40

V₃: 3 - Sulfamyl -A- chlor - benzoesäure - tetrahydrofurfurylester der Formel

45 V: Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - [a-(d - methyl) - tetrahydrofurfuryl] - N - methylamido) der Formel

H₂NO₂S

Erläuterungen:

Mit Gruppen von je 10 männlichen Ratten wurden die Versuche in der Weise durchgeführt, daß den

5j Tieren, die mit einer Standarddiät ernährt wurden, am Yersuchstage 20 ecm kg Wasser mit der Schlundsondv: (Kontrollen) und zusätzlich die zu prüfende Substanz p. o. (Versuch) verabreicht wurden. In dem nach 60, 180 und 360 Minuten gesammelten Harn

hydropyranylmethyl) - N - methylamid - (4) der 60 wurden Natrium und Kalium flammenphotometrisch

und Chlor titrimetrisch bestimmt. Für alle geprüften Verbindungen wurde die Mehrausscheidung an Na⁺-, K ⁺ - und Cl~-Ionen in μVal/6Stunden/kg gegenüber CH₃ Jen Kontrollen berechnet.

Alle Versuche wurden zweimal wiederholt und die hierbei erhaltenen Ergebnisse in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Den angegebenen Werten liegen demnach Versuche an je 30 Ratten zugrunde.

b) VerfahrensprodukU

Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-(/)-tetrahydropv

Formel

H,NO₇S

SO₂-N-CH;

	Dosis: mg/kg p. o.	0	K ⁺	0	Na⁺-, K	0	12 78	K'	0	443	0	inden bei	I	H	376	Cl "	Na ⁺ /	1,5
														1	±66		K ⁺	±0,6
Tabelle	0,3	0	0		0	⁺- und Cl -Ionen in μ Va,	108	l/kg/6 Sti	338		der Ratte		402	966	2,9
	Na ⁺						±39		±218				±49	±225	±0,4
		0	0	σ-	0		103		572	Na⁺ZK ⁺			299	1594	3,1
Mehrausscheidung an					1,25	±30		±70		5		±71	±240	±1
Sub	0	0	0	NaV Ma⁺	92	Cl	1037		Na ⁺	K ⁺	229	1475	9,7
stanz				K ⁺	±45		±119				±117	±90	±1,7
	0	0	0	— 0	112	811	2,1	548	417	1862	6,1
					±31	±167	±0,9	±170	±51	±257	±0,7
	570	185	662	— 188	264	1600	3,8	1140	509	2612	4,4
V₁	±108	±81	±108	±120	±53	±169	±1,2	±52	±71	±281	±0,9
	0	0	0	— 484	232	1075	7,2	1078	423	2559	3,9
V₂				±46	±96	±217	±1,5	±140	±97	±107	±0,7
	1473	318	2181	— 604	384	3108	5,9	\434	516	2203	5,4
V₃	±107	±41	±305	±195	±61	±410	±0,6	±391	±71	±380	±0,9
				637		5,5	2400		3610
I				±97		±1,4	±171		±720
	1114	4,0	1830
II	±128	±1,1	±87
	- 828	5,7	1661
III	±197	±0,4	±207
	4,7 2217	2614
IV	±0,4 ±380	±410

V

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß gegenüber den Vergleichssubstanzen, die eine deutliche Wirkung auf die Elektrolytausscheidung erst nach der Applikation von 5 mg/kg p. o. besitzen, die Vei fahrensprodukte schon nach einer Applikation von 1,25 mg/kg p. o. wirken und einige sogar schon nach der Applikation von 0,3 mg/kg p. o. eine starke Wirkung aufweisen. Die geprüften Verfahrensproduktc besitzen demnach pharmakologisch eine wesentlich stärkere saluretische Wirksamkeit als die Vergleichssubstanzen. Daneben ist das Verhältnis der Natriumzur Kaliumausscheidung wesentlich besser als bei den Vergleichssubstanzen, was für die therapeutische Anwendung beim Menschen von großer Bedeutung ist.

Die 2,4-Disulfonamid-1-chlorbenzole der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man entweder

a) I -Chlor-2-sulfonamido-benzolsulfochlorid-(4) in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN-X—Y

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y einen gegebenenfalls durch niedrige Alkylgruppen substituierten Tetrahydrofuran-, Dihydrofuran-, Tetrahydropyran- oder Dihydropyranrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einem ungesättigten heterocyclischen Ring in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert, oder daß man

b) Sulfochloride der allgemeinen Formel

Cl

ClO₂S

SO₂-N-X-Y

in der R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder Ammoniak abspaltenden Mitteln umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einem ungesättigten heterocyclischen Ring in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen 2,4-Disulfonamide der allgemeinen Formel

H₂NO₂S

SO,—N— X-Y

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Amine können z. B. aus entsprechenden Aldehyden oder Ketonen durch katalytische Hydrierung in Gegen-

wart von Ammoniak oder entsprechenden primären aliphatischen Aminen erhalten werden.

Als Amine eignen sich beispielsweise die folgenden Verbindungen:

li-Tetrahydrofurfuryl-N-methylamin, (i-Tetrahydrofurfurylamin,

(i-Tetrahydrofurfuryl-N-äthylamin, ii-Tetrahydrofurfuryl-N-propylamin, a-Tetrahydrofurfuryl-N-isopropylamin, u-Tetrahydrofurfuryl-N-butylamin, u-Tetrahydrofurfuryl-N-isobutylamin, u-Tetrahydrofuifuryl-N-sek.-butylamin, N-Methyl-2-(«-tetrahydrofuryl)-äthylamin.

2-(u-Tetrahydrofury])-N-äthylamin, l-(a-Tetrahydrofuryl)-N-äthylamin.

N-Methyl-l-(r/-tetrahydrofuryl)-äthylamin, 3-(u-Tetrahydrofuryl (-N-propylamin, N-Methyl-3-(a-tetrahydrofuryl)-propylamin.

2-(u-Tetrahydrofuryl (-N-propylamin.

N- Methyl-2-(«-tetrahydrofury 1 (-propylamin, 5-Methyl-a-tetrahydrofurfuryl-N-methylamin, 5-Methyl-a-tetrahydrofurfurylamin, /i-Tetrahydrofurfuryl-N-methylamin, /i-Tetrahydrofurfurylamin.

N-((j-Tetrahydropyranylmethyl)-methylamin, u-Tetrahydropyranyl-N-methylamin, N-(/i-Tetrahydropyranylmethyl)-methylamin, /i-Tetrahydro-pyranyl-N-methylamin, l-(6'-Methyl-«-tetrahydropyranyl)-N-älhylamin.

2,6-Dimethyl-/>'-tetrahydropyranyl-N-methylamin,

2-Dihydropyranyl-( l⁵)-N-methylamin,

N-[2-Dihydropyranyl-N-( 1⁵)-methyl]-methylamin, 3-Dihydropyranyl-( 1³)-N-methylamin,

N-[3-Dihydropyranyl-( l³)-methyl]-methylamin.

Die als Ausgangsprodukte gemäß Verfahrensvariante b) benötigten Sulfochloride können durch Meerweinreaktion entsprechender Chloraniline hergestellt werden.

Ferner können bei der Methode al als Ausgangsstoffe auch entsprechende optisch aktive Amine und bei der Methode b) entsprechende optisch aktive Sulfochloride verwendet werden.

Beispiel 1

Chlorbenzol-2.4-disulfonsäureamid-(2(- <«-tetrahydrofurruryl»-N-methylamid-(4)

13,8 g Pottasche werden in 100 ecm Aceton aufgeschlämmt, dann werden zu dem Gemisch 11.5g a-Tetrahydrofurfuryl-N-methylamin (Kp.,₂ = 48 bis C) hinzugetropft und darauf 29 g 1-Chlor - sulfonamide - benzolsulfochlorid - (4) eingetragen. Das Ganze wird anschließend 15 Minuten zum Sieden erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit 150 ecm Wasser durchgearbeitet, abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Es werden g Chlorbenzol-Z4-disulfonsäurcamid-(2H'«-tetrahydrofurfuryl)-N-methylamid-<4) vom F 126 C erhalten.

In analoger Weise wird durch Umsetzung von - Chlor - 2 - sulfonamide - bcnzosulfochlorid - <4i mit dem N-Mcth>l-N-|2.5-dinieth\l-2-dihulropvran>l-

methyM I^5h)]-amin (Kp.¹² = 74"C) das 1-Chlor-2-sulfonamido-4-|N-methyl-N-[2'.5'-dimethyl-2'-dihydropyranyl - methyl -( I^5h)]i-benzolsulfonamid der Formel

CH₃

SO, — N—CH,-

CH₃

vom F. 135 bis 137 C erhalten; Ausbeute 56% der Theorie.

20 g des oben erhaltenen I-Chlor-2-sulfonamido-4- |N - methyl - N - [ 2'.5' -dimethyl - 2' -dihydropyranylmethyl-t l^s")]}-benzolsulfonamids werden in 300ecm Eisessig gelöst, die Lösung wird mit 0,5 g Platinchlorid versetzt und unter einem Druck von 2 bis 3atü bei einer Temperatur von 40 bis 50 C hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei das l-Chlor-2-sulfonamido - 4 - [N - methvl - N - (2',5' - dimethyl - 2' - tetra-

hydropyranylmethylj] - benzolsulfonamid vom F. 118 bis 122"C in einer Ausbeute von 16 g erhalten wird. Nach der im Absatz 1 des Beispiels 1 beschriebenen Weise werden weiterhin die folgenden Verbindungen erhalten: Durch Umsetzung von N-Methyl-N-(2,5-dimethyl - 2 - tetrahydropyranylmethyl) - amin (Kp._I2 = 70 Ό mit 1 - Chlor - 2 - sulfonamidobenzolsulfochlorid - (4) das 1 - Chlor - 2 - sulfonamido -4-[N- methyl - N - (2',5' - dimethyl - 2' - letrahydropyranylmethyl)]-benzolsulfonamid der Formel

CH,
SO₂-N-CH₂

H₂NO₂S

vom F. 114 bis 122 C in 72%iger Ausbeute; durch Umsetzung von N-MethyI-N-(2-äthyl-2-tetrahydrofurylmethyl) - amin mit 1 - Chlor - 2 - sulfonamidobenzolsulfochlorid - (4) das 1 - Chlor - 2 - sulfonamido-4 - [N - methyl - N - (T - äthyl - 2' - tetrahydrofurylmethyl)]-benzosulfonamid der Formel

CH₃
SO₂-N-CH₂-

in einer Ausbeute von 75% der Theorie als gelbliches öl.

Analyse in Gewichtsprozent für C₁₄H₂₁ClN₃O-S₁ (396.9)

Berechnet N 7.06%;
gefunden N 7.1 X%.

Das als Ausgangsstoff verwendete N-Methyl-N-(2-athvl-2-tetrah\drofurylmcth>lt-amin ist Ja-

509 630/2

durch hergestellt worden, daß man y-Chlorpropylithylketon mit Kaliumcyanid zum 2-Äthyl-2-cyanletrahydrofuran (Kp.₁₂ = 7O⁰C) umsetzt, dieses auf katalytischem Wege zum 2-Äthyl-2-aminomethylletrahydrofuran (Kp._u = 64°C) reduziert, das dann durch Acylierung mit Ameisensäure in die entsprechende N-Formylverbindung (Kp^₄ = 100 bis 11O⁰C) ttbergeführt wird, aus der durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das N-Methyl-N-(2-äthyl-2-tetrahydrofurylmethyl)-amin vom Kp._5o = 92 bis •4° C erhalten wird.

Ferner werden nach der oben im Absatz 1 beschriebenen Methode erhalten: Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid - (2) - [α - (α,ιι',α - trimethyl) - tetrahydrofurfuryI]-N-methylamid-(4) der Formel 2,5 - Dimethyltetrahydrofuran - 2 - carbonsäure (Kp._lo = 112°C) wird mit Methanol—Schwefelsäure zum 2,5 - Dimethyltetrahydrofuran - 2 - carbonsäuremethylester (Kp.₁₀ = 68 bis 70⁰C) verestert, dieser anschließend mit Monomethylamin in das 2,5-Dimethyltetrahydrofuran - 2 - carbonsäure - N - methylamid (Kp.₁₂ = 98 bis 100°C) übergeführt, das anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2,5-Dimethyltetrahydrofurfuryl-N-methylamin reduziert wird.

Das Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2)-[u - (α,α'α - trimethyl) - tetrahydropyranylmethyl]-N-methylamid der Formel

O CH₃

vom F. 139 bis 141"C in einer Ausbeute von 76% der Theorie.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2,5,5 - Trimethyltetrahydrofurfuryl - N - methylamin (Kp.₁₂ = 56 bis 58°C) ist dadurch erhalten worden, daß man 5-Methyl-hexen-(4)-on-(2) mit Kaliumcyanid in wäßriger Lösung zum 2-Cyano-5-methylhexen-(4)-ol-(2) (Kp.₁₅ = 112⁰C) umsetzt, dieses mit Butylalkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas zum 2 - Carbobutoxy - 5 - methylhexen - (4) - öl - (2) (Kp.₁₂ = 100 bis 102°C) verestert, durch alkalische Verseifung das 2-Carboxy-5-methyl-hexen-(4)-ol-(2) (Kp._0A = 120 bis 122°C) herstellt, durch Behandlung mit Phosphorpentoxyd bei 130 bis 140⁰C unter einem Druck von 30 mm zur 2,5,5-Trimethyl-tetrahydrofurancarbonsäure (Kp.₁₂ = 104 bis 106⁰C) cyclisiert, diese dann in den 2,5,5-Trimethyltetrahydrofurancarbonsäuremethylester (Kp.^ = 88⁰C) überführt, hieraus das 2,5,5-Trimethyltetrahydrofuran-carbonsäure-N-methylamid (Kp.i₃ = 104°C) herstellt, das dann mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2,5,5-Trimethyltetrahydrofurfuryl - N - methylamin reduziert wird.

Weiterhin das Chlorbenzol - 2,4 - Disulfonsäureamid - (2) - [u - («,«' - dimethyl) - tetrahydrofurfuryl]-N-methylamid-(4) der Formel

H₂NO₂S

CH₃

so,-N

CH,

I⁰

CH₃

vom F. = 138 bis 141 C in einer Ausbeute von 54% der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6,6-Trimethyl - 2-(tetrahydropyranylmethyl)- N - methylamin ist dadurch hergestellt worden, daß man 2,6,6-Trimethyl - tetrahydropyranyl - 2 - carbonsäure (Kp.₁₃ = 127 bis 129⁰C, F. 83 bis 84°C) in den 2,6,6-Trimethyl - tetrahydropyranyl - 2 - carbonsäuremethylester (Kp.» = 110⁰C) überführt, diesen dann mit Monomethylamin zum 2,6,6-Trimethyl-tetrahydro-

pyranyl - 2 - carbonsäure - N - methylamid (Kp.₁₂ = 120⁰C) umsetzt, das anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2,6,6 - Trimethyl - 2 - (tetrahydropyranylmethyl) - N - methylamin (Kp.,₅ = 95 • bis 97°C) reduziert wird.

Beispiel 2

vom F. = 126 bis 128 C in einer Ausbeute von 72% der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,5 - Di- «lethyltetrahydrofurfuryl - N - methylamin (Kp₂₂ = 62 C) ist folgendermaßen hergestellt worden:

Chlorbenzol-2.4-disulfonsäureamid-(2)-(a-tetrahydrofurfuryl)-N-methylamid-(4)

In ein Gemisch von 11.5 g N-fu-Tetrahydrofurylmethyl)-N-methylamin und foOccm Pyridin werden unter Eiskühlung 29 g l-Chlor-2-sulfonamido-benso zolsulfochlorid-(4) eingetragen. Dann wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 200 ecm 2n-Salzsäure versetzt und die Mischung durch Reiben zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugl und aus Alkohol umkristallisiert. Es werden 31 £ Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - « - tetra hydrofurfuryl - N - methylamid - (4) vom F. 125 bii 126 C erhalten.

Ferner werden nach der im Beispiel 1 oder beschriebenen Methode die folgenden Verbindungen erhalten:

ChlorbenAiI - 2.4 - disulfonsaureamid - (21 - .< - tetrahydrofurfur>!;ithylamid-l4i vom Y. \y> C (Ausbeute 72°n der Theorie):

Chlorbenzol - 2.4 - disulfonsaureamid - |2l < - tetrahydrofurfiirvlprop\lamid-l4i \om F ϊ31 (. (Ausbeule 69",, der Theoriec

60

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) -a- lctrahydrofurfurylisopropylamid-(4) als nicht destillierbares öl (Ausbeute 85% der Theorie).

Analyse in Gewichtsprozent für C₁₄H₉₁ClN₂O₅S₂ (396,9).

Berechnet ... N 7,06%;

gefunden .... N 6,85%.

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - a - tetrahydrofurfuryliso-butylamid-(4) vom F. 85 bis 90⁰C (Ausbeute 52% der Theorie);

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - (// - tetrahydropyranylmethyl)-amid-(4) vom F. 136" C (Ausbeute 84% der Theorie);

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - (a - telrahydropyranylmethy])-amid-(4) vom F. 158 C (Ausbeute 93% der Theorie);

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - (/»' - tetrahydropyranylmethyl)-N-methylamid-(4) vom F. 156⁰C (Ausbeute 77% der Theorie):

Chlorbenzol - 2,4- disulfonsäureamid - (2) - («- telrahydropyranylmethyl)-N-methylamid-(4) vom F. 156⁰C (Ausbeute 62% der Theorie);

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2 j - [3' - («- tetrahydrofuryl) - propyl] - N - methylamid - (4) von wachsartiger Konsistenz in einer Ausbeute von 43% der Theorie.

Analyse in Gewichtsprozent für C₁₄H,, ClN-,O₅S₂ (396,9).

Berechnet ... N 7,06%;

gefunden .... N 7,21%.

Chlorbenzol - 2.4 - disulfonsäureamid - (2) - [u-(«' - methyl) - letrahydrofurfuryl] - N - methylamid - (4) vom F. 128 bis 135 C (Ausbeute 62% der Theorie);

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - [u-(«' - methyl) - tetrahydrofurfuryl] - amid - (4) vom F. 128 bis 130 C (Ausbeute 74% der Theorie);

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - /i - tetrahydrofurfuryl - N - methylamid - (4) vom F. 134 C (Ausbeute 62% der Theorie).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(//-Tetrahydrofurfurylmethyl)-methylamin ist dadurch hergestellt worden, daß man fi-Furancarbonsäuremethylamid (F. 96 bis 98°C) zuerst mit Lithiumaluminiumhydrid zu N - (ß - Furylmethyl) - methylamin (Kp._!2 = 48 C) reduziert und dieses dann katalytisch zu N - (fi - Tetrahydrofurfuryimethyl) - methylamin (Kp._I4 = 62 bis 64^C C) hydriert.

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - [</- {ti - methyl) - tetrahydrofurfuryl] - N - methyl - amid - (4) der Formel

vom F. 148 bis 149 C (Ausbeute 68% der Theorie). 38,25 g des oben erhaltenen Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid - (2) - [«- («' - methyl) - tetrahydrofurfuryl]-N-methylamids-(4) werden zu einer Lösung von 0.23 g Natrium in 100 ecm Methanol hinzugegeben, das Ganze wird kurz erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist, dann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz des Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - f η - («ι' - methyl) - tetrahydrofurfuryl] - N - methylamids - (4) als Rückstand verbleibt. Die Verbindung ist in Wasser mit alkalischer Reaktion löslich. F. > 300⁰C.

Analyse in Gewichtsprozent für
C₁₃H₁₆ClN₂O₆S₂Na (418,5).

Berechnet ... Na 5,9, C 37,2, H 3,82%;
gefunden .... Na 5,8, C 36,8, H 3,57%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete a-N-Dimethyl-a-tetrahydrofurfurylamin (Kp.^ = 70⁰C) ist durch Monomethylierung von α - Methyl - α - tetrahydrofurfurylamin erhalten worden.

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - [_u-(a-methyl)-tetrahydrofurfuryl])-amid-(4) der Formel 15

H₁NO₂S

SO₇-NH-CH₂

vom F. 159°C. Ausbeute 82% der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial verwendete a-Methylu-tetrahydrofurfurylamin (Kp.₁₂ = 48° C) ist durch katalytische Reduktion von a-Methyl-a-cyan-tetrahydrofuran erhalten worden.

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - [2' - dihydropyranylmethyl-.l^5-6]-amid-(4) vom F.93 bis 96° C (Ausbeute 42% der Theorie);

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - [2' - dihydropyranylmethyl - I⁵·⁶] -N- methylamid - (4) vom

F. 143° C (Ausbeute 45% der Theorie).

Die Verbindung wird nach der im Beispiel 1, Absatz 3, beschriebenen Methode hydriert, wobei das Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-( l-tetrahydropyranylmethyl-N-methylamid-(4) vom F. 156 C in einer Ausbeute von 85% der Theorie erhalten wird.

Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - [2' - dihydrofurfuryl-l²'-³']-amid vom F. 116 bis 118°C (Ausbeute 46% der Theorie).

Das als Ausgangsmaterial verwendete I²"³-Dihydrofurfurylamin (Kp.₁₆ = 50⁰C) ist durch Reduktion von 2-Cyan-dihydrofuran- I²³ erhalten worden. Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - [2'- (T - methyldihydrofurfuryl - I⁴'·⁵'] - N - methylamid vom F. 138 bis 140 C (Ausbeute 58%).

Die Verbindung wird nach der im Beispiel 1. Absatz 3, beschriebenen Methode hydriert, wobei das Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid -(D-[T -(T - methyl)-ietrahydrofurfury]]-N-methylarnid vom F. 148 bis 149 C in einer Ausbeute von 73% der Theorie erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methylaminomethyl - 2 - methyl - dihydrofuran - I⁴·⁵ ist dadurch erhalten worden, daß man 2-Cyan-2-methyl-

tetrahydrofuran bei - 30 C zu 2-Cyan-2-methyl-5-chlortetrahydrofuran chloriert, aus diesem nachfolgend mittels eines tertiären Amins Chlorwasserstoff abspaltet, das erhaltene 2-C>an-2-methyl-dihydrofuran- f^s mit Lithiumaluminiumhvdrid zum 2-Amino-

methyl-2-methyl-dihydrofuran- I⁴"⁵ (Kp.,„ = 54 bis 56 C) reduziert und dieses durch Monomethylierung in das 2 - Methylaminomethyl - 2 - methyl - dih>drof„r.r,-i-»* _vom Kp = 48 C überführt

furan- I⁴⁵ vom

= 48 C überführt.

Beispiel 3

78

(— )-Chlorbenzol-2,4-disulfonsäure-amid-(2)-u-tetrahydrofurfuryl-N-methylamid-(4)

Nach der im Beispiel 1 ode«· 2 beschriebenen Methode wird aus 29 g 1 -Chlor- 2-sulfonamidobenzolsulfochlorid-(4) und 11,5 g der linksdrehenden Form des u-Tetrahydrofurfuryl-N-methylarnins das (—) - Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - α - tetranydrofurfuryl-N-methylamid-(4) vom F. 154⁰C, [a]₅₇₈ -20° (Methanol, 1,5%) in einer Ausbeute von 78% der Theorie erhalten.

In analoger Weise erhält man bei Verwendung von (+ )-a-Tetrahydrofurfuryl-N-methylamin an Stelle der linksdrehenden Form des Amins das (-f)-Chlorbenzol - 2,4- disulfonsäure - amid - (2) - u - tetrahydrofurfuryl-N-methylamid-(4) vom F. 154 C, [a]_57g +19,92 (Methanol, 1,5%) in einer Ausbeute von 74% der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial verwendete (— )-u-Tetrahydrofurfuryl-N-methylamin ist durch Racematspaltung mit Hilfe von L(-)-O,O-Dibenzoylweinsäure oder aus ( — )-u-Tetrahydrofurfurylamin durch Formylierung mit Ameisensäureester unter Bildung von (— )-a-Tetrahydrofurfuryl-formylamin und nachfolgende Reduktion desselben mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten worden. Das (— )-a-Tetrahydrofurfuryl-N-methylamin siedet beim Kp.₁₆ bei 50 C (Hydrochlorid F. 130 bis 132"C, M₅₇₈ -41,93 [1,55%]) in Wasser. In analoger Weise ist unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten das ( + )- a- Tetrahydrofurfuryl - methylamin vom Kp.,5 = 50⁰C (Hydrochlorid F. 130 bis 132°C, H578 +42,08° [1,2% in Wasser]) erhalten worden.

Beispiel 4

Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-(α-tetrahydrofurfuryl )-amid-(4)

40

In 100 ecm Aceton werden 6,9 g Pottasche suspendiert, dann werden zu dem Gemisch 5,1 g u-Tetrahydrofurfurylamin (Kp.₁₂ = 45"C) hinzugetropft und hierauf unter Rühren 14,5 g l-Chlor-2-sulfonamidobenzolsulfochlorid-(4) eingetragen. Anschließend wird das Ganze 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit 150 ecm Wasser durchgearbeitet, abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Es werden llg Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) - α - tetrahydrofurfurylamid-(4) vom F. 136" C erhalten.

In analoger Weise wird bei Verwendung der entsprechenden optischen Antipoden des a-Tetrahydrofurfurylamins an Stelle des obigen Racemates das ( — )-Chlorbenzol-2,4-disu!fonsäureamid-(2)-a-tetrahydrofurfurylamid-(4) vom F. 120 bis 122 C [α]₅₇₈ -16,5 (Methanol, 1,25%) sowie das ( + (-Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäureamid - (2) -«- tetrahydrofurfurylamid-(4) vom F. 120 bis 122" C, [u]₅₇₈ +15,9 (Methanol, 1.25%) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ( - )-«-Tetrahydrofurfurylamin und das ( + )-«- Tetrahydrofurfurylamin ist aus dem racemischen u-Tetrahydrofurfurylamin durch Racematspaltung mittels L( + I - Weinsäure bzw. D( -) - Weinsäure erhalten f>5 worden: ( -(-Tetrahydrofurfürylamin Kp.,„ -- 55 C (Hydrochlorid F 108 bis 109 C, [„]„, 33.17 f 1.1% in Wasser]):

(+)-Tetrahydrofurfurylamin, Kp._ls = 55°C (Hy drochlorid F. 108 bis 109°C, [«]_57g +33,33° [l,35°/i in Wasser]).

Ferner werden in analogem Arbeitsweise die folgen den Verbindungen erhalten:

Rechtsdrehendes Chlorbcnzol - 2,4 - disulfonsäure amid - (2) - [α - («- methyl) - telrahydrofurfuryl] - N - me thylamid-(4), F. 145 bis 146°C, Ausheule 85% dei Theorie, [aJ₅₄₆ +6,2°, Cu]₄₃₆ +10 bis 35", [U]₄₀, + 12,6°, [U]₃₆₅ +17,55° (alle Werte gemessen ir 2,02%iger methanolischer Lösung). -

Das als Ausgangsmaterial verwendete links drehende 2 - Methyl - 2 - methylaminomethyl - tetra hydrofuran ist durch Spaltung des dl-2-Melhyl 2 - methylaminomethyl - tetrahydrofurans mit U +) Weinsäure in Äthanol erhalten worden; Kp.₄₅ = 7( bis 74'C, [a]₅₇₈ <-)2,25". [«J_36S -6,75" (1,6V, Chloroform), Hydrochlorid: F. 196 C [u]₅₇₈ +10.9 Mäs +25,94' (Methanol, 1,15%), i.( + )-Tartra F. 137 C, [u]₅₇₈ + 19,65" (Methanol, 2,06%).

Linksdrehendes Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäure amid - (2) - [α - (u - methyl) - tetrahydrofurfuryl] - N - me thylamid-(4), F. 145 bis 146 C, Ausbeute 84% dei Theorie; [u]₅₇₈ -5,7', [U]₅₄₆ -6,7", [u]₄₃₆ -10,9 ["!tos -13,4", Ca]₃₆₅ —17,1' (alle Werte gemesser in 2,02%iger methanolischer Lösung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete rechts drehende 2 - Methyl - 2 - melhylaminomethyl - tetra hydrofuran ist durch Spaltung des dl-2-Mcthyl 2 - melhylaminomethy] - tetrahydrofurans mit n( —) Weinsäure erhalten worden; Kp.j,, = 74 bis 78 C Cu]₅₇₈ +2,12 , [Ci]₃₆₅ +6.65" (Chloroform, 2.6%] Hydrochlorid: F. 196 C [u]₅₇₈ -11,33, [U]₃₆. -26,29° (Methanol. 1,5%); d(" - )-Tartral F. 137 C Ms.™ -19,85 (Methanol, 2,52%).

Linksdrehendes Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäure amid-(2)-[u-(u-methyl)-tetrahydrofurfuryl]-amid-(4] F. 172 bis 174' C, Ausbeute 83% der Theorie Ca]₅₇₈ -13,1", Ca]₅₄₆ -15,0, Cu]₄* -26,0',Cu]₄₀ -31,1 . Cu]₃₆₅ -40, (2,02% in Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete links drehende 2 - Methyl - 2 - aminomethyl - tetrahydrofurai ist durch Spaltung des dl-2-Methyl-2-aminomethyl tetrahydrofurans mit l(+ )-Weinsäure in Methano erhalten worden. Kp.^ = 94 C Cu]₅₇₈ -4,5 , Cu]₄₀ -8,75 (Chloroform. 1,542%), Hydrochlorid: [u]₅₇ -8.82 . Ca]₃₆₅ -20,6 (Methanol, 1,7%). U + )-Tar trat F. 177"C, Cu]₅₇₈ +8.37" (Methanol, 3,05%:

Rechtsdrehendes Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäure amid-(2)-Cu-(u-methyl)-tetrahydrofurfuryl]-amid-(4! F. 172 bis 174^rC, Ausbeute 85% der Theorie Ca]₃₇₈ +13,2, Ca]₅₄₅ +14,9, Cu]₄₃₆ +26,1 , [.J₄₀ + 30,8 , Ca]₃₆₅ +44,5 (2% in Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete rech»s drehende 2-Methyl-2-aminornethyl-telrahydrofurai ist durch Spaltung des dl-2-Methyl-2-aminomethyl tetrahydrofurans mit d(-)-Weinsäure erhalten wor den: Kp« = 94C, [«]„ +4,3°, [-O₄₀₅ +8.4 (Chloroform. 1.39%); Hydrochlorid: Cu]₅₇₈ +8,42 Ca]₃₆₅ +20,1 (Methanol, 2,8%); D(-)-Tartra) F. 177 C. Ca]₅₇₈ -8.3P (Methanol, 2,7%).

Beispiel 5

Eine Lösung von 1 -Chlor-4-[N-methvl-N-(.i-te trahydrofurfuryl)] - sulfonamido - benzolsulfochlo rid-(2). die aus 30.4 g 2-Amino-1-chlor-benzolsulfon säurc-[N-mcth>l-N-(.,-tctrahydrofurfuryl)]-amid-(4

durch Zugabe zu einer Mischung von 40 ecm konzentrierter (35%) Salzsäure und 100 ecm Wasser, Rühren des Gemisches bei 0⁰C und tropfenwtiser Zugabe einer Lösung von 7 g Natriumnitrit in 50 ecm Wasser, Eintragen der erhaltenen Lösung in 200 ecm mit SO₂ bei 0⁰C gesättigtem Eisessig, in dem 9,5 g KupferflJ-chlorid suspendiert wurden, anschließendem '^ständigem Rühren bei 0 bis 10 C, Zugabe von 1000 ecm Wasser, Absaugen des hierbei ausfallenden Produktes, Waschen desselben mit Wasser und Aufnahme des Rückstandes in 100 ecm Methylethylketon erhalten worden ist, wird ohne wei- ίξ)

tere Reinigung bei OC unter Rühren in 200 ecm konzentrierten wäßrigen Ammoniak eingetropft. Dann wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, hierauf das Gemisch im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in 200 cran Wasser aufgenommen. Dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure kongosauer eingestellt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus Alkohol werden 22g ^Chlor-S-sulfonamido-benzolsulfonsäure-[N-m£thyl-N-(a-tetrahydrofurfuryl)]-amid-< 1) als farblose Kristalle vom F. 126" C erhalten. Die Ausbeute beträgt 59% der Theorie.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstülung von 2,4-Disulfonamid-1-chlorbenzolen sowie deren AlkaJisalzen, da-durjh gekennzeichnet, daß man entweder

a) l-Chlor-l-sulfonamidobenzolsulfochlorid^) in in sich bekannter Weise mit einem A min der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Disulfonamid-l-chlorbenzolen der allgemeinen Formel