DE1104965B

DE1104965B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Urazols

Info

Publication number: DE1104965B
Application number: DEK37998A
Authority: DE
Inventors: Charles R Jacobson; Adamo Anthony D; Charlotte E Cosgrove Ge Hummel
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1958-06-19
Filing date: 1959-06-18
Publication date: 1961-04-20

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Urazols Es ist bekannt, Urazol bzw. dessen Derivate auf verschiedene Weise herzustellen. Alle bisher bekannten Synthesen des Urazols wurden vom Hydrazin oder monosubstituiertem Hydrazin ausgehend durchgeführt, wobei Reaktionskomponenten, welche das N - CO-Glied und die Fähigkeit zur Kondensation mit Hydrazin besitzen, Verwendung fanden. Beispielsweise wurden Hydrazin oder seine monosubstituierten Derivate mit Harnstoff bzw. Biuret eingesetzt. Es ist auch bekannt, Hydrazodicarbonamid oder Äthylcarbäthoxy-thiocarbamat und ähnliche Verbindungen für diesen Zweck einzusetzen. Weiterhin ist es bereits bekannt, Derivate des Hydrazins mit Allophansäureestern zu kondensieren, um zu Urazolen zu gelangen.
Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung von 1,2-bzw. 1,4- oder 1,2,4-substituierten Urazolen der allgemeinen Formel in besonders vorteilhafter Weise durchführbar ist, wenn man 1-monosubstituierte oder 1,2-disubstituierte Hydrazine der allgemeinen Formel R,HN -NHR.
mit Imidodicarbonsäureestern der allgemeinen Formel bei Temperaturen von 100 bis 150°C, vorzugsweise bei 120 bis 140°C, in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt. In den obigen Formeln bedeuten R1, R, und R3 Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkyl-aryl-Reste, welche gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Carbonamidgruppen bzw. Halogenatome substituiert sein können und wobei R, oder R3 auch Wasserstoff bedeuten kann, und R4 und R., niedermolekulare Alkylreste.
Im Anschluß an die cyclisierende Kondensation der Ausgangskomponenten können gegebenenfalls in 2-und/oder 4-Stellung der gebildeten Urazole befindliche Wasserstoffatome in an sich bekannter Weise durch die Reste R2 bzw. R3 ersetzt werden.
Gegenüber den bisher bekannten Arbeitsweisen besitzt das neue Verfahren den Vorteil eines besonderen raschen Reaktionsablaufes bei Temperaturen, welche nicht über denjenigen der bisher bekannten Reaktionsbedingungen zur Herstellung von Urazolen liegen. Die erhaltenen Ausbeuten übersteigen im allgemeinen diejenigen, welche nach den bekannten Methoden erhalten werden. Überdies wird die Bildung unerwünschter Reaktionsnebenprodukte wie Ammoniak vermieden. Schließlich ist ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens darin zu erblicken, daß der Reaktionsablauf an Hand der abgespaltenen Alkoholkomponenten des Imidodicarbonsäureesters, welche während der Reaktion abdestilliert werden können, leicht zu überwachen ist. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Alkohol mehr überdestilliert.
Bei der Durchführung des Verfahrens kann man die Mischung der Ausgangsstoffe für sich allein erhitzen oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels arbeiten. Der Reaktionsablauf ist durch die Wahl des Lösungsmittels mit entsprechendem Siedepunkt leicht zu überwachen. Besonders vorteilhaft ist die Anwendung eines Lösungsmittels, aus welchem die entstehenden niederen Alkohole durch Destillation leicht entfernt werden können. Insbesondere hat sich die Verwendung von Xylol als Lösungsmittel bewährt, da bei dessen Siedepunkt die Kondensation schnell und mit ausgezeichneten Ausbeuten vor sich geht. Andere geeignete inerte Lösungsmittel sind unter anderem aromatische Kohlenwasserstoffe, hochsiedende aliphatische und aromatische Äther und hochsiedende Petroleumfraktionen wie z. B. Mesitylen, Anisol, Phenetol und Di-n-butyläther.
Sofern die Verfahrensprodukte der Kondensation in 2- und,/oder 4-Stellung keine Substituenten tragen, kann man gegebenenfalls im Anschluß an die Hauptreaktion die Reste R.. und,toder R3 auf bekanntem Wege nachträä lieh einführen. Hierzu stellt man beispielsweise zunächst die Alkaliverbindungen der Urazole her, bei denen das acide Wasserstoffatom in 2- und 'oder 4-Stellung gegen Alkalimetall ausgetauscht wird, und setzt anschließend z. B. mit Alkylhalogeniden, Halogenalkancarbonsäureestern oder Benzylhalogenid um.
Auf dem erfindungsgemäßen Wege läßt sich eine große Anzahl von neuen Derivaten des Urazols herstellen, «-elche wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Insbesondere gilt dies für die 1,2-disubstituierten Urazole, welche in 1-Stellung einen Phenvlrest und in 2-Stellung eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe tragen.
Beispiel 1 1-(2',5'-Dichlorphenyl)-urazol In einem Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Dsetillationsaufsatz wird eine 3Iischung von 24g Imidodicarbonsäure-diäthylester, 27 g 2,5-Dichlorphenylhvdrazin und 250 ccm Xvlol unter Rühren auf 130 bis 140` C erhitzt. Nach einer Stunde ist die theoretisch berechnete Menge des bei der Umsetzung abgespaltenen Äthylakohols überdestilliert. Bei der angegebenen Temperatur wird noch eine Stunde weitergerührt, anschließend der gebildete Niederschlag nach Kühlen des Ansatzes abfiltriert und in verdünnter Natronlauge aufgelöst. Die Lösung wird von einer geringen Menge unlöslichen Rückstandes abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der entstehende kristalline Bodensatz wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 34 g 1-(2',5'-Dichlorphenv1)-urazol entsprechend 920;o der Theorie. F. 209 bis 211'C.
Beispiel 2 1,2-Dicv clohexyl-urazol Entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 1 wird die Mischung von 48 g Imidodicarbonsäure-diäthylester, 59 g 1,2-Dicyclohexvl-hydrazin und 500 ccm Xylol bei 120 bis 140 C zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion ist nach einer Stunde beendet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser als Natriumsalz gelöst. Durch Zugabe verdünnter Salzsäure wird das Umsetzungsprodukt ausgefällt und aus einer Mischung von Isopropylall;ohol und Hexan (1 : 10) umkristallisiert. Man erhält 61 g 1,2-Dicy-clohexvl-urazol in Form weißer Plättchen. F.205 bis 207'C (Zersetzung).
Beispiel 3 1-Pheny-1-2-(3'-penty-1)-urazol Entsprechend der Arbeitsweise im Beispiel 1 wird eine Mischung von 48 g Imidodicarbonsäure-diäthylester, 53 g 1-Phenv1-2-(3'-pentyl)-hvdrazin und 500 ccm Xylol 1 Stunde lang auf 120 bis 140- C erhitzt. Die Aufarbeitung nach Beispiel 2 ergibt 64 g 1-Phenvl-2-(3'-pentyl)-urazol in Form gelblicher Kristalle. Ausbeute 87 % der Theorie. F. 120 bis 1223 C.
Beispiel 4 1-Phenyl-2-cyclohexyl-urazol Auf die gleiche Weise werden 80 g Imidodicarbonsäurediäthylester und 95 g 1-Phenyl-2-cyclohexyl-hydrazin in 750 ccm Xylol zur Umsetzung gebracht. Bei einer Reaktionstemperatur von 120 bis 140°C ist nach etwa 2 Stunden die theoretisch berechnete :Menge freigesetzten Äthylalkohols abdestilliert. Nach Abkühlen wird der Reaktionsansatz unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in verdünnter Natronlauge aufgelöst, die Lösung mit Äther extrahiert, mit Aktivkohle entfärbt und aus der Lösung mit Salzsäure 125 g 1-Phenyl-2-cyclohexyl-urazol ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Isopropylalkohol erhält man die Substanz in Form farbloser Kristalle. F. 140 bis 142`C. Ausbeute 90 °jo der Theorie.
Beispiel 5 1-Pheny l-2-ally1-urazol Entsprechend der Arbeitsweise im Beispiel 1 werden 16 g Imidodicarbonsäure-diäthylester und 14 g 1-Phenyl-2-allyl-hydrazin in 200 ccm Xylol zur Umsetzung gebracht. Das feste Reaktionsprodukt wird aus Wasser umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 61 bis 63°C. Die Analyse ergibt, daß es sich um das Hemihydrat des 1-Phenyl-2-allyl-urazols handelt. Wird das Hemihydrat im Vakuum destilliert (Kp",,,.1.",., 178 bis 180°C), so erhält man die kristallwasserfreie Verbindung. F. 101 bis 102°C.
Beispiel 6 1-Phenyl-2-(1'-phenyl-äthyl)-urazol Nach dem gleichen Verfahren werden 16 g Imidodicarbonsäure-diäthylester und 21 g 1-Phenyl-2-(1'-phenyläthyl)-hydrazin in 200 ccm Xylol umgesetzt. Nach Reinigung und Umkristallisieren aus Tetrachlorhohlenstoff erhält man 24 g 1-Phenyl-2-(1'-phenyl-äthyl)-urazol in Form weißer Kristalle. F. 122 bis 124'C.
Beispiel 7 1-Phenyl-2-(2'-methyl-2'-propenyl)-urazol Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird eine Mischung von 16 g Imidodicarbonsäure-diäthylester und 13 g Phenylhydrazin in 250 ccm Xylol 1 Stunde lang auf 130°C erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser als Natriumsalz gelöst. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird die Fällung abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
18 g des so erhaltenen 1-Phenyl-urazols (F. 268 bis 270'C) werden in 400 ccm Methanol gelöst und 4 g Natriumhydroxyd zugesetzt. Zur siedenden Lösung werden langsam 9 g 1-Chlor-2-methyl-2-propen unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man einen festen Rückstand, der mit Benzol extrahiert wird. Es hinterbleibt ein unlöslicher Rückstand von nicht umgesetztem 19-Phenylurazol (2 g). Die benzolische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in verdünnter Natronlauge aufgelöst und die alkalische Lösung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf 1-Phenyl-2-(2'-propenyl)-urazol ausfällt. Nach Abfiltrieren des Lösungsmittels und Trocknung erhält man 18 g der Substanz. F. 128 bis 129°C (aus Xylol). Beispiel 8 1-p-Bromphenyl-2-methyl-urazol Nach dem gleichen Verfahren, wie im Beispie17 angegeben, erhält man aus 13 g Imidodicarbonsäuredimethylester und 20g 1-p-Bromphenyl-hvdrazin in 250 ccm Toluol bei 115°C das 1-p-Bromphenyl-urazol (F. 300C; Zersetzung). Eine Mischung von 13 g 1-p-Bromphenyl-urazol und 2 g N atriumhydroxyd in 350 ccm Methanol wird 1-11, Stunde am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 8 g Methyljodid langsam zugegeben. Die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es bildet sich eine klare gelbe Lösung, welche man weitere 7 Stunden unter Rückfluß im Sieden hält. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird in verdünnter Natronlauge gelöst und die erhaltene alkalische Lösung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird angesäuert, der Niederschlag aus Xylol umkristallisiert. Man erhält 9 g 1-p-Bromphenyl-2-methyl-urazol in Form farbloser Kristalle. F. 186 bis 188°C. Ausbeute 670/, der Theorie, bezogen auf 1-p-Bromphenyl-urazol.
Beispiel 9 1-Phenyl-2,4-di-n-propyl-urazol Entsprechend der Arbeitsweise im Beispiel 7 und 8 werden 18g 1-Phenyl-urazol (als Kaliumsalz) mit 25g n-Propylbromid in 300 ccm 75 o/oigem Isopropylalkohol umgesetzt. Man hält die Mischung 18 Stunden unter Rückfluß im Sieden, fügt dann 5 g Kaliumhydroxyd und weitere 12 g n-Propylbromid zu und erhitzt erneut 8 Stunden unter Rückfluß. Der Ansatz wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge versetzt und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Durch Ansäuern der wäßrig-alkalischen Phase werden 2 g nicht umgesetzten 1-Phenyl-urazols zurückgewonnen. Der Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 21 g 1-Phenyl-2,I.-di-n-propy l-urazol als blaßgelbes Öl. Kp. 0,31.",r 133 bis 136°C, n ö 5 = 1,5298. Ausbeute 80 % der Theorie, bezogen auf 1-Phenyl-urazol. Beispiel 10 1,2-Diphenyl-4-(2'-oxyäthyl)-urazol Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man aus 40 g Imidodicarbonsäure-diäthylester und 50 g 1,2-Diphenyl-hydrazin in 300 ccm Xylol das 1,2-Diphenylurazol (F. 228 bis 230'C).
Eine Lösung von 54 g 1,2-Diphenyl-urazol und 12 g Kaliumhydroxyd in 350 ccm Wasser wird am Rückfluß zum Sieden erhitzt und anschließend allmählich 27 g Äthylenbromhydrin zugegeben. Aus der siedenden Lösung scheidet sich bald ein Öl ab. Nach 5 Stunden werden weitere 12 g Kaliumhydroxyd und 27 g Äthylenbromhydrin zugegeben. Nach 24stündiger Reaktionszeit wird der Ansatz abgekühlt, das erstarrte Öl abfiltriert und mit konzentrierter Ammoniakflüssigkeit und Wasser ausgewaschen. Aus dem alkalischen Filtrat werden 5 g nicht umgesetztes 1,2-Diphenyl-urazol durch Ansäuern zurückgewonnen. Der in Ammoniakflüssigkeit unlösliche Rückstand wird aus verdünntem Isopropylalkohol umkristallisiert und ergibt 45 g 1,2-Diphenyl-4-(2'-oxyäthyl)-urazol in Form farbloser Nadeln. F. 130 bis 132°C (Zersetzung). Ausbeute 71% der Theorie, bezogen auf 1,2-Diphenylurazol.
Beispiel 11 1,2-Diphenyl-4-carbäthoxymethyl-urazol Eine Lösung von 55 g des Natriumsalzes von 1,2-Diphenyl-urazol, hergestellt nach Beispiel 10, in 300 ccm Benzol wird unter Sieden am Rückfluß langsam mit 34 g Bromessigsäure-äthylester versetzt. Der Ansatz wird 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Zur erkalteten Reaktionsmischung wird Wasser zugegeben. Nach Abtrennung der Benzolschicht wird die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 44 g 1,2-Diphenyl-4-carbäthoxymethylurazol in Form farbloser Kristalle. F. 111 bis 113'C. Ausbeute 64% der Theorie, bezogen auf 1,2-Diphenylurazol.
Durch Verseifen des Esters mit Kaliumhydroxyd erhält man 1,2-Diphenyl-urazol-4-essigsäure als Monohydrat. F. 161 bis 163'C. Ausbeute 98% der Theorie.
Beispiel 12 1,2-Diphenyl-urazol-4-acetamid Setzt man 1,2-Diphenyl-urazol-4-essigsäure, hergestellt nach Beispiel 11, mit Thionylchlorid in benzolischer Lösung bei 80'C um, so erhält man das entsprechende Acetylchlorid, welches in Chloroformlösung bei Zimmertemperatur durch Einleiten gasföimigen Ammoniaks in 1,2-Diphenyl-urazol-4-acetamid übergeführt werden kann. F. 234 bis 236'C (aus Isopropylalkohol). Ausbeute 890/, der Theorie, bezogen auf 1,2-Diphenyl-urazol-4-essigsäure.

In entsprechender Weise sind die in nachstehender Tabelle genannten Verbindungen erhältlich, wobei man entweder von den entsprechend substituierten Imidodicarbonsäureestern und Hydrazinen ausgeht oder aber die Reste R2 und R3 nachträglich in die erhaltenen Urazole einführen kann.

R R- R Schmelzpunkt

(Iip. mm), C

CH(C6H6)2 H I H 280 (Zersetzung)

iso-C, H, iso-C, H, H 139 bis 141

C, H, iso-CSHll H 96 bis 98

C5 H5 n-C,H11 H 75 bis 77

C6 H5 n-C7Hl5 H (205 bis 206)

(0,3)

C, H, n-CloH21 H 51 bis 52

C,HS -1'-methyl-butyl H 92 bis 94

C,HS C, H, H 228 bis 230

C6 H6 CH2-C.HS H 157 bis 159

C, H, -CH(CH3)CH2.C6H, H 171 bis 173

C,H5 CEH5 -CH2 CH2C1 111 bis 113 (Zersetzung)

Co H,, CH2-C,HS CH2 C.H5 100 bis 102

Beispiel 13 1-Phenyl-urazol 5,4 g Phenylhydrazin und 8,1 g Imidodicarbonsäurediäthylester werden unter gelegentlichem Rühren 3 Stunden lang auf 120 bis 125'C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die feste Masse mit 100 ccm 10 o/oiger Natronlauge extrahiert, die Lösung wird abfiltriert, mit Eiswasser gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure gut angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 4,5 g 1-Phenylurazol vom F. 226 bis 269'C. Ausbeute 51 °/a der Theorie.

Erhitzt man die gleichen Gewichtsteile Phenylhydrazin und Imidodicarbonsäure-diäthylester in 100 ccm Toluol 24 Stunden lang auf 107 bis 111'C, so destillieren während der Reaktion 5 ccm Äthylalkohol ab. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung fällt das Reaktionsprodukt aus und wird abfiltriert. Nach dem Trocknen erhält man 6,5 g 1-Phen@-1-urazol vom F. 267 bis 269#C. Ausbeute 730/, der Theorie.
Erhitzt man die gleichen Gewichtsteile der obengenannten Ausgangsstoffe 3 Stunden lang in 100 ccm Isoamylalkohol auf 127 bis 131'C, so destillieren wiederum etwa 5 ccm Äthylalkohol aus dem Reaktionsgemisch ab. Bei gleicher Aufarbeitung erhält man nach dem Abkühlen und Trocknen 6 g 1-Phenyl-urazol vom F. 270 bis 272'C. Ausbeute 68 0/, der Theorie.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Urazols der allgemeinen Formel oder deren Salzen, wobei R1, R.und R,Alky1-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkyl-aryl-Reste bedeuten, welche gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Carbonamidgruppen bzw. Halogenatome substituiert sein können, und wobei R2 oder R3 auch Wasserstoff bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-monosubstituierte oder 1,2-disubstituierte Hydrazine der allgemeinen Formel R,HN-NHRZ mit Imidodicarbonsäureestern der allgemeinen Formel wobei R1, R, und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 und RS niedermolekulare Alkylreste darstellen, bei Temperaturen von 100 bis 150`C, vorzugsweise bei 120 bis 140'C, in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und anschließend gegebenenfalls in die Verfahrensprodukte, welche in 2- und/oder 4-Stellung unsubstituiert sind, die Reste R2 und/oder R3 nachträglich in an sich bekannter Weise einführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch die Verwendung von Xylol als Lösungsmittel während der Reaktion.