DE10359790A1

DE10359790A1 - Brausezubereitung einer basischen arzneilich wirksamen Substanz

Info

Publication number: DE10359790A1
Application number: DE10359790A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. Wiehl; Irene Dr. Dr. Loose; Ralf Dr. Büllesbach; Dieter Dr. Rehn
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2005-07-21
Also published as: IL176356A0; KR20060109492A; AU2004308590A1; ZA200604946B; NO20063327L; MA28276A1; ECSP066649A; AR046955A1; CA2550342A1; EP1696874A1; MXPA06006658A; JP2007515418A; BRPI0417796A; WO2005063199A1; CN1893920A

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Brausezubereitung, enthaltend einen Brausesatz, mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird, Arzneimittel, enthaltend diese Brausezubereitung, Verfahren zu ihrer Herstellung und dessen Verwendung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Brausezubereitung, enthaltend mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird.
Brausezubereitungen als Arzneimittel sind seit langem bekannt und finden Verwendung in Form von Brausepulver, -tabletten oder -granulate. In der Regel sind es Feststoffzubereitungen enthaltend ein Säure/Base-Paar, die bei Kontakt mit Wasser unter CO₂-Entwicklung reagieren ( EP 0 474 040 , EP 0 369 228 , P.C. Schmidt, I. Christin, Die Pharmazie, 1990, 45, 89-110). Die Brauseformulierung führt zu einem schnelleren Zerfall der Darreichungsform und Auflösen des Wirkstoffes und kann so zu einer besseren und schnelleren biologischen Verfügbarkeit des Arzneimittels führen als eine klassische Tablettenformulierung. Brausezubereitungen sind beispielsweise bei Wirkstoffen mit langer Resorptionszeit oder mit einer Tendenz zu Magenschleimhautreizungen eine Formulierungsform, die die genannten nachteiligen Wirkstoffeigenschaften mildern kann. Arzneimittel enthaltende Brausezubereitungen erfreuen sich deshalb steigender Beliebtheit.
Bei der Übertragung der Vorteile einer Brausezubereitung auf basische Arzneimittel wurde in einer Studie (siehe unten: Studie zum Akkumulationsverhalten von Pseudoephedrin) gefunden, dass es bei Mehrfachapplikation einer Brausezubereitung enthaltend beispielsweise Pseudoephedrin als basische arzneilich wirksame Substanz unter Verwendung eines klassischen Brausesatzes enthaltend Natriumhydrogencarbonat als basische Komponente und Zitronensäure als saure Komponente zu einer Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz im Patienten kommt, die über das intrinsische Akkumulationsverhalten in nicht brausenden Formulierungen hinausgeht. Eine optimale Therapie ist dadurch nicht mehr gewährleistet und das Risiko auftretender Nebenwirkungen steigt.
Unter physiologischen Bedingungen liegen basische Arzneimittel weitgehend ionisiert vor und werden daher renal ausreichend schnell ausgeschieden. Da die Verwendung klassischer Brauseformulierungen enthaltend als Base Hydrogencarbonate oder Carbonate einwertiger Kationen wie beispielsweise Natrium und als Säure Zitronensäure zu einer Alkalisierung des Urins führt, liegen basische Arzneimittel vermehrt in der nicht-ionisierten Form vor. Die Eliminierungshalbwertszeit wird erhöht und der basische Wirkstoff wird in der systemischen Zirkulation akkumuliert, was zu einer veränderten Nutzen-Risiko-Bewertung des basischen Arzneimittels führen kann. Die starke Abhängigkeit der Eliminierungshalbwertszeit basischer Wirkstoffe beispielsweise des Pseudo ephedrins vom pH-Wert des Urins ist in der Literatur belegt (I. Kanfer et al. Pharmacotherapy 1993, 13, S. 116-128).
Die Aufgabe bestand darin, eine Brauseformulierung für basische Wirkstoffe zu finden, die eine Alkalisierung des Urins und damit eine Akkumulation des basischen Wirkstoffs vermeidet und somit eine optimale Therapie gewährleistet und das Risiko auftretender Nebenwirkungen senken kann.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass durch die erfindungsgemäße Brausezubereitung eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz, die weit über das intrinsische Akkumulationsverhalten in nicht brausenden Formulierungen hinausgeht, vermieden wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Brausezubereitung enthaltend einen Brausesatz, mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird.
Basische arzneilich wirksame Substanzen im Rahmen der Erfindung besitzen einen protonierbaren basischen primären, sekundären oder tertiären Stickstoff wie beispielsweise Pseudoephedrin, Chlorphenamin, Phenylephrin, Diphenhydramin, Clemastin, Bromphenamin, Hydroxyzin, Tripelenamin, Pyrilamin, Mequitazin, Promethazin, Cyproheptadin, Doxylamin, Dexchlorphenamin, Epinephrin, Phenamin, Trimeprazin, Cyclizin, Meclizin, Hydroxzin und Azatadin sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze. Bevorzugt sind Pseudoephedrin, Chlorphenamin, Phenylephrin und Clemastin sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze. Besonders bevorzugt sind Pseudoephedrin und dessen physiologisch unbedenklichen Salze wie beispielsweise Pseudoephedrin-Hydrochlorid und Pseudoephedrin-Sulfat. Ebenso sind von der Erfindung Gemische der genannten Substanzen umfasst.
Die basische arzneilich wirksame Substanz wird in therapeutisch wirksamen Mengen eingesetzt. Bevorzugt sind Pseudoephedrin-Hydrochlorid oder Pseudoephedrin-Sulfat in einer Dosierung von 10 bis 100 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 20 bis 70 mg.
Die Brausezubereitung enthält gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe wie beispielsweise Analgetika, Antibiotika, Antihistaminika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antihypertensiva, Antikoagulanzien, Lipidsenker, Antineoplastika, antivirale Substanzen, entzündungshemmende Substanzen, Antitussiva, Expektorantien, Muskelrelaxanten, Antikonvulsiva, Antidianhoika, Antiasthmatika und Antidiuretika genannt. Bevorzugt seien Analgetika genannt.
Zu den Analgetika gehören beispielsweise Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Propiphenazon, Metamizol und COX-2-Inhibitoren wie beispielsweise Celecoxib und Rofecoxib. Repräsentative Antibiotika sind beispielsweise beta-Lactam Antibiotika, Chloramphenicol, Neomycin, Tetracycline, Cephalosporine, Erythromycin, Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin und Enrofloxacin. Repräsentative Antihistaminika sind beispielsweise Fexofenadin, Dimethinden, Cromoglicinsäure, Cetirizin, Loratadin, Perilamin, Chlorphenamin, Tetrahydrozolin und Anatzolin. Repräsentative Antidepressiva sind beispielsweise Amitriptylin, Fluoxetin, Doxepin, Maprotilin und Imipramin. Repräsentative Antidiabetika sind beispielsweise Acarbose, Chlorpropamid, Glibenclamid und Tolbutamid. Repräsentative Antihypertensiva sind beispielsweise Amlodipin, Nifedipin, Felodipin, Enalapril, Ramipril, Captopril, Cilazapril, Trandolapril, Fosinopril, Quinapril, Moexipril, Lisinopril und Perindopril, Losartan, Candesartan, Irbesartan und Telmisartan. Repräsentative Antikoagulanzien sind beispielsweise Bishydroxycoumarin und Warfarin. Repräsentative Lipidsenker sind beispielsweise Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin. Repräsentative Antineoplastika sind beispielsweise Adriamycin, Fluorouracil und Methotrexat. Eine repräsentative antivirale Substanz ist beispielsweise Acyclovir. Repräsentative entzündungshemmende Substanzen sind beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason und Prednisolon. Repräsentative Antitussiva sind beispielsweise Codein, Dihydrocodein, Dextrometorphan und Clobutinol. Repräsentative Expektorantien sind beispielsweise Ambroxol, Acetylcystein, Bromhexin und Carbocistein. Repräsentative Muskelrelaxanten sind beispielsweise Diazepam, Danbrolen, Cyclobenzaprin und Methocarbamol. Repräsentative Antikonvulsiva sind beispielsweise Diphenylhydantoin und Barbiturate. Repräsentative Antidiarrhoika sind beispielsweise Loperamid und Diphenoxylat. Repräsentative Antiasthmatika sind beispielsweise Theophyllin, Beclomethason und Epinephrin. Repräsentative Diuretika sind beispielsweise Chlorthalidon, Indapamid, Bendroflumethiazid, Metolazon, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Mefrusid, Ximapid, Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid. Unter den aufgeführten Beispielen werden ebenso die entsprechenden physiologisch unbedenklichen Salze verstanden. Ebenso sind von der Erfindung Gemische der genannten Wirkstoffe umfasst.
Bevorzugt seien als weitere Wirkstoffe beispielsweise Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Diclofenac, Metamizol und COX-2-Inhibitoren wie beispielsweise Celecoxib und Rofecoxib und deren physiologisch unbedenklichen Salze genannt. Besonders bevorzugt sind Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Paracetamol, Naproxen und deren physiologisch unbedenklichen Salze. Ebenso sind von der Erfindung Gemische der genannten Wirkstoffe umfasst.
Der oder die gegebenenfalls enthaltenen weitere Wirkstoffe werden in therapeutisch wirksamen Mengen eingesetzt. Bevorzugt sind Dosierungen von 0,5 bis 5 mmol. Besonders bevorzugt sind Dosierungen von 0,8 bis 3 mmol.
Bevorzugt ist Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 100 bis 1000 mg, Paracetamol in einer Dosierung von 100 bis 1000 mg, Ibuprofen in einer Dosierung 100 bis 1000 mg, Naproxen in einer Dosierung 100 bis 1000 mg oder Gemische dieser Wirkstoffe in einer Gesamtdosierung von 100 bis 1000 mg.
Besonders bevorzugt ist Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 250 bis 500 mg, Paracetamol in einer Dosierung von 250 bis 500 mg, Ibuprofen in einer Dosierung von 100 bis 300 mg, Naproxen in einer Dosierung von 250 bis 500 mg oder Gemische dieser Wirkstoffe in einer Gesamtdosierung von 200 bis 500 mg.
Bevorzugt ist eine Brausezubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin und ein oder mehrere Analgetika wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Naproxen und Iboprufen und/oder ein oder mehrere Antitussiva wie beispielsweise Dextromethorphan und/oder ein oder mehrere Expektorantien wie beispielsweise Ambroxol und Acetylcystein enthalten sind, wobei eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird. Gegebenenfalls können Antihistaminika wie beispielsweise Chlorpheniramin zugesetzt werden. Die Inhaltsstoffe können auch in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze vorliegen.
Besonders bevorzugt ist eine Brausezubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen enthalten sind, wobei eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird und die Inhaltsstoffe auch in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze vorliegen können.
Der Brausesatz reagiert bei Kontakt mit Wasser oder Speichel unter CO₂-Entwicklung und besteht aus mindestens einer basischen und aus mindestens einer sauren Komponente.
Als basische Komponente des Brausesatzes seien Carbonate genannt. Als Carbonate werden im Rahmen der Erfindung Carbonate, Sesquicarbonate und Hydrogencarbonate verstanden. Bevorzugt sind Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat und Alkali- und Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonte wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Calciummagnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat und Magnesiumhydroxy carbonat. Besonders bevorzugt sind Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat und Magnesiumhydroxycarbonat. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten basischen Komponenten einzusetzen.
Der oder die basischen Komponenten des Brausesatzes werden in einer Gesamtdosierung von 1 bis 20 mmol, bevorzugt in einer Gesamtdosierung von 2 bis 15 mmol, besonders bevorzugt in einer Gesamtdosierung 2 bis 10 mmol eingesetzt.
Die saure Komponente kann mehr als eine Dissoziationskonstante besitzen, dass heißt mehr als eine Säure funktionelle Gruppe besitzen. Die saure Komponente kann eine organische oder anorganische Säure in Form ihres Anhydrids, ihrer freien Säure oder ihres sauren Salzes sein, in dem bei mehreren Säure funktionellen Gruppen ein Teil der Protonen durch ein Kation oder Kationen ausgetauscht sein kann. Als saure Komponente seien beispielsweise Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Succinsäure, Milchsäure, Glycolsäure, alpha-Hydroxysäuren, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Glutarsäure, Aminosäuren, Phosphorsäure, Diphosphorsäure, Triphosphorsäure, Metaphosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Polyphosphorsäuren, Schwefelsäure, Dischwefelsäure und deren sauren Salze wie beispielsweise Kaliumhydrogentartrat oder Natriumhydrogenphosphat, und andere physiologisch unbedenkliche Säuren genannt. Besonders bevorzugt sind Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure und deren sauren Salze. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten sauren Komponenten einzusetzen.
Der oder die sauren Komponenten des Brausesatzes werden in einer Gesamtdosierung von 1 bis 20 mmol, bevorzugt in einer Gesamtdosierung von 2 bis 15 mmol eingesetzt Der Einsatz von Zitronensäure als saure Komponente ist möglich, wenn die basische Komponente des Brausesatzes ausschließlich aus Erdalkalicarbonaten und/oder -hydrogencarbonaten wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat und Magnesiumhydroxycarbonat oder Gemische davon besteht. Bevorzugt ist ein Brausesatz enthaltend Zitronensäure als saure Komponente und Calciumcarbonat als basische Komponente. Das Äquivalentenverhältnis zwischen den Äquivalenten der Zitronensäure und der Summe aus den Äquivalenten der Erdalkalicarbonate und/oder -hydrogencarbonate beträgt höchstens 2:1, bevorzugt höchstens 1:1.
Der Einsatz von Zitronensäure und Alkalicarbonaten und/oder hydrogencarbonaten ist möglich, wenn das Äquivalentenverhältnis zwischen den Äquivalenten der Zitronensäure und der Summe aus den Äquivalenten der Alkalicarbonaten und/oder -hydrogencarbonaten höchsten 1:3, bevorzugt höchsten 1:4, besonders bevorzugt höchstens 1:5 beträgt.
Ist der oder die gegebenenfalls enthaltenen weiteren Wirkstoffe eine Säure, so können der oder die sauren Wirkstoffe wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen die saure Komponente im Brausesatz zum Teil oder vollständig ersetzen.
Ebenfalls bevorzugt als Brausesatz ist eine Kombination aus mindestens einer sauren und mindestens einer basischen Komponente, wobei das Äquivalentenverhältnis zwischen der Summe der Äquivalente der sauren und der Summe der Äquivalente der basischen Komponenten 1:1 bis 3:1, bevorzugt 1:1 bis 2,5:1 und besonders bevorzugt 1:1 bis 1,5:1 ist.
Ebenfalls bevorzugt ist eine Brausezubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz enthaltend Zitronensäure und Calciumcarbonat, Pseudoephedrin und ein oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen enthalten sind, wobei eine Alkalisierung des Urins und damit eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird und die Inhaltsstoffe auch in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze vorliegen können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäße Brausezubereitung und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Als weitere Hilfsstoffe seien beispielsweise Bindemittel, Schmiermittel, Aromastoffe, Netzmittel, Süßungsmittel, Antischaummittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und Stabilisatoren genannt.
Als Bindemittel seien beispielsweise Glykol, Polyethylenglykol, Dextrose, Saccharose, Zucker, Stärke, Invertzucker, Mannitol, Cellulose, Methylcellulose und deren Derivate genannt.
Als Schmiermittel seien beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Paraffin, hydriertes Rizinusöl, Polyethylenglykol, Fumarsäure, Adipinsäure, Natriumbenzoat, Natriumstearylfumarat und deren Salze genannt. Bevorzugt sind beispielsweise die Natrium- Kalium, Ammonium- Calcium- und Magnesium-Salze der Fumarsäure und der Adipinsäure.
Als Aromastoffe seien beispielsweise synthetische und natürliche Aromastoffe, die für Lebensmittel geeignet sind, genannt. Bevorzugt sind beispielsweise Orangenaroma, Limettenaroma, Optarom Orange, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Vanille und Zitronenaroma. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Orangenaroma, Limettenaroma und Optarom Orange.
Als Netzmittel seien beispielsweise Dioctylnatriumsulfosuccinat und Natriumlaurylsulfat genannt.
Als Süßungsmittel seien beispielsweise Natriumsaccharin, Cyclamat, Invertzucker und Aspartam genannt.
Als Antischaummittel sei beispielsweise Siliconöl genannt.
Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise Stärke und Cellulose genannt.
Als Farbstoffe seien beispielsweise Titandioxid, Rote Beete Pulver, Betakarotin und alle Farbstoffe, die für Lebensmittel geeignet sind, genannt.
Als Stabilisatoren seien beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und deren Derivate genannt.
Physiologisch unbedenkliche Salze im Rahmen der Erfindung können Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldüsopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Brausezubereitung zur Behandlung von Krankheiten. In Abhängigkeit der in der Brausezubereitung enthaltenen Wirkstoffe ist eine Verwendung der Brausezubereitung zur Behandlung von grippalen Infekten, bakteriellen Infekten, Fieber, Schnupfen, Husten, Erkältungskrankheiten oder Allergien bevorzugt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Brausezubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten der Brausezubereitung in einer auf dem Gebiet der Arzneimittelzubereitungen gängigen Arzneimittelform formuliert werden. Bevorzugt seien Pulver, Granulate, Perlen, Pellets oder Tabletten genannt. Besonders bevorzugt sind Pulver, Granulate und Tabletten. Zur Herstellung erfindungsgemäßer Arzneimittel werden bekannte geeignete Verfahren verwendet.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls alle Kombinationen der Vorzugsbereiche.
Test zur Bestimmung des Akkumulationsverhaltens:
Zur Untersuchung des Akkumulationsverhaltens einer basischen arzneilich wirksamen Substanz in Brausezubereitungen wird die basische arzneilich wirksame Substanz in einer gleichen therapeutisch wirksamen Menge jeweils in den folgenden drei Zubereitungen verabreicht: Zubereitung A als zu untersuchende Brausezubereitung, Zubereitung B als nicht brausende Zubereitung und Zubereitung C als Standard-Brausezubereitung, wobei Zubereitung B keine brausenden Komponenten enthält und Zubereitung C einen üblichen Brausesatz bestehend ausschließlich aus 600 mg Natriumhydrogencarbont und 1000 mg Zitronensäure enthält. Die drei Zubereitungen werden jeweils zeitgleich an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, wobei die Anzahl der Dosierungen pro Tag von der eingesetzten basischen arzneilich wirksamen Substanz abhängt und die Dosierung dieser Substanz einer üblichen Verwendung entspricht. Nach 5 Tagen werden die jeweiligen Plasmaspiegel A, B und C der basischen arzneilich wirksamen Substanz ermittelt. Der Plasmaspiegel B spiegelt das intrinsische Akkumulationsverhalten der basischen arzneilich wirksamen Substanz wider. Eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz tritt auf, wenn die Differenz zwischen dem Plasmaspiegel A und dem Plasmaspiegel B in einem Akkumulationsverhältnis von mehr als 1:2, bevorzugt von mehr als 1:3, besonders bevorzugt von mehr als 1:4 zur Differenz zwischen dem Plasmaspiegel C und dem Plasmaspiegel B steht. Das Akkumulationsverhältnis ist gleich der Differenz zwischen Plasmaspiegel A und Plasmaspiegel B geteilt durch die Differenz zwischen Plasmaspiegel C und Plasmaspiegel B.
Bevorzugt ist eine Brausezubereitung enthaltend einen Brausesatz, mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass das Akkumulationsverhältnis kleiner als 1:2, bevorzugt kleiner als 1:3, besonders bevorzugt kleiner als 1:4 ist.
Studie zum Akkumulationsverhalten von Pseudoephedrin:

Es wurde das Akkumulationsverhalten von Pseudoephedrin als basische arzneilich wirksame Substanz in zwei unterschiedlichen Zubereitungen untersucht. Zubereitung 1 enthielt 60 mg Pseudoephedrin HCl, 500 mg Acetaminophen und 1 Tablette A1ka-Seltzer^® Cold & Cough ANC 6 (enthaltend 600 mg Zitronensäure und 1000 mg Natriumhydrogencarbonat), Zubereitung 2 enthielt 20 ml Sudafed^® Children's Nasal Decongestant Liquid Medication (entspricht 60 mg Pseudoephedrin HCl). In 17 aufeinander folgenden Einzeldosierungen wurden alle 6 Stunden beide Zubereitungen jeweils in 120 ml Wasser aufgelöst und innerhalb von 2 Minuten jeweils 32 Testpersonen verabreicht, so dass am ersten bis vierten Tag jeweils 4 Dosierungen und am fünften Tag 1 Dosierung verabreicht wurden. Der Plasmaspiegel von Pseudoephedrin wurde 12 Stunden nach der letzten Dosierung gemessen und betrug in der Gruppe der Testpersonen, die die Zubereitung 1 verabreicht bekamen, im Mittel 236.9 ng/ml und in der Gruppe der Testpersonen, die die Zubereitung 2 verabreicht bekamen, im Mittel 120,23 ng/ml. Die Plasmaspiegel belegen eine verstärkte Akkumulation von Pseudoephedrin. Ausführungsbeispiele: Beispiel 1: Brausetablette enthaltend:

1. Acetylsalicylsäure	500 mg
2. Pseudoephedrin HCl	30 mg
3. Zitronensäure	1000 mg
4. Calciumcarbonat	555 mg
5. Mannitol	803 mg
6. Sorbitol	100 mg
7. Povidone (K30)	0,5 mg
8. Natriumlaurilsulfat	0,5 mg

Beispiel 2: Brausetablette enthaltend:

1. Acetylsalicylsäure	500 mg
2. Pseudoephedrin HCl	30 mg
3. Ascorbinsäure	200 mg
4. Zitronensäure	800 mg
5. Calciumcarbonat	555 mg
6. Mannitol	803 mg
7. Sorbitol	100 mg
8. Povidone (K30)	0,5 mg
9. Natriumlaurilsulfat	0,5 mg

Beispiel 3: Brausegranulat enthaltend:

1. Acetylsalicylsäure	500 mg
2. Pseudoephedrin HCl	30 mg
3. Saccharose	5.120 mg
4. Ascorbinsäure	30 mg
5. Weinsäure	750 mg
6. Natriumhydrogencarbonat	690 mg

7. Natriumcarbonat	150 mg
8. Clarity Premix	2 mg
9. Orangenaroma	30 mg

Beispiel 4: Brausetablette enthaltend:

1. Acetylsalicylsäure	500 mg
2. Pseudoephedrin HCl	30 mg
3. Ascorbinsäure	240 mg
4. Natriumdihydrogenphosphat	900 mg
5. Natriumhydrogencarbonat	450 mg
6. Natriumcarbonat	100 mg

Beispiel 5: Brausegranulat enthaltend:

1. Ibuprofen	200 mg
2. Pseudoephedrin HCl	30 mg
3. Zitronensäure	400 mg
4. Calciumcarbonat	200 mg
5. Aspartame	13 mg
6. Orangenaroma	100 mg
7. Limettenaroma	20 mg
8. Optarom Orange	200 mg

Beispiel 6: Brausetablette enthaltend:

1. Acetylsalicylsäure	250 mg
2. Paracetamol	250 mg
3. Pseudoephedrinsulfat	30 mg
4. Citronensäure	800 mg
5. Calciumcarbonat	400 mg

Beispiel 7: Brausegranulat enthaltend:

1. Acetylsalicylsäure	500 mg
2. Pseudoephedrin HCl	30 mg
3. Zitronensäure	180 mg
4. Natriumdihydrogenphosphat	900 mg
5. Natriumhydrogencarbonat	450 mg
6. Natriumcarbonat	100 mg

Beispiel 8: Brausetablette enthaltend:

1. Acetylsalicylsäure	500 mg
2. Pseudoephedrin HCl	30 mg
3. Natriumcarbonat	280 mg

Beispiel 9: Brausetablette enthaltend:

1. Pseudoephedrin HCl	30 mg
2. Zitronensäure	2882 mg
3. Calciumcarbonat	750 mg

Beispiel 10: Brausetablette enthaltend:

1. Pseudoephedrin HCl	30 mg
2. Ascorbinsäure	1321 mg
3. Natriumhydrogencarbonat	630 mg

Claims

Brausezubereitung enthaltend mindestens eine basische arzneilich wirksame Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass eine verstärkte Akkumulation der basischen arzneilich wirksamen Substanz vermieden wird.
Brausezubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Akkumulationsverhältnis kleiner als 1:2 ist.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass als basische arzneilich wirksame Substanz mindestens eine Substanz aus der Gruppe Pseudoephedrin, Chlorphenamin, Phenylephrin, Clemastin und deren physiologisch unbedenklichen Salze enthalten ist.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als basische arzneilich wirksame Substanz Pseudoephedrin, Pseudoephedrin-Hydrochlorid oder Pseudoephedrin-Sulfat enthalten ist.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten sind.
Brausezubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als ein oder mehrere weiterere Wirkstoffe Analgetika enthalten ist.
Brausezubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Wirkstoff mindestens eine Substanz aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Diclofenac, Metamizol, Celecoxib, Rofecoxib und deren physiologisch unbedenklichen Salze enthalten ist.
Brausezubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Wirkstoff Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 250 bis 500 mg, Paracetamol in einer Dosierung von 250 bis 500 mg, Ibuprofen in einer Dosierung von 100 bis 300 mg, Naproxen in einer Dosierung von 250 bis 500 mg oder Gemische der Substanzen in einer Gesamtdosierung von 200 bis 500 mg enthalten sind.
Brausezubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin und mindestens ein weiterer Wirkstoff aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Naproxen, Iboprufen, Dextromethorphan, Ambroxol, Acetylcystein und deren physiologisch unbedenklichen Salze enthalten ist.
Brausezubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin und mindestens ein weiterer Wirkstoff aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Naproxen, Iboprufen, Dextromethorphan, Ambroxol, Acetylcystein, Chlorphenamin und deren physiologisch unbedenklichen Salze enthalten ist.
Brausezubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Brausesatz, Pseudoephedrin-HCl und Acetylsalicylsäure und/oder Iboprufen enthalten sind.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als basische Komponente des Brausesatzes Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Magnesiumhydroxycarbonat oder ein Gemisch dieser Substanzen enthalten ist.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Komponente des Brausesatzes Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, deren sauren Salze oder ein Gemisch dieser Substanzen enthalten ist.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Komponente Zitronensäure und als basische Komponente des Brausesatzes ausschließlich Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate oder Gemische davon enthalten sind.
Brausezubereitung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Komponente Zitronensäure und als basische Komponente des Brausesatzes ausschließlich Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate oder Gemische davon enthalten sind, wobei das Äquivalentenverhältnis zwischen den Äquivalenten der Zitronensäure und der Summe aus den Äquivalenten der Erdalkalicarbonate und/oder -hydrogencarbonate höchstens 2:1 beträgt.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Komponente des Brausesatzes Zitronensäure und als basische Komponente des Brausesatzes Alkalicarbonate und/oder -hydrogencarbonate enthalten sind, wobei das Äquivalentenverhältnis zwischen den Äquivalenten der Zitronensäure und der Summe aus den Äquivalenten der Alkalicarbonaten und/oder -hydrogencarbonaten höchstens 1:3 beträgt.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass Pseudoephedin-HCl, Acetylsalicylsäure, Zitronensäure und Calciumcarbonat enthalten sind.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer Wirkstoff eine Säure ist, der die saure Komponente des Brausesatzes zum Teil oder vollständig ersetzt.
Brausezubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Äquivalentenverhältnis zwischen der Summe der Äquivalente der sauren und der Summe der Äquivalente der basischen Komponente 1:1 bis 3:1 beträgt.
Arzneimittel, enthaltend eine Brausezubereitung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
Arzneimittel gemäß Anspruch 20 in Form von Pulver, Granulat, Perlen, Pellets oder Tabletten.
Verwendung einer Brausezubereitung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, wie in den Ansprüchen 20 oder 21 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Komponenten formuliert und zu Pulver, Granulate, Perlen, Pellets oder Tabletten verarbeitet werden.