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DE10224462A1 - Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen - Google Patents

Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen

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Publication number
DE10224462A1
DE10224462A1 DE10224462A DE10224462A DE10224462A1 DE 10224462 A1 DE10224462 A1 DE 10224462A1 DE 10224462 A DE10224462 A DE 10224462A DE 10224462 A DE10224462 A DE 10224462A DE 10224462 A1 DE10224462 A1 DE 10224462A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
dementia
different
alkyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10224462A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Haning
Erwin Bischoff
Ulrich Niewoehner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10224462A priority Critical patent/DE10224462A1/de
Priority to US10/516,778 priority patent/US20060148802A1/en
Priority to JP2004508813A priority patent/JP2005532339A/ja
Priority to CA002487905A priority patent/CA2487905A1/en
Priority to PCT/EP2003/005695 priority patent/WO2003101456A1/de
Priority to AU2003250819A priority patent/AU2003250819A1/en
Priority to EP03755960A priority patent/EP1513536A1/de
Publication of DE10224462A1 publication Critical patent/DE10224462A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen, insbesondere von Imidazol[1,3,5]triazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bei denen durch die Verbesserung der Mikrozirkulation eines Gewebes, das eine cGMP metabolisierende Phosphodiesterase enthält, eine Verbesserung und/oder Heilung eines Krankheitsbildes erreicht werden kann.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen, insbesondere von Imidazo[1,3,5]triazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei denen durch die Verbesserung der Microzirkulation eines Gewebes, das eine cGMP metabolisierende Phosphodiesterase enthält, eine Verbesserung und/oder Heilung eine Krankheitsbildes erreicht werden kann.
  • Verbindungen mit cGMP stimulierender Wirkung sind bekannt.
  • Die Synthese von Imidazo[1,3,5]triazinonen ist beschrieben in J. Org. Chem. (1979), 44(10), 1740-2; in J. Org. Chem. (1979), 44(22), 3835-9; in J. Org. Chem. (1981), 46 (18), 3681-5 und J. Chem. Res. Synop. (1994), (3), 96-7. Über eine biologische Wirkung wird nicht berichtet.
  • Imidazo[1,3,5]triazinone mit antiviraler und/oder Antitumorwirkung sind beschrieben in Nucleosides Nucleotides (1987), 6(4), 663-78; in Eur. J. Med. Chem. (1992), 27(3), 259-66; in J. Heterocycl. Chem. (1993), 30(5), 1341-9; in J. Med. Chem. (1995), 38(18), 3558-68 und Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(2), 185-8. Die in diesen Literaturstellen genannten Verbindungen wurden meist als Guanin bzw. Guanosin-Analoga hergestellt und sind daher in der Regel in 2-Stellung mit -NH2, -SH oder -H substituiert. Keine der beschriebenen Verbindungen enthält einen Phenylring oder einen substituierten Phenylring in der 2-Stellung. Von keiner der beschriebenen Verbindungen ist eine inhibitorische Wirkung gegen Phosphodiesterasen beschrieben.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind potente Inhibitoren der cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase Isoenzyme PDE-I, PDE-II und PDE-V.
  • In WO 0147928 sind Imidazo[1,3,5]triazinonen beschrieben, die sich unter anderem für die Behandlung der erektilen Dysfunktion und Impotenz eignen.
  • Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriuretischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Lugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).
  • Die relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur führt zu einer heilsamen Verbesserung der Microzirkulation in Geweben, die cGMP metabolisierende Phosphodiesterasen beinhalten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen, insbesondere von Imidazo[1,3,5]triazinonen der allgemeinen Formel (I)


    in welcher
    R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
    R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
    R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C8)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


    oder -NR6R7 substituiert ist,
    worin
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    und/oder seinerseits (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl oder durch einen Rest der Formel -SO2NR8R9 substituiert sind,
    worin
    R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    oder
    R4 für Wasserstoff oder Methyl steht
    und
    R5 für Reste der Formeln


    steht
    oder
    für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Acetyl, (C1-C6)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


    , -NR10R11 oder -CH2-P(O)(OR12)(OR13)
    substituiert ist,
    worin
    R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
    R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    oder
    R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln


    bilden,
    worin
    R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
    oder
    R14 Wasserstoff bedeutet
    und
    R15 einen Rest der Formel


    bedeutet,
    oder
    R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
    R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
    einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet
    und deren Salze, N-Oxide, Hydrate und Hydrate der Salze sowie isomere Formen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, insbesondere der diabetischen Gastroparese, zur Behandlung von Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilität, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibrose, Krebs, zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern- und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Störung eine Folge von Demenz ist, zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lern- und/oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskulaere Demenz, Schädel-Hirn Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel Hirn Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Vaskulaere Demenz, Demenz mit Lewy-Koerperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, neue Variante der Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft die Verwendung sowohl der Enantiomeren als auch der Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
  • (C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • (C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl bzw. (C1-C4)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • (C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
  • Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C7)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


    oder -NR6R7
    substituiert ist,
    worin
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
    und/oder seinerseits (C1-C7)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl oder durch einen Rest der Formel -SO2NH2 substituiert sind,
    oder
    R4 für Wasserstoff oder Methyl steht
    und
    R5 für Reste der Formeln


    steht
    oder
    für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Acetyl, (C1-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


    -NR10R11 oder -CH2-P(O)(OR12)(OR13)
    substituiert ist,
    worin
    R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
    R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
    oder
    R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln


    bilden,
    worin
    R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
    oder
    R14 Wasserstoff bedeutet
    und
    R15 einen Rest der Formel


    bedeutet,
    oder
    R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
    R16 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
    Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrryl oder Thienyl bedeutet
    und deren Salze, Hydrate, N-Oxide und isomere Formen.
  • Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für n-Propyl oder für Cyclopentyl steht,
    R3 für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


    oder -NR6R7
    substituiert ist,
    worin
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
    und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Hydroxy, Methoxy oder durch einen Rest der Formel -SO2NH2 substituiert sind,
    oder
    R4 für Wasserstoff oder Methyl steht
    und
    R5 für Reste der Formeln


    steht
    oder
    für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Acetyl, Methoxy oder durch Reste der Formeln


    -NR10R11 oder -CH2-P(O)(OR12)(OR13)
    substituiert ist,
    worin
    R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
    R12 und R13 Methyl bedeuten,
    oder
    R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln


    bilden,
    worin
    R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeuten,
    oder
    R14 Wasserstoff bedeutet
    und
    R15 einen Rest der Formel


    bedeutet,
    oder
    R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
    R16 Wasserstoff, Pyrimidyl oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeutet
    und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze, N-Oxide und isomere Formen.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung folgender Verbindungen:










  • und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze, N-Oxide und isomere Formen.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen und ihre Herstellung sind in der WO/0147928 beschrieben. Auf die Offenbarung der WO/0147928 wird ausdrücklich Bezug genommen.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP- Konzentration heilsam ist, d. h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP- regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als "cGMP-related diseases" bezeichnet).
  • Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen bei denen durch die Verbesserung der Microzirkulation eines Gewebes, das eine cGMP metabolisierende Phosphodiesterase enthält, eine Verbesserung und/oder Heilung eine Krankheitsbildes erreicht werden kann.
  • Dabei führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.
  • Insbesondere werden die genannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, insbesondere der diabetischen Gastroparese, zur Behandlung von Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilität, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibrose, Krebs.
  • Insbesondere werden die genannten Verbindungen auch zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern- und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Störung eine Folge von Demenz ist, zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lern- und/oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskulaere Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Vaskulaere Demenz, Demenz mit Lewy-Koerperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, neue Variante der Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose, verwendet.
  • Die Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's) kann wie folgt bestimmt werden. Die cGMP stimulierbare PDE II, die cGMP-hemmbare PDE III und die cAMP-spezifische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
  • Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der entsprechenden Nucleotide ist 10-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, dass während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10-6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca2+-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch 1 µM CaCl2 und 0,1 µM Calmodulin zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden mittels HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE II wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE I wurden 10-7 M Calmodulin und 1 µM CaCl2 zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE V wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.
  • Die Gedächtnisleistung kann durch einen Objekt-Wiedererkennungstest bestimmt werden. Mit dem Test wird die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterscheiden, gemessen.
  • Der Test wird wie in Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205; Ennaceur et al. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur et al. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 beschrieben, durchgeführt.
  • Die Inhibition einer oder mehrere Phosphodiesterasen dieses Typs führt zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydrochloride, Maleinate oder Lactate) und Hydrate können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z. B. perlingual, sublingual conjunctival, otisch, buccal, intravenös, nasal, rektal, inhalativ oder als Implantat.
  • Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration im allgemeinen Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg-20 mg/kg verabreicht. Bei parenteraler Administration, wie z. B. über Schleimhäute nasal, buccal, inhalativ, ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg-0,5 mg/kg sinnvoll.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.

Claims (10)

1. Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei denen durch die Verbesserung der Microzirkulation eines Gewebes, das eine cGMP metabolisierende Phosphodiesterase enthält, eine Verbesserung und/oder Heilung eine Krankheitsbildes erreicht werden kann.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, zur Behandlung von Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibrose und/oder Krebs.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lern- und/oder Gedächtnisleistung, zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lern- und/oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskulaere Demenz, Schädel-Hirn Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Vaskulaere Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, neue Variante der Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose.
4. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als cGMP stimulierende Verbindung mindestens ein Imidazo[1,3,5]triazinon der allgemeinen Formel (I)


in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C8)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


oder -NR6R7
substituiert ist,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
und/oder seinerseits (C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl oder durch einen Rest der Formel -SO2NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für Reste der Formeln


steht
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Acetyl, (C1-C6)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


-NR10R11 oder -CH2P(O)(OR12)(OR13)
substituiert ist,
worin
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln


bilden,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R14 Wasserstoff bedeutet
und
R15 einen Rest der Formel


bedeutet
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze, N-Oxide und isomere Formen eingesetzt wird.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als cGMP stimulierende Verbindung, Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C7)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


oder -NR6R7
substituiert ist,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder seinerseits (C1-C7)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl oder durch einen Rest der Formel -SO2NH2 substituiert sind,
oder
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für Reste der Formeln


steht
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Acetyl, (C1-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


-NR10R11 oder -CH2-P(O)(OR12)(OR13)
substituiert ist,
worin
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln


bilden,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R14 Wasserstoff bedeutet
und
R15 einen Rest der Formel


bedeutet,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
R16 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrryl oder Thienyl bedeutet und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze, N-Oxide und isomere Formen eingesetzt werden.
6. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als cGMP stimulierende Verbindung, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden, in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für n-Propyl oder für Cyclopentyl steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln


oder -NR6R7
substituiert ist,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Hydroxy, Methoxy oder durch einen Rest der Formel -SO2NH2 substituiert sind,
oder
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für Reste der Formeln


steht,
oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Acetyl, Methoxy oder durch Reste der Formeln


-NR10R11 oder -CH2P(O)(OR12)(OR13)
substituiert ist,
worin
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R12 und R13 Methyl bedeuten,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln


bilden,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeuten,
oder
R14 Wasserstoff bedeutet
und
R15 einen Rest der Formel


bedeutet,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-O-CH3 bilden,
R16 Wasserstoff, Pyrimidyl oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeutet
und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze, N-Oxide und isomere Formen.
7. Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei denen durch die Verbesserung der Microzirkulation eines Gewebes, das eine cGMP metabolisierende Phosphodiesterase enthält, eine Verbesserung und/oder Heilung eine Krankheitsbildes erreicht werden kann, enthaltend mindestens eine cGMP stimulierenden Verbindungen.
8. Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, zur Behandlung von Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilität, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibrose und/oder Krebs, enthaltend mindestens eine cGMP stimulierenden Verbindungen.
9. Arzneimittel zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lern- und/oder Gedächtnisleistung, zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lern- und/oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskulaere Demenz, Schädel-Hirn Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Vaskulaere Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, neue Variante der Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose, enthaltend mindestens eine cGMP stimulierenden Verbindungen.
10. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 enthaltend als cGMP stimulierende Verbindung mindestens eine Verbindung wie in den Ansprüchen 4 bis 6 definiert.
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