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DE10202468A1 - Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung Download PDF

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DE10202468A1
DE10202468A1 DE10202468A DE10202468A DE10202468A1 DE 10202468 A1 DE10202468 A1 DE 10202468A1 DE 10202468 A DE10202468 A DE 10202468A DE 10202468 A DE10202468 A DE 10202468A DE 10202468 A1 DE10202468 A1 DE 10202468A1
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DE
Germany
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compound according
radical
diazabicyclo
substituted
substituent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10202468A
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English (en)
Inventor
Gerhard Prof. Dr. Eisenbrand
Karl-Heinz Dr. Merz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Original Assignee
Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
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Publication date
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Priority to CA002511238A priority patent/CA2511238A1/en
Priority to EP03706378A priority patent/EP1467994A1/de
Priority to JP2003562117A priority patent/JP2005519912A/ja
Priority to PCT/EP2003/000676 priority patent/WO2003062240A1/de
Priority to US10/896,659 priority patent/US20050054653A1/en
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Abstract

Die vorliegende Verbindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1· einen Piperazino-, p-Phenylendiamino-, einen 2,5-Diazabicyclo-2.2.1-heptan- oder einen 2,5-Diazabicyclo-2.2.2-octanrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, DOLLAR A R·2·, R·4·, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, DOLLAR A R·3· einen C¶1¶-C¶6¶-Alkyl-, C¶1¶-C¶6¶-Alkoxy-, C¶1¶-C¶6¶-Alkylmercapto- oder einen C¶1¶-C¶6¶-Alkylaminorest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, DOLLAR A und deren Säureadditionssalze. DOLLAR A Diese Pteridinderivate eignen sich zur Hemmung von Phosphodiesterasen und damit für die Prophylaxe und/oder Behandlung thrombo-embolischer, neurodegenerativer Erkrankungen, inflammatorischer Erkrankungen, asthmatischer Erkrankungen sowie hämatoonkologischer Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pteridinderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Pteridinderivate unter anderem zur Hemmung cAMP-spezifischer Phosphodiesterasen, zur Hemmung von Tumorwachstum, zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, sowie zur Behandlung inflammatorischer, neurodegenerativer Erkrankungen sowie von Asthma.
  • Merz et al. beschreiben bereits im Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733-4743 die Herstellung von 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridin und Derivaten davon, welche frei von Stellungsisomeren sind. Es wurde gezeigt, dass die hergestellten Verbindungen als Hemmstoffe der cyclischen Nucleotid-Phopshodiesterasen (PDEs) verwendet werden und das Wachstum von Tumorzellen hemmen können. Es zeigte sich bei den 6-chlorsubstituierten Pteridinen, dass für eine hohe Aktivität der heterocyclische Substituent in der 2-Stellung des Pteridinringsystems einen basischen Stickstoff in der 4'-Stellung enthalten sollte, wie dies durch Piperazin dargestellt wird.
  • In der DE-A-3540952 werden 2-Piperazino-Pteridine beschrieben, die in der 6-Stellung mit einem Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, substituiert sind. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die PDE-Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten.
  • Die DE-A-3323932 offenbart ebenfalls 2-Piperazino-Pteridine sowie deren Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase von Tumorzellen und Humanthrombozyten in vitro. Die darin beschriebenen Pteridine besitzen in der 4-Stellung eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe.
  • Weiterhin werden in der DE-A-3445298 Pteridine mit einer großen Anzahl an unterschiedlichen Substituenten in der 2-, 4-, 6- und 7-Stellung beschrieben, wobei sich Verbindungen mit einer 2-Piperazinogruppe am Pteridingerüst als Hemmstoffe für das Tu morwachstum eignen sowie antithrombotische und metastasenhemmende Eigenschaften aufweisen.
  • In der US-A-2,940,972 werden tri- und tetrasubstituierte Pteridinderivate offenbart, wobei allgemein Angaben gemacht werden, dass diese Pteridine wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen aufweisen.
    •
  • Es ist demnach die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Pteridinderivate auf einfache Art und Weise zur Verfügung zu stellen, die weiter verbesserte pharmakologische Eigenschaften insbesondere im Hinblick auf die Hemmung von PDEs, z.B. für die Prophylaxe und Behandlung thrombo-embolischer Erkrankungen, für die Behandlung inflammatorischer, neurodegenerativer und asthmatischer Erkrankungen und die Behandlung hämato-onkologischer Erkrankungen, aufweisen.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R1 einen Piperazino-, p-Phenylendiamino-, einen 2,5-Diazabicyclo-2.2.1-heptan- oder einen 2,5-Diazabicyclo-2.2.2-octanrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
    R2, R4, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
    R3 einen C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto- oder einen C1-C6-Alkylaminorest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
    und deren Säureadditionssalze.
  • Der Rest R1 ist bevorzugt ein Piperazinorest.
  • Die Reste R2 oder R4 sind vorzugsweise Pyrrolidino-, Thiazolidino- oder Imidazolidinoreste.
  • Der Rest R3 ist vorzugsweise ein C1-C3-Alkylamino-, C1-C3-Alkoxy- oder C1-C3-Alkylmercaptorest. Besonders bevorzugt ist ein C1-C3-Alkoxy- oder C1-C3-Alkylmercaptorest, d.h. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylmercapto, Ethylmercapto oder Propylmercapto.
  • Die Reste R1 bis R4 können unabhängig voneinander mit mindestens einem Substituenten substituiert sein. Beispiele üblicher Substituenten beinhalten Halogen, ausgewählt aus Cl, F und Br, sowie CN, CF3, C1-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkoxy, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Amino oder Nitro.
  • Die Säureadditionssalze sind üblicherweise pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Beispiele davon beinhalten organische und anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Format, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und Acetat.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zu Herstellung der oben genannten Verbindungen, umfassend die Schritte:
    • – Umsetzung von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Thiazolidin, Oxazolidin und Imidazolidin;
    • – Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, p-Phenyldiamin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, und 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan;
    • – Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumalkoholat, Natriumalkylthiolat oder Alkylformamid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können dabei auf verschiedene Art und Weise und unter üblichen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
  • Der Syntheseweg zur Gewinnung hochaktiver PDE-Hemmstoffe ist im Detail in Merz et al. 1998 beschrieben. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass in Position 4 und 7 in gleicher Weise mit einem cyclischen fünfgliedrigen Amin, das auch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, substituierte Pteridine mindestens gleichgute oder bessere Hemmstoffe für PDE darstellen als die bisher beschriebenen 4,7-unterschiedlich substituierten Verbindungen. Diese neu gefundene, überraschende Eigenschaft ist von großem Vorteil, weil das Herstellungsverfahren für hoch aktive PDE-Hemmstoffe hierdurch signifikant vereinfacht wird. So lässt sich auf einfache Weise und in einem einzigen Schritt aus 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin, das vorteilhafterweise als Rohprodukt unmittelbar eingesetzt werden kann, das 4,7-disubstituierte Derivat herstellen. In weiteren Umsetzungsschritten erfolgt dann die Substitution an Postition 2 und nachfolgend an Position 6.
  • Die Ausgangsmaterialien, die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Verfahren aus kommerziell erhältlichen Verbindungen hergestellt werden.
  • Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die diese Verbindung sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  • Im folgenden wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die im folgenden auch als Arzneimittel bezeichnet wird, näher erläutert.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch in anderen Applikationsarten wie z.B. intramuskulär, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, subkutan, oral, peroral oder auch topisch verabreicht. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
  • Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch perorate oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
  • Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 300 mg und insbesondere 50 bis 350 mg Wirkstoff enthalten.
  • Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
  • Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittel sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
  • Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmauckskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
  • Zur peroralen Anwendung können z.B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
  • Tabletten können inerte Füllmittel, z.B. Stärken und -derivate, Lactose, mikrokristalline Cellulose (MCC), Cellulose und -derivate, Calciumcarbonat oder Natriumchlorid; Bindemittel, z.B. Stärken, Macrogole (PEGe), Polyvidon (PVP), Gelatine, Alginate oder Gummi arabicum; Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum oder Silikonöl; Fließmittel, z.B. hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil); Zerfallsmittel, z.B. Stärken und -derivate oder Crospovidon (qPVP); Lösungsvermittler; Feuchthaltesubstanzen; Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug oder einem Mantel versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.
  • Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Lactose oder Mannitol, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Sojabohnenöl, Verdünnungsmittel neben anderen Trägerstoffen enthalten.
  • Wässrige Suspensionen können unter anderem Suspendiermittel, z.B. Cellulosederivate, Natriumalginat, Polyvidon, Tragant oder Gummi arabicum; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Dextrose oder Invertzuckersirup, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol; und ferner Hilfsstoffe wie z.B. Emulgatoren; Süßungsmittel, Geschmacksmittel; Konservierungsmittel und Antioxidantien enthalten.
  • In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung z.B. in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
  • Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Gummi arabicum, Tragant, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sowie Süßungsmittel, Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel enthalten.
  • Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Farbstoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare oder infundierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen. Außerdem können z.B. sterile Emulsionen, Suspensionen oder Implantate zur Anwendung kommen, die auch so beschaffen sein können, dass eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung bewirkt wird, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann unter anderem zur Hemmung cAMP-spezifischer Phosphodiesterasen, zur Hemmung von Tumorwachstum, zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, sowie zur Behandlung inflammatorischer, neurodegenerativer und asthmatischer Erkrankungen verwendet werden.
    •
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • 1.) Herstellung von 2,6-Dichlor-4,7-dipyrrolidino-pteridin
  • Zu einer Suspension von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin (4 g; 14,8 mmol) in 100 ml Dioxan tropft man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 min eine Lösung von Pyrrolidon (2,21 g; 31,1 mmol) und Triethylamin (3,15 g; 31,1 mmol) in 50 ml Dioxan. Das Gemisch wird noch 0,5 h gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit destilliertem Wasser gewaschen und über KOH getrocknet. Nach Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (0,040 – 0,063 nm), beim Einengen des Fließmittels (Essigester/Hexan 1:1) kristallisiert das Produkt in hellgelben Kristallen. Ausbeute > 90% bezogen auf reines 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin.
  • 2.) Herstellung von 6-Chlor-4,7-dipyrrolidino-2-piperazino-pteridin
  • 394 mg (1,16 mmol) 2,6-Dichlor-4,7-dipyrrolidino-pteridin und 400 mg (4,64 mmol) Piperazin werden in 20 mL Dioxan suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 1 h zum Rückfluss erhitzt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 30 mL Wasser gründlich gewaschen, filtriert und über KOH getrocknet. Gelber Feststoff, Ausbeute 90%.
  • 3.) Herstellung von 4,7-Dipyrrolidino-6-methoxy-2-piperazino-pteridin
  • Zu einer Suspension von 200 mg 2a) in 50 mL Dioxan wird eine Lösung von 1 g Natrium in 10 mL Methanol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird weitestgehend am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 50 mL Wasser aufgenommen und das abgeschiedene Rohprodukt abfiltriert. Nach Flash-Chromatographie (EtOH + 2,5% Triethylamin) erhält man das Endprodukt als blass gelben Feststoff. Ausbeute 76%
  • 4.) Herstellung von 2,6-Dichlor-4,7-dithiazolidino-pteridin
  • Zu einer Suspension von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin (3,93 g, 14,6 mmol) in 100 mL Dioxan tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,73 g (30,6 mmol) Thiazolidin und 3,09 g (30,6 mmol) Triethylamin in 50 mL Dioxan. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (0.040 – 0.063 mm) kristallisiert das Produkt aus dem Fließmittel (Essigester : Hexan – 1 : 2). Hellgelbe Nadeln, Ausbeute > 90% bezogen auf reines 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin.
  • 5.) Herstellung von 6-Chlor-4,7-dithiazolidin-2-piperazino-pteridin
  • 2,6-Dichlor-4,7-dithiazolidino (644 mg; 1,72 mmol) und Piperazin (166 mg; 1,93 mmol) werden in 25 ml Dioxan suppendiert. Dazu gibt man Triethylamin (195 mg; 1,93 mmol) und erhitzt das Gemisch 5 h zum Rückfluss. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Nach Flash-Chromatographie erhält man einen leuchtend gelben Feststoff: Ausbeute 80%.
  • 6. ) Herstellung von 4,7-Dithiazolidino-6-methoxy-2-piperazino-pteridin
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-4,7-dithiazolidino-2-piperazinopteridin (158 mg; 0,037 mmol) tropft man eine Lösung von 800 mg Natrium in 8 ml Methanol und erhitzt das Gemisch 2 h zum Rückfluss. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in 40 ml Wasser aufgenommen und das abgeschiedene Rohprodukt abfiltriert. Nach Flash-Chromatographie erhält man das Endprodukt als beigefarbenen Feststoff. Ausbeute 75%.

Claims (10)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00110001
    worin R1 einen Piperazino-, p-Phenylendiamino-, einen 2,5-Diazabicyclo-2.2.1-heptan- oder einen 2,5-Diazabicyclo-2.2.2-octanrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, R2, R4, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, R3 einen C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto- oder einen C1-C6-Alkylaminorest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, und deren Säureadditionssalze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 einen Piperazinorest bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 und R4 einen Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeuten.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 einen C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Alkoxy-, C1-C3-Alkylmercapto- oder einen C1-C3-Alkylaminorest bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylmercapto, Ethylmercapto oder Propylmercapto bedeutet.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Säureadditionssalze physiologisch verträgliche Säureadditionssalze anorganischer oder organischer Säuren darstellen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger.
  8. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Hemmung cAMP-spezifischer Phosphodiesterasen.
  9. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe hämato-onkologischer Erkrankungen, neurodegenerativer Erkrankungen, inflammatorischer Erkrankungen, thromboembolischer Erkrankungen, oder asthmatischer Erkrankungen.
  10. Verfahren zu Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend die Schritte: – Umsetzung von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Thiazolidin, Oxazolidin und Imidazolidin; – Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, p-Phenyldiamin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, und 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan; – Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumalkoholat, Natriumalkylthiolat oder Alkylformamid.
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