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DE102004057618A1 - Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen - Google Patents

Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen Download PDF

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DE102004057618A1
DE102004057618A1 DE102004057618A DE102004057618A DE102004057618A1 DE 102004057618 A1 DE102004057618 A1 DE 102004057618A1 DE 102004057618 A DE102004057618 A DE 102004057618A DE 102004057618 A DE102004057618 A DE 102004057618A DE 102004057618 A1 DE102004057618 A1 DE 102004057618A1
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DE
Germany
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alkyl
group
nitrogen
compounds
formula
Prior art date
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Withdrawn
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DE102004057618A
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English (en)
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Domnic Martyres
Horst Dollinger
Peter Nickolaus
Birgit Jung
Jürgen Mack
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von DOLLAR A È Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, DOLLAR A È entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, DOLLAR A È Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder DOLLAR A È Krebserkrankungen, DOLLAR A sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen beinhalten.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von
    • • Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen,
    • • entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen,
    • • Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder
    • • Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.
  • STAND DER TECHNIK
  • Pteridine sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. Merz et al. beschreiben im Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733–4743 die Herstellung von 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridin und Derivaten davon, welche frei von Stellungsisomeren sind. Es wurde gezeigt, dass die hergestellten Verbindungen das Wachstum von Tumorzellen hemmen können. In der DE 3540952 werden 2-Piperazino-pteridine beschrieben, die in der 6-Stellung mit einem Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, substituiert sind. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. Die DE 3323932 offenbart 2-Piperazinopteridine, die in der 4-Stellung eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe tragen. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. In der DE 3445298 werden Pteridine mit einer großen Anzahl an unterschiedlichen Substituenten in der 2-, 4-, 6- und 7-Stellung beschrieben, wobei sich Verbindungen mit einer 2-Piperazinogruppe am Pteridingerüst als Hemmstoffe für das Tumorwachstum eignen sowie antithrombotische und metastasenhemmende Eigenschaften aufweisen. In der US 2,940,972 werden tri- und tetrasubstituierte Pteridinderivate offenbart, wobei allgemein Angaben gemacht werden, dass diese Pteridine wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen aufweisen.
  • Die aus dem Stand der Technik bekannten Phosphodiesterase 4 Inhibitoren sind bekannt dafür Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auszulösen (Doherty, 1999, Curr. Op. Chem. Biol., Aug. 3, (4):466–73). Die in dieser Erfindung benannten Substanzen sind besonders bevorzugt zur Behandlung der genannten Erkrankungen geeignet, da sie in einem Tiermodell für Übelkeit und Erbrechen (S. Murinus, Yamamoto K. et al., Physiol. Behav., 2004, Oct. 30, 83(1), 151–6) diese Nebenwirkungen nicht auslösen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue Verbindungen bereit zu stellen, die geeignet sind zur Vorbeugung oder Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems, oder Krebserkrankungen, insbesondere solche Verbindungen, die durch geringere Nebenwirkungen, insbesondere Emesis und Nausea, gekennzeichnet sind.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass Pteridine der Formel I geeignet sind zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel 1
    Figure 00020001
    worin
    R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
    R2 ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
    R3 eine Gruppe der Formel 1a,
    Figure 00030001
    worin
    A ein monocyclischer, heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer Ring der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält;
    X NR3.2, O, S;
    Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1, 2;
    R3.1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3.1.1, CONR3.1.1R3.1.2 CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3.1.1, OR3.1.1, O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3.1.1, SO2NH2, Halogen, C1-6-Haloalkyl, C1-6-alkyl-CONH2, O-C1-6-alkyl-NH2, O-C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl;
    R3.1.1 H, C1-4-Alkyl;
    R3.1.2 H, C1-4-Alkyl; oder
    R3.1 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann;
    R3.2 H, C1-6-Alkyl;
    R3.3 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-OH, O-C1-6-Alkyl, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CONH2;
    R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
    bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann;
    R2 ein fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
    bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Schwefelatom enthält;
    R2 ein sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der zwei Stickstoffatome enthält; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 eine Gruppe der Formel 1a, worin
    A ein monocyclischer, heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer Ring der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome enthält;
    X NR3.2, O, S;
    Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1, 2;
    R3.1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3.1.1, CONR3.1.1R3.1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3.1.1, OR3.1.1, O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3.1.1, SO2NH2, Halogen, C1-6-Haloalkyl, C1-6-alkyl-CONH2, O-C1-6-alkyl-NH2, O-C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl;
    R3.1.1 H, C1-4-Alkyl;
    R3.1.2 H, C1-4-Alkyl;
    R3.2 H, C1-6-Alkyl;
    R3.3 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl,
    C3-6-Cycloalkyl-OH, O-C1-6-Alkyl, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CONH2;
    R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
    bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
    A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome enthält;
    X NR3.2, O, S;
    Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1 oder 2;
    R3.1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3.1.1, CONR3.1.1R3.1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3.1.1, OR3.1.1, O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3.1.1, SO2NH2, Halogen;
    R3.1.1 H, C1-6-Alkyl;
    R3.1.2 H, C1-6-Alkyl;
    R3.2 H, C1-6-Alkyl;
    R3.3 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl, O-C1-6-Alkyl, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CONH2;
    R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
    bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
    A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder
    ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
    X NR3.2, O, S;
    Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1 oder 2;
    R3.1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOH, COO-C1-4-Alkyl, CONH2, CN, NH2, NHCO-C1-4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, O-C1-4-Haloalkyl, SO2-C1-4-Alkyl, SO2NH2, Halogen;
    R3.2 H, C1-4-Alkyl;
    R3.3 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkyl, COOH, COO-C1-4-Alkyl, CONH2;
    R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
    bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
    A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder
    ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
    X NR3.2, O, S;
    Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1 oder 2;
    R3.1 jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Ph, COOH, COOMe, CONH2, CN, NH2, NHCOMe, OH, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, SO2Me, SO2NH2, F, Cl, Br;
    R3.2 H, C1-4-Alkyl;
    R3.3 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH2)2OH, Cyclopropyl, COOH, COOMe, COOEt, COOPr CONH2, OMe, OEt, OPr;
    R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
    bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
    A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder
    ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
    X NR3.2, O, S;
    Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1 oder 2;
    R3.1 jeweils unabhängig voneinander Methyl, iso-Propyl, tert-Butyl; OMe, OEt, F, Cl, Br, CN,
    R3.2 H;
    R3.3 H, Methyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH2)2OH, COOH, COOMe, CONH2, OMe,
    bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
    A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder
    ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
    X NR3.2, O, S;
    Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1 oder 2;
    R3.1 Methyl, iso-Propyl, tert-Butyl;
    R3.2 H, Methyl;
    R3.3 H, Methyl;
    bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
    A ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein oder zwei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
    X NR3.2 O;
    Y C1-2-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1, 2;
    R3.1 Methyl,
    R3.2 H,
    R3.3 H,
    bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
    A Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Isoxazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzo[b]thiophen, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin, 1,2,3,4-Tetra-hydronaphthalin, Oxazol;
    X NR3.2, O;
    Y C1-2-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3.3
    m 0, 1, 2;
    R3.1 Methyl,
    R3.2 H
    R3.3 H,
    bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • Insbesondere bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00110001
    bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  • VERWENDETE BEGIFFE UND DEFINITIONEN
  • Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (I), 4-Piperidinyl (II), 2-Tolyl (III), 3-Tolyl (IV) und 4-Tolyl (V) wie folgt dargestellt:
    Figure 00120001
  • Befindet sich in der Strukturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungsstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel VI die Bedeutung von 2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl und Benzyl haben.
  • Figure 00120002
  • Unter pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden beispielsweise diejenigen Salze verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat.
  • Unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
  • Unter dem Begriff "C1-4-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1,1-Dimethylethylen oder 1,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst, beispielsweise Propyl auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1,1-Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen. Sollte die Kohlenstoffkette mit einem Rest substituiert sein, der gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen der Alkylenkette einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, so sind damit folgende Beispiele der Ringe umfasst:
    Figure 00130001
  • Unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
  • Unter dem Begriff "C1-6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
  • Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Het" werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, werden genannt:
    Figure 00140001
  • Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ringe mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
    Figure 00140002
    oder ein bicyclischer Ring der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält
  • Unter dem Begriff "bicyclische Ringe" werden acht-, neun- oder zehngliedrige, bicyclische Ringe verstanden, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können. Der Ring kann dabei über ein Kohlenstoffatom des Rings oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom des Rings mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiel für einen bicyclischen Ring werden genannt:
    Figure 00150001
  • Als Beispiel für einen bicyclischen Ring, der ein oder mehrere, bevorzugt ein, zwei oder drei, Heteroatome enthalten kann werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin,
    Figure 00150002
  • BEISPIELE
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie zum Beispiel in DE 3540952 beschrieben sind. Darüber hinaus wird die im Folgenden aufgeführte zwei-stufige Methode für die unten gezeigte Verbindung 5 angewendet.
  • Verbindung 5–Stufe 1: 0,093 ml (0,986 mmol) Thiophenmethanol und 55 mg (1,375 mmol) Natriumhydrid werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf 0° C abgekühlt und 300 mg (0,985 mmol) 2,6,7-Trichloro-4-pyrrolidin-1-yl-pteridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 327 mg (= 87% d. Th.)
  • Verbindung 5 – Alternative Stufe 1: 8,21 ml (16,42 mmol) 2 M Lithiumdiisopropylamidlösung werden in 100 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, 1,55 ml (16,44 mmol) Thiophenmethanol zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf –10° C gekühlt. 5,00 g (16,42 mmol) 2,6,7-Trichloro-4-pyrrolidin-1-yl-pteridin werden zugegeben, dann 2 Stunden bei dieser Temperatur und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0,5 eq Thiophenmethanolat (Deprotonieren mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 800 ml Wasser versetzt, das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und aus Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 1,82 g (= 29% d. Th.)
  • Verbindung 5 – Stufe 2: 347 mg (0,908 mmol) 2,6-Dichlor-4-pyrrolidin-1-yl-7-(thiophen-3-ylmethoxy)-pteridin werden in 20 ml Dioxan gelöst, 0,225 ml (1,29 mmol) Diisopropylethylamin und 280 mg (3,25 mmol) Piperazin, gelöst in Dioxan, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 80° C gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 163 mg (= 42% d. Th.)
  • VORSTUFEN
  • Vorstufen zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind im allgemeinen kommerziell erhältlich. Die Vorstufe zur Herstellung der Verbindung 17 muss jedoch gesondert bereit gestellt werden.
  • Vorstufe für Verbindung 17: Thiazol-2-yl-methanol: 0,20 ml (2,28 mmol) 2-Thiazol-carboxaldehyd werden bei Raumtemperatur in 10 ml Ethanol vorgelegt, 172 mg (4,55 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und dann 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wird mit Natriumchlorid gesättigt, erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die daraus resultierende organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 146 mg (= 56% d. Th.)
  • Im Folgenden sind beispielhaft Verbindungen zusammengefasst, die nach einem der oben gezeigten Synthesewege dargestellt werden können.
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • INDIKATIONSGEBIETE
  • Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
  • Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers" Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alpha1-Antitrypsin-Mangel.
  • Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
  • Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seinen genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
  • Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinsonsche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
  • Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
  • Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
  • Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
  • Ein herausragender Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das reduzierte Profil an Nebenwirkungen. Darunter wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmengen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.
  • DARREICHUNGSFORMEN
  • Einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden Medikamente zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die eines oder mehrere der oben genannten Pteridine der Formel 1 enthalten, das in Kombination mit einem oder mehreren zusätzliche Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroide, PI3-Kinase Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmer, Dopamin-Agonisten, H1-Antihistaminika oder PAF-Antagonisten, bevorzugt Betamimetika, Anticholinergika oder Corticosteroide zusammen oder nacheinander, zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung, eingesetzt werden.
  • Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
  • Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
  • Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
  • Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
  • Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmack-Aufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel 1 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
  • Inhalationspulver
  • Sind die Verbindungen der Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
  • Treibgashaltige Inhalationsaerosole
  • Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
  • Treibgasfreie Inhalationslösungen
  • Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind:
    Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
  • Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
  • Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
  • Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, ein Pteridin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereit gestellt.

Claims (18)

  1. Verbindungen der Formel 1,
    Figure 00270001
    worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann; R2 ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann; R3 eine Gruppe der Formel 1a,
    Figure 00270002
    worin A ein monocyclischer, heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer Ring der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält; X NR3.2, O, S; Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3 m 0, 1, 2; R3.1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3.1.1, CONR3.1.1R3.1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3.1.1, OR3.1.1, O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3.1.1, SO2NH2, Halogen, C1-6-Haloalkyl, C1-6-alkyl-CONH2, O-C1-6-alkyl-NH2, O-C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl; R3.1.1 H, C1-4-Alkyl; R3.1.2 H, C1-4-Alkyl; oder R3.1 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann; R3.2 H, C1-6-Alkyl; R3.3 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-OH, O-C1-6-Alkyl, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CONH2; R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  2. Verbindungen der Formel 1, nach Anspruch 1, worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann; R2 ein fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  3. Verbindungen der Formel 1, nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Schwefelatom enthält; R2 ein sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der zwei Stickstoffatome enthält; bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  4. Verbindungen der Formel 1, nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome enthält; X NR3.2, O, S; Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3 m 0, 1 oder 2; R3.1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3.1.1, CONR3.1.1R3.1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3.1.1, OR3.1.1, O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3.1.1, SO2NH2, Halogen; R3.1.1 H, C1-6-Alkyl; R3.1.2 H, C1-6-Alkyl; R3.2 H, C1-6-Alkyl; R3.3 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl, O-C1-6-Alkyl, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CONH2; R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  5. Verbindungen der Formel 1, nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; X NR3.2, O, S; Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3 m 0, 1 oder 2; R3.1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOH, COO-C1-4-Alkyl, CONH2, CN, NH2, NHCO-C1-4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, O-C1-4-Haloalkyl, SO2-C1-4-Alkyl, SO2NH2, Halogen; R3.2 H, C1-4-Alkyl; R3.3 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkyl, COOH, COO-C1-4-Alkyl, CONH2; R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  6. Verbindungen der Formel 1, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; X NR3.2, O, S; Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3 m 0, 1 oder 2; R3.1 jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Ph, COOH, COOMe, CONH2, CN, NH2, NHCOMe, OH, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, SO2Me, SO2NH2, F, Cl, Br; R3.2 H, C1-4-Alkyl; R3.3 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH2)2OH, Cyclopropyl, COOH, COOMe, COOEt, COOPr, CONH2, OMe, OEt, OPr; R3.3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  7. Verbindungen der Formel 1, nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; X NR3.2, O, S; Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R3.3 m 0, 1 oder 2; R3.1 Methyl, iso-Propyl, tert-Butyl; R3.2 H, Methyl; R3.3 H, Methyl; bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  8. Verbindungen der Formel 1, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin A Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Isoxazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzo[b]thiophen, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin, 1,2,3,4-Tetra-hydronaphthalin, Oxazol; X NR3.2, O; Y C1-2-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3.3 m 0,1,2; R3.1 Methyl, R3.2 H, R3.3 H, bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Arzneimittel.
  10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.
  11. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
  12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen.
  13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
  14. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
  15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinsonsche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
  16. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebserkrankungen wie akuten und chronischen Leukämien, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
  17. Verwendung, nach einem der Ansprüche 9 bis 16, wobei Nebenwirkungen der Behandlung reduziert sind.
  18. Verwendung, nach einem der Ansprüche 9 bis 16, wobei die reduzierten Nebenwirkungen ausgewählt aus der Gruppe Emesis und Nausea sind.
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