DE102019124588A1

DE102019124588A1 - Temperiervorrichtung

Info

Publication number: DE102019124588A1
Application number: DE102019124588.5A
Authority: DE
Inventors: Eggert Appel; Jens Ohlenbusch
Original assignee: Biometra GmbH
Current assignee: Biometra GmbH
Priority date: 2019-09-12
Filing date: 2019-09-12
Publication date: 2021-03-18
Also published as: US20220331805A1; CN114365060A; EP4028169A1; WO2021047879A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung (1) zur thermischen Behandlung von Proben sowie ein Verfahren zum Betreiben einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die Vorrichtung umfasst eine Basiseinheit (2) mit einem Aufnahmebereich (6) zum Aufnehmen zumindest eines Probenträgers (7), einen in dem Aufnahmebereich (6) angeordneten Temperierblock (5), einen Deckel (3) zum Schließen des Aufnahmebereichs (6), welcher Deckel (3) dazu ausgestaltet ist, in einer Anwendungsposition eine vorgebbare Anpresskraft auf den im Temperierblock (5) angeordneten Probenträger (7) auszuüben, einen Temperatursensor (16) zur Erfassung einer Temperatur des Temperierblocks (5), und eine Regeleinheit (14a) zum Heizen und Kühlen des Temperierblocks (5) auf eine vorgebbare Temperatur. Erfindungsgemäß umfasst die Vorrichtung (1) zudem ein Referenzelement (17) zur in situ Kalibrierung, Validierung und/oder Justierung zumindest des Temperatursensors (16), welches Referenzelement (17) zumindest teilweise aus zumindest einem Material besteht, für welches Material im zur Kalibrierung des ersten Temperatursensors (16) relevanten Temperaturbereich zumindest ein Phasenübergang bei zumindest einer vorgegebenen Phasenübergangstemperatur auftritt, für welchen Phasenübergang das Material in der festen Phase verbleibt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur thermischen Behandlung von Proben, umfassend eine Basiseinheit mit einem Aufnahmebereich zum Aufnehmen zumindest eines Probenträgers, einen in dem Aufnahmebereich angeordneten Temperierblock, einen Deckel zum Schließen des Aufnahmebereichs, welcher Deckel dazu ausgestaltet ist, in einer Anwendungsposition eine vorgebbare Anpresskraft auf den im Temperierblock angeordneten Probenträger auszuüben, einen Temperatursensor zur Erfassung einer Temperatur des Temperierblocks, und eine Regeleinheit zum Heizen und Kühlen des Temperierblocks auf eine vorgebbare Temperatur.
Viele Standardtechniken in der Biotechnologie und Molekularbiologie erfordern die Durchführung von thermisch kontrollierten Prozessschritten, für welche spezielle Temperiervorrichtungen eingesetzt werden. Für die wohlbekannte Polymerase-Kettenreaktion (eng. Polymerase chain reaction, kurz PCR) werden beispielsweise Thermocycler verwendet, die dazu in der Lage sind, die unterschiedlichen Temperaturzyklen einer Polymerase-Kettenreaktion selbstständig durchzuführen. Real-time Thermocycler sind darüber hinaus mit optischen Systemen zur Fluoreszenzmessung ausgestattet. Weitere Beispiele für solche Temperiervorrichtungen sind beispielsweise die ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannten Thermoshaker, Inkubatoren oder auch andere Laborgeräte.
Zur thermischen Behandlung einer Probe wird der jeweilige Probenträger, beispielsweise eine Mikrotiterplatte, in den Temperierblock eingesetzt, welcher eine Vielzahl von Aufnahmen für Reaktionsgefäße aufweisen kann, und welche beispielsweise als Vertiefungen in einer Oberfläche des Temperierblocks ausgestaltet sein können. Die Reaktionsgefäße können als in einer Mikrotiterplatte gebildete Aufnahmen, z.B. in Form von Näpfchen (englischer Fachbegriff: Microwells), ausgestaltet sein. Die Näpfchen können beispielsweise als Einsenkungen der Mikrotiterplatte gebildet sein, die in entsprechende Aufnahmen im Temperierblock eingreifen können, wenn die Mikrotiterplatte auf dem Temperierblock aufgesetzt ist. Es gibt aber auch Mikrotiterplatten, z.B. die sog. 1536-Mikrotiterplatten, bei denen die Reaktionsgefäße durch eine Wabenstruktur auf einer planen Grundfläche ausgebildet sind. Zur Temperierung von in solchen Mikrotiterplatten enthaltenen Proben wird ein Temperierblock mit planer Oberfläche verwendet, die rückseitig gegen die Grundfläche der Mikrotiterplatte anliegt, wenn die Mikrotiterplatte auf dem Temperierblock aufgesetzt ist. Es gibt Thermocycler, die dazu ausgestaltet sind, Reaktionsgefäße durch einen Deckel in festen thermischen Kontakt mit dem Temperierblock anzudrücken. Hierzu muss eine Anpresskraft gegen den Deckel aufgebracht werden. Für die In-situ-PCR bzw. Hybridisierung sind außerdem Objektträger bekannt, bei denen die Probe auf einen jeweils durch einen von einer Einfassung umgebenen Oberflächenbereich aufgebracht wird. Solche auf Objektträgern aufgebrachte Proben können ebenfalls in Thermocyclern thermisch behandelt werden.
In Vielen Fällen sind die Deckel gattungsgemäßer Vorrichtung ferner derart ausgestaltet, dass sie beheizbar sind. Auf diese Weise kann insbesondere die Bildung von Kondensat in einem oberen Bereich des jeweils verwendeten Probenträgers vermieden werden.
Problematisch bei solchen Vorrichtungen kann es sein, die jeweils notwendige Temperatur des Temperierblocks so einzustellen, dass die Proben eine bestimmte, vorgebbare Temperatur erreichen. Um ein zuverlässiges Arbeiten gewährleisten zu können, werden häufig Systeme zur Temperaturkalibrierung verwendet, um die gemessene Temperatur des Temperierblocks geeignet zu kalibrieren und/oder zu justieren.
Eine Möglichkeit zur Kalibration von Thermocyclern besteht in der Verwendung von, insbesondere kalibrierten, Temperatursensoren, welche so ausgestaltet sind, dass sie die Temperatur des Temperierblocks messen können. Häufig werden in diesem Zusammenhang separate Kalibrier-Systeme verwendet, bei denen die Temperatursensoren jeweils speziell an den jeweiligen Temperatierblock angepasst und beispielsweise in definierten Positionen über dem jeweiligen Temperierblock verteilt sind. Eine Kalibrierung, Validierung und/oder Justage erfolgt dann bei einer oder mehrerer vorgebbarer Temperaturen des Temperierblocks. Nachteilig bei einer derartigen Lösung ist jedoch, dass stets ein separates System zur Kalibrierung und/oder Justierung erforderlich ist.
Ebenfalls ist es bekannt geworden, Referenzwiderstände in den Temperaturmesspfad zu integrieren und bezüglich der Referenzwiderstände Vergleichsmessungen durchzuführen, um Abweichungen der Temperatursensoren von den jeweiligen Sollwerten zu erkennen. Bei einer solchen Lösung ist allerdings kein direkter Rückschluss auf den jeweiligen Temperatursensor möglich.
Ausgehend von den genannten Problemen liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine einfache und zuverlässige Möglichkeit zur Temperaturüberwachung in einer gattungsgemäßen Vorrichtung bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Vorrichtung nach Anspruch 1 sowie durch das Verfahren nach Anspruch 9.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur thermischen Behandlung von Proben, umfasst eine Basiseinheit mit einem Aufnahmebereich zum Aufnehmen zumindest eines Probenträgers, einen in dem Aufnahmebereich angeordneten Temperierblock, einen Deckel zum Schließen des Aufnahmebereichs, welcher Deckel dazu ausgestaltet ist, in einer Anwendungsposition eine vorgebbare Anpresskraft auf den im Temperierblock angeordneten Probenträger auszuüben, einen Temperatursensor zur Erfassung einer Temperatur des Temperierblocks, und eine Regeleinheit zum Heizen und Kühlen des Temperierblocks auf eine vorgebbare Temperatur.
Zum Heizen und Kühlen des Temperierblocks werden in vielen Fällen Peltier-Elemente eingesetzt, welche aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt sind. Dies ist aber im Rahmen der vorliegenden Erfindung keineswegs zwingend notwendig. Vielmehr können erfindungsgemäß alle bekannten Mittel zum Heizen und Kühlen des Temperierblocks verwendet werden. Weiterhin sei darauf verwiesen, dass erfindungsgemäße Vorrichtungen über einen oder mehrere Heiz-/Kühlkreise verfügen können. Beispielsweise kann/können ein oder mehrere Peltier-Elemente, vorzugsweise zumindest ein Peltier-Element pro Heiz-/Kühlkreis verwendet werden. In diesem Falle ist es ferner insbesondere von Vorteil, wenn für jeden Heiz-/Kühlkreis zumindest ein Temperatursensor verwendet und derart angeordnet wird, dass er im Bereich des jeweiligen Heiz-/Kühlkreises die Temperierblock dessen Temperatur erfasst. Es können aber auch mehr oder weniger Temperatursensoren als vorhandene Heiz-/Kühlreise eingesetzt werden.
Der zumindest eine Temperatursensor kann beispielsweise zumindest teilweise innerhalb eines Bodenbereichs des Temperierblocks angeordnet, und beispielsweise über Bohrungen innerhalb des Temperierblocks in diesen eingebracht sein. Bei dem Temperatursensor handelt es sich beispielsweise um ein Widerstandselement oder um ein Thermoelement.
Bei dem Probenträger kann es sich sowohl um einzelne singuläre Probenträger handeln, als auch um Mikrotiterplatten, welche eine Vielzahl einzelner Probenträger umfassen.
Erfindungsgemäß umfasst die Vorrichtung ferner ein Referenzelement zur in situ Kalibrierung, Validierung und/oder Justage zumindest des Temperatursensors, welches Referenzelement zumindest teilweise aus zumindest einem Material besteht, für welches Material im zur Kalibrierung des ersten Temperatursensors relevanten Temperaturbereich zumindest ein Phasenübergang bei zumindest einer vorgegebenen Phasenübergangstemperatur auftritt, für welchen Phasenübergang das Material in der festen Phase verbleibt. In dieser Hinsicht sei auf die EP02612122B1 verwiesen, auf welche im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung vollumfänglich Bezug genommen wird. Das Referenzelement ermöglicht eine direkte, genaue und langzeitstabile Überwachung der Temperatursensoren und der Temperaturen, welchen die Proben im Temperierblock ausgesetzt sind. Zudem ist zur Kalibrierung und/oder Justierung des zumindest einen Temperatursensors kein separates Kalibrations-System mehr erforderlich. Vielmehr kann die Kalibrierung und/oder Justierung direkt in der Vorrichtung und ggf. sogar im fortlaufenden Betrieb derselben vorgenommen werden.
Bei einem Phasenübergang in einem Material, welches Material in der festen Phase verbleibt, handelt es sich beispielsweise nach der Ehrenfestklassifikation um einen Phasenübergang zumindest zweiter Ordnung. Im Unterschied zu einem Phasenübergang erster Ordnung wird keine oder nur eine vernachlässigbare Menge latenter Wärme während des Phasenübergangs frei. Wenn keine oder nur eine vernachlässigbare Menge an latenter Wärme frei wird, kann - grundsätzlich und unabhängig von der gewählten Klassifikation für Phasenübergänge - unter anderem vorteilhaft gewährleistet werden, dass die mittels des Temperatursensors gemessene Temperatur zum Zeitpunkt des Auftretens eines Phasenübergangs, nicht, insbesondere nicht durch frei werdende latente Wärme, verfälscht wird.
In einer weiteren, heute deutlich gebräuchlicheren Klassifizierung von Phasenübergängen wird lediglich zwischen diskontinuierlichen (1. Ordnung) und kontinuierlichen (2. Ordnung) Phasenübergängen unterschieden [s. z. B. Lexikon der Physik, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg Berlin, Band 4 unter dem Stichwort „Phasenübergänge und andere kritische Phänomene]. Nach dieser Klassifikation wiederum lassen sich beispielsweise verschiedenen ferroelektrischen Materialien sowohl Phasenübergänge 1. als auch 2. Ordnung zuordnen, wobei in beiden Fällen das jeweilige Material, für das ein Phasenübergang stattfindet, während des Phasenübergangs in der festen Phase verbleibt.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Material, aus welchem das Referenzelement zumindest teilweise besteht, um ein ferroelektrisches Material, um ein ferromagnetisches Material, oder um einen Supraleiter, insbesondere einen Hochtemperatur-Supraleiter. Entsprechend handelt es sich bei dem zumindest einen Phasenübergang um einen Phasenübergang vom ferroelektrischen in den paraelektrischen Zustand oder umkehrt, vom ferromagnetischen Zustand in den paramagnetischen Zustand oder umgekehrt oder vom supraleitenden Zustand in den normallleitenden Zustand oder umgekehrt. Bei der Phasenübergangstemperatur handelt es sich entsprechend beispielsweise um die Curie-Temperatur des jeweiligen Materials oder um die sogenannte Sprungtemperatur.
Ein entsprechender Phasenübergang beinhaltet eine Unstetigkeit in der zweiten Ableitung einer thermodynamischen Größe wie beispielsweise dem Druck, dem Volumen, der Enthalpie, oder der Entropie als Funktion beispielsweise der Temperatur. Typischerweise gehen die Phasenübergänge mit der Änderung einer bestimmten spezifischen Materialeigenschaft einher, beispielsweise mit einem Wechsel der Kristallstruktur, oder einem Wechsel in den magnetischen, elektrischen oder dielektrischen Eigenschaften. Entsprechende materialspezifische Kenngrößen sind für das jeweilige Referenzelement bekannt und können für eine Kalibrierung, Validierung und/oder Justierung eines Temperatursensors herangezogen werden. Dabei kann das zumindest eine Referenzelement einen oder mehrere Phasenübergänge, insbesondere Phasenübergänge in der festen Phase des jeweils verwendeten Materials, aufweisen. Jeder Phasenübergang findet bei einem bestimmten charakteristischen fixen und langzeitstabilen Temperaturwert statt, so dass für das Referenzelement im Prinzip keine Drift und/oder keine Alterungseffekte berücksichtigt werden müssen.
In einer Ausgestaltung umfasst die Vorrichtung somit eine Elektronik, welche dazu ausgestaltet ist, den Phasenübergang anhand einer charakteristischen physikalischen oder chemischen Größe des Materials zu bestimmen, wobei die zumindest eine charakteristische, physikalische oder chemische Größe vorzugsweise gegeben ist durch die Kristallstruktur, das Volumen, eine dielektrische, elektrische, oder magnetische Eigenschaft des jeweiligen Materials.
Eine bevorzugte Ausgestaltung beinhaltet, dass der Temperatursensor und das Referenzelement in den Temperierblock, insbesondere in einen Bodenbereich des Temperierblocks, eingebracht sind. Beispielsweise können eine oder mehrere Bohrungen in den Temperierblock eingebracht sein, in welchen der Temperatursensor und das Referenzelement angeordnet sind.
Der zumindest eine Temperatursensor und das Referenzelement können dabei im selben oder in unterschiedlichen Bereichen des Temperierblocks angeordnet sein. Beispielsweise können sie im Falle, dass der Temperierblock mit Bohrungen versehen ist, in derselben Bohrung oder in unterschiedlichen Bohrungen angeordnet sein.
So beinhaltet eine Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, dass zumindest ein Temperatursensor und ein Referenzelement nebeneinander angeordnet sind derart, dass der Temperatursensor und das Referenzelement im Wesentlichen der gleichen Temperatur ausgesetzt sind.
Eine weitere Ausgestaltung beinhaltet, dass zumindest zwei Temperatursensoren vorhanden sind, welche in unterschiedlichen Bereichen des Temperierblocks angeordnet sind. Auf diese Weise lässt sich insbesondere ein Temperaturprofil des Temperierblocks ermitteln. Auf diese Weise kann beispielsweise erkannt werden, ob die Temperatur in einem Randbereich des Temperierblocks von der Temperatur in einem mittleren Bereich des Temperierblocks abweicht.
So beinhaltet noch eine Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, dass zumindest eine Temperatursensor einen vorgebbaren Abstand zu dem Referenzelement aufweist.
In diesem Zusammenhang sind zahlreiche und unterschiedlichste Ausgestaltung für die Anordnung und Anzahl verwendeter Temperatursensoren und Referenzelemente denkbar, welche allesamt unter die vorliegende Erfindung fallen. Einige besonders bevorzugte Anordnungen werden in den nachfolgenden Figuren noch näher beschrieben.
Bei der Vorrichtung handelt es sich vorzugsweise um einen Thermocycler, einen Realtime-Thermocycler, einen Thermoshaker, oder einen Inkubator.
Aber auch andere Vorrichtungen zur thermischen Behandlung von Proben sind denkbar und fallen unter die vorliegende Erfindung.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird ferner gelöst durch ein Verfahren zum Betreiben einer erfindungsgemäßen Vorrichtung nach zumindest einer der beschriebenen Ausgestaltung. Das Verfahren umfasst dabei folgende Verfahrensschritte:

- Detektieren eines Phasenübergangs in dem Referenzelement, insbesondere anhand einer, insbesondere sprunghaften, Änderung einer charakteristischen physikalischen oder chemischen Referenzgröße des Referenzelements, vorzugsweise als Funktion der Zeit,
- Ermitteln eines Phasenübergangszeitpunkts, zu welchem der Phasenübergang stattgefunden hat,
- Bestimmen eines Temperaturmesswerts von dem Temperatursensor zu einem Messzeitpunkt, welcher den kürzesten zeitlichen Abstand zum Phasenübergangszeitpunkt aufweist, und
- Vergleichen des Temperaturmesswerts mit der Phasenübergangstemperatur und/oder Bestimmung einer ggf. vorliegenden Abweichung zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur.

Vorzugsweise können die von dem zumindest einen Temperatursensor und dem Referenzelement erhaltenen Werte - die Messwerte und die Referenzwerte - jeweils als Funktion der Zeit aufgezeichnet werden.
Eine bevorzugte Ausgestaltung des Verfahrens beinhaltet, dass in einem Überprüfungsmodus der Temperierblock derart geheizt oder gekühlt wird, dass in dem Referenzelement ein Phasenübergang stattfindet. Der Temperierblock wird also derart geheizt oder gekühlt, dass die Phasenübergangstemperatur über- oder unterschritten wird. Es ist aber auch denkbar, dass das Verfahren im fortlaufenden Betrieb der Vorrichtung durchgeführt wird.
Bei zumindest zwei Temperatursensoren wird vorzugsweise für jeden Temperatursensor ein Abgleich des jeweiligen Temperaturmesswerts mit der Phasenübergangstemperatur vorgenommen.
Eine weitere Ausgestaltung des Verfahrens beinhaltet, dass ermittelt wird, ob die Abweichung zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur einen vorgebbaren Grenzwert überschreitet. Dies kann insbesondere von Vorteil sein, wenn der Temperatursensor in einem vorgebbaren Abstand zum Referenzelement angeordnet ist. Aber auch bei einem Abgleich eines im Wesentlichen am Ort des Referenzelements angeordneten Temperatursensors kann die Angabe eines vorgebbaren Grenzwerts sinnvoll sein.
In noch einer Ausgestaltung des Verfahrens wird anhand des Vergleichs zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur eine Zustandsüberwachung des Temperatursensors vorgenommen. Insbesondere kann im Falle der Angabe vorgebbarer Grenzwert eine Aussage über den Zustand des Temperatursensors dann gemacht werden, falls die Abweichung den vorgebbaren Grenzwert überschreitet.
So beinhaltet eine weitere bevorzugte Ausgestaltung, dass anhand des Vergleichs zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur eine Kalibration, ein Abgleich, insbesondere eine Justage, oder eine Validierung des Temperatursensors vorgenommen wird. Bei einem Temperatursensor in Form eines Widerstandselements kann beispielsweise die Kennlinie des Temperatursensors geeignet korrigiert werden.
Noch eine besonders bevorzugte Ausgestaltung beinhaltet, dass anhand des Vergleichs zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur eine Heiz- oder Kühlleistung der Regeleinheit der Vorrichtung eingestellt wird. Auf diese Weise kann eine Veränderung der notwendigen Heiz- oder Kühlleistung bei Einbringen eines Probenträgers in den Temperierblock berücksichtigt werden. Der Probenträger mit der zumindest einen Probe weist sich von denen des Temperierblocks unterscheidende thermische Eigenschaften auf, welche die Temperatur des Temperierblocks als Funktion der Heiz- oder Kühlleistung beeinflussen können.
Auch der Deckel hat einen Einfluss auf die jeweils gemessenen Temperaturen. So ist es ferner von Vorteil, das erfindungsgemäße Verfahren in einer bekannten Position des Deckels relativ zum Temperierblock, beispielsweise wenn der Deckel geschlossen ist, sich also in der Anwendungsposition befindet, durchgeführt wird.
Es sei darauf verwiesen, dass sich die in Zusammenhang mit der Vorrichtung beschriebenen Ausgestaltungen sich mutatis mutandis auch auf das Verfahren anwenden lassen und umgekehrt.
Die Erfindung sowie ihre vorteilhaften Ausgestaltungen werden anhand der nachfolgenden Figuren näher erläutert. Es zeigen:

1: eine schematische Zeichnung einer Vorrichtung zur thermischen Behandlung von Proben in Form eines Thermocyclers,
2: zwei perspektivische Ansichten eines Moduls zur Temperierung von Proben, welches Teil der Vorrichtung ist, und
3: drei Schnittdarstellungen einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer Detektionseinheit zur Detektion des Vorhandenseins eines Probenträgers.

In 1 ist eine schematische Zeichnung eines Temperiervorrichtung 1 in Form eines Thermocyclers gezeigt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch keineswegs auf Vorrichtungen 1 in Form von Thermocyclern beschränkt, sondern kann für eine beliebige Vorrichtung 1 zur thermischen Behandlung von Proben, insbesondere im Laborbereich, verwendet werden. Die Vorrichtung 1 aus 1 umfasst eine Basiseinheit 2 und einen Deckel 3. In der Basiseinheit 2 ist ein Modul 4 zur Temperierung von Proben mit einem Temperierblock 5 angeordnet. Der oberhalb des Temperierblocks 5 befindliche Bereich bezeichnet den Aufnahmebereich 6, in welchem zumindest ein Probenträger 7 [hier nicht eingezeichnet] mit zumindest einer Probe angeordnet werden kann. Bei dem Probenträger 7 kann es sich beispielsweise auch um eine Mikrotierplatte handeln, die eine Vielzahl von Vertiefungen aufweist, welche jeweils als Reaktionsgefäße für Proben dienen.
Der Temperierblock 5 ist aus einem Material mit hoher Wärmeleitfähigkeit, insbesondere einem Metall, gefertigt und weist eine Vielzahl von Aufnahmen 8 für den Probenträger 7 auf, welche auf einer Basisfläche des Temperierblocks 5 angeordnet sind. Eine derartige Ausgestaltung des Temperierblocks 5 ist aber keineswegs zwingend erforderlich. Vielmehr kann der Temperierblock 5 in anderen Ausgestaltungen im Bereich seiner Basisfläche auch planar ausgestaltet sein, oder etwaige Aufnahmen 8 können auch andere geometrische Formen aufweisen als die in 1 gezeigten zylinderförmigen Aufnahmen 8.
Der Deckel 3 verfügt über eine Abdeckplatte 9, welche für die hier gezeigte Ausgestaltung beheizbar ist, und welche im Falle, dass der Deckel 3 sich in der Anwendungsposition befindet, an dem Probenträger 7 anliegt und eine vorgebbare Anpresskraft auf den im Temperierblock 5 angeordneten Probenträger auszuüben. Der Temperierblock 5, der Probenträger 7 und die Abdeckplatte 9 sind in der Anwendungsposition parallel zueinander ausgerichtet.
Um den Temperierblock 5 zu heizen oder zu kühlen, verfügt die Vorrichtung 1 ferner über eine Regeleinheit 14a, welche beispielsweise in der Basiseinheit 2 angeordnet sein kann. Die Regeleinheit 14a ist hier als separate Einheit ausgestaltet. Sie kann aber auch Teil einer Elektronik 14 sein, welche über die Regelung weitere Funktionen ausführen kann. Die Elektronik 14 kann erfindungsgemäß auch zur Überwachung des Phasenübergangs in dem erfindungsgemäßen Referenzelement 17 dienen.
Detaillierte Ansichten eine Moduls 4 zur Temperierung von Proben sind in 2 in zwei verschiedenen Ansichten dargestellt. In der in 2a gezeigten Darstellung sind die Aufnahmen 8 zylindrisch ausgestaltet und eignen sich insbesondere zur Aufnahme eines Probenträgers 7 in Form einer Mikrotiterplatte. Der Temperierblock 5 ist in einem Abdeckrahmen 10 angeordnet, welcher den Temperierblock 5 mit den Aufnahmen 8 freilässt. Unterhalb des Temperierblocks 5 befindet sich eine Temperiereinrichtung 11 mit Temperierelementen 12 und einer Wärmesenke 13, wie insbesondere in der in 2b gezeigten Darstellung erkennbar ist. Die Wärmesenke 13 ist von dem Abdeckrahmen 10 überdeckt. Die Temperierelemente 12 können beispielsweise thermoelektrische Elemente, wie beispielsweise Peltier-Elemente, umfassen.
In der in 2b gezeigten Darstellung des Moduls 4 ist ferner eine Bohrung 15 in den Temperierblock 5 eingebracht, in welcher ein Temperatursensor 16 angeordnet ist. Dieser Temperatursensor 16 dient der Erfassung der Temperatur des Temperierblocks 5 und damit einhergehend der Erfassung der Temperaturen der Proben im Probenträger 7. Der Temperatursensor 16 ist dabei in einem Bodenbereich des Temperierblocks 5 angeordnet, also in einem den Aufnahmen 8 abgewandten Bereich des Temperierblocks 5. Es können auch mehrere Temperatursensoren 16 in den Temperierblock 5 eingebracht sein.
Erfindungsgemäß ist ferner ein Referenzelement 17 in dem Temperierblock 5 angeordnet, welches zur in situ Kalibrierung, Validierung und/oder Justierung zumindest des Temperatursensors 16 dient. Auch das Referenzelement 17 kann über eine Bohrung 15 in den Temperierblock 5, insbesondere in einen Bodenbereich des Temperierblocks 5, eingebracht sein.
Ein paar mögliche, beispielhafte und bevorzugte Anordnungen für den/die Temperatursensor/-en 16 und das Referenzelement 17 sind in 3 dargestellt. Zu sehen ist jeweils eine Schnittdarstellung einer Bodenfläche B des Temperierblocks. Sämtliche Temperatursensoren 16 und Referenzelemente 17 seien für die hier gezeigten Ausgestaltungen über seitliche Bohrungen 15 [nicht eingezeichnet] in den Temperierblock eingebracht. Es sei jedoch darauf verwiesen, dass der zumindest eine Temperatursensor 16 sowie das Referenzelement 17 auch auf andere Arten und Weisen in den Temperierblock 5 eingebracht sein können, die auch unter die vorliegende Erfindung fallen.
Für die hier gezeigten Ausgestaltungen sei ferner beispielhaft angenommen, dass die Temperiereinrichtung 11 jeweils aus drei Heiz-/Kühlkreisen HK1-HK3 aufgebaut ist, wobei jeder Heiz-/Kühlkreis HK1-HK3 zwei nebeneinander angeordnete Peltier-Elemente 12a, 12b umfasst. Es versteht sich von selbst, dass die Anordnung der Temperatursensoren 16 und des Referenzelements 17 jeweils in Abhängigkeit der Ausgestaltung der Temperiereinrichtung 11 erfolgt, und dass unterschiedliche Temperiereinrichtungen 11 über unterschiedlich viele Heiz-/Kühlkreise HK verfügen können, und dass die Heiz-/Kühlkreise nicht notwendigerweise aus Peltier-Elementen 12a, 12b aufgebaut sein müssen.
In der in 3a gezeigten Darstellung sind ein Temperatursensor 16a und ein Referenzelement in einem mittleren Bereich der Bodenfläche B des Temperierblocks 5 unmittelbar nebeneinander angeordnet. Diese befinden sich in einem Bereich des zweiten Heiz-/Kühlkreises HK2. Optional können aber auch noch weitere Temperatursensoren 16b und 16c integriert werden. Für die gezeigte Ausgestaltung befinden sich ferner im Bereich des ersten HK1 und dritten Heiz-/Kühlkreises HK3 ebenfalls Temperatursensoren 16b und 16c. So ist jeweils ein Temperatursensor 16a-16c pro Heiz-/Kühlkreis HK1-HK3 vorhanden. Auf diese Weise kann ein Temperaturprofil der Bodenfläche B des Temperierblocks 5 erstellt werden.
In der Ausgestaltung gemäß 3b sind dagegen sechs Temperatursensoren 16a-16f und ein Referenzelement 17 vorgesehen, in der Ausgestaltung gemäß 3c sind neun Temperatursensoren 16a-16i und ein Referenzelement 17 im Bereich der Bodenfläche B angeordnet. Das Referenzelement 17 ist jeweils mit einem der verwendeten Temperatursensoren 16 gemeinsam angeordnet (3b: 16e; 3c: 16h). Es ist aber ebenfalls denkbar, dass Referenzelement 17 unabhängig von einem Temperatursensor 16 anzuordnen. Ebenfalls ist es denkbar, mehrere Referenzelemente 17 zu verwenden, die jeweils benachbart zu oder beabstandet von Temperatursensoren 16 angeordnet sein können.
Bezugszeichenliste

1: Vorrichtung zur thermischen Behandlung von Proben
2: Basiseinheit
3: Deckel
4: Modul zur Temperierung der Proben
5: Temperierblock
6: Aufnahmebereich
7: Probenträger
8: Aufnahmen
9: Abdeckplatte
10: Abdeckrahmen
11: Temperiereinrichtung
12: Peltier-Element
13: Wärmesenke
14: Elektronik; 14a Regeleinheit
15: Bohrung
16: Temperatursensor
17: Referenzelement
B: Bodenfläche des Temperierblocks

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 02612122 B1 [0014]

Claims

Vorrichtung (1) zur thermischen Behandlung von Proben, umfassend: eine Basiseinheit (2) mit einem Aufnahmebereich (6) zum Aufnehmen zumindest eines Probenträgers (7), einen in dem Aufnahmebereich (6) angeordneten Temperierblock (5), einen Deckel (3) zum Schließen des Aufnahmebereichs (6), welcher Deckel (3) dazu ausgestaltet ist, in einer Anwendungsposition eine vorgebbare Anpresskraft auf den im Temperierblock (5) angeordneten Probenträger (7) auszuüben, einen Temperatursensor (16) zur Erfassung einer Temperatur des Temperierblocks (5), und eine Regeleinheit (14a) zum Heizen und Kühlen des Temperierblocks (5) auf eine vorgebbare Temperatur, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) ein Referenzelement (17) zur in situ Kalibrierung, Validierung und/oder Justierung zumindest des Temperatursensors (16) umfasst, welches Referenzelement (17) zumindest teilweise aus zumindest einem Material besteht, für welches Material im zur Kalibrierung des ersten Temperatursensors (16) relevanten Temperaturbereich zumindest ein Phasenübergang bei zumindest einer vorgegebenen Phasenübergangstemperatur auftritt, für welchen Phasenübergang das Material in der festen Phase verbleibt.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Material um ein ferroelektrisches Material, um ein ferromagnetisches Material, oder um einen Supraleiter, insbesondere einen Hochtemperatur-Supraleiter, handelt.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2, umfassend eine Elektronik (14), welche dazu ausgestaltet ist, den Phasenübergang anhand einer charakteristischen physikalischen oder chemischen Größe des Materials zu bestimmen, wobei die zumindest eine charakteristische, physikalische oder chemische Größe vorzugsweise gegeben ist durch die Kristallstruktur, das Volumen, eine dielektrische, elektrische, oder magnetische Eigenschaft des jeweiligen Materials
Vorrichtung (1) nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Temperatursensor (16) und das Referenzelement (17) in den Temperierblock (5), insbesondere in einen Bodenbereich des Temperierblocks (5), eingebracht sind.
Vorrichtung (1) nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, wobei zumindest ein Temperatursensor (16) und ein Referenzelement (17) nebeneinander angeordnet sind derart, dass der Temperatursensor (16) und das Referenzelement (17) im Wesentlichen der gleichen Temperatur ausgesetzt sind.
Vorrichtung (1) nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, wobei zumindest zwei Temperatursensoren (16a-16i) vorhanden sind, welche in unterschiedlichen Bereichen des Temperierblocks (5) angeordnet sind.
Vorrichtung (1) nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, wobei zumindest ein Temperatursensor (16) einen vorgebbaren Abstand zu dem Referenzelement (17) aufweist.
Vorrichtung (1) nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei der Vorrichtung (1) um einen Thermocycler, einen Realtime-Thermocycler, einen Thermoshaker oder einen Inkubator handelt.
Verfahren zum Betreiben einer Vorrichtung (1) nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, umfassend folgende Verfahrensschritte: - Detektieren eines Phasenübergangs in dem Referenzelement (17), insbesondere anhand einer, insbesondere sprunghaften, Änderung einer charakteristischen physikalischen oder chemischen Referenzgröße des Referenzelements (17), vorzugsweise als Funktion der Zeit, - Ermitteln eines Phasenübergangszeitpunkts, zu welchem der Phasenübergang stattgefunden hat, - Bestimmen eines Temperaturmesswerts von dem Temperatursensor (16) zu einem Messzeitpunkt, welcher den kürzesten zeitlichen Abstand zum Phasenübergangszeitpunkt aufweist, und - Vergleichen des Temperaturmesswerts mit der Phasenübergangstemperatur und/oder Bestimmung einer ggf. vorliegenden Abweichung zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei in einem Überprüfungsmodus der Temperierblock (5) derart geheizt oder gekühlt wird, dass in dem Referenzelement (17) ein Phasenübergang stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei ermittelt wird, ob die Abweichung zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur einen vorgebbaren Grenzwert überschreitet.
Verfahren nach zumindest einem der Ansprüche 9-11, wobei anhand des Vergleichs zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur eine Zustandsüberwachung des Temperatursensors (16) vorgenommen wird.
Verfahren nach zumindest einem der Ansprüche 9-11, wobei anhand des Vergleichs zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur ein Abgleich des Temperatursensors (16) vorgenommen wird.
Verfahren nach zumindest einem der Ansprüche 9-11, wobei anhand des Vergleichs zwischen dem Temperaturmesswert und der Phasenübergangstemperatur eine Heiz- oder Kühlleistung der Regeleinheit (14) der Vorrichtung (1) eingestellt wird.