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DE102006053374A1 - Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen und mindestens einer oberflächenaktiven Substanz - Google Patents

Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen und mindestens einer oberflächenaktiven Substanz Download PDF

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DE102006053374A1
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active
acid
amino
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DE102006053374A
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English (en)
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Erhard Berkel
Hubert Hoelz
Friedrich Schmidt
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen für Aerosole mit mindestens zwei oder mehr Wirkstoffen zusammen mit mindestens einer oberflächenaktiven Substanz für die inhalative oder nasale Anwendung. Im Einzelnen betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen für treibmittelbetriebene Dosieraerosole mit einem Fluorkohlenwasserstoff (HFA) als Treibmittel, die eine Wirkstoffkombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten, wobei mindestens ein Wirkstoff in gelöster Form neben mindestens einem weiteren Wirkstoff in Form suspendierter Teilchen zusammen mit mindestens einer oberflächenaktiven Substanz vorliegt.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen für Aerosole mit mindestens zwei oder mehr Wirkstoffen zusammen mit mindestens einer oberflächenaktiven Substanz für die inhalative oder nasale Anwendung.
  • Stand der Technik
  • In treibmittelbetriebenen Dosierinhalatoren können die Wirkstoffe als Lösung oder Suspension formuliert werden. In der überwiegenden Mehrzahl werden Aerosolformulierungen für Dosierinhalatoren als Suspension zubereitet, insbesondere, wenn die Zubereitung mehr als einen Wirkstoff beinhaltet. Nur zu einem geringen Anteil werden Lösungsformulierungen eingesetzt. In diesen Fällen enthalten die Formulierungen normalerweise nur einen aktiven Wirkstoff.
  • In einer Suspension ist in der Regel die chemische Stabilität der Wirkstoffe deutlich höher als in Lösung. Zusätzlich kann der Wirkstoff in einer Suspension stärker aufkonzentriert werden, als in einer Lösung, so dass die Suspensionsformulierung höhere Dosierungen erlaubt.
  • In Suspensionsformulierungen ist es von großem Nachteil, dass sich die suspendierten Teilchen mit der Zeit (z.B. beim Lagern) zu mehr oder weniger stabilen, größeren Aggregaten zusammen lagern oder lose Flocken bilden, sedimentieren oder flotieren oder im schlechtesten Fall Partikelwachstum zeigen, wodurch die pharmazeutische Qualität des Produkts deutlich verschlechtert wird. Die Größe der dabei entstehenden Partikel bzw. die Geschwindigkeit des Partikelwachstums wird von den Lösungseigenschaften der flüssigen Phase beeinflußt. So kann sich das Eindringen von Feuchtigkeit während des Lagerns oder eine beabsichtigte Steigerung der Polarität, z.B. durch Zugabe von Co-Solventien, verheerend auf die Qualität des medizinischen Endprodukts auswirken, insbesondere wenn die suspendierten Partikel polare Strukturelemente aufweisen. Durch Zugabe von oberflächenaktiven Substanzen kann eine physikalische Stabilisierung der Suspension erzielt werden, indem der störende Einfluß von Feuchtigkeit und/oder Partikelwachstum reduziert wird und suspendierte Teilchen länger in Schwebe gehalten werden können.
  • Lösungsformulierungen sind naturgemäß von den Problemen zunehmender Partikelgröße oder Entmischungsprozessen, wie Sedimentation oder Ausflockung, nicht betroffen. In diesem Fall besteht jedoch eine große Gefahr durch chemische Abbauprozesse. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass die begrenzte Löslichkeit der Inhaltsstoffe eine hoch dosierte Applikation verhindern kann. Als besonders geeignetes Lösungsmittel haben sich in der Vergangenheit die Fluorchlorkohlenwasserstoffe TG 11 (Trichlorfluormethan), TG 12 (Dichlordifluormethan) und TG 114 (Dichlortetrafluorethan) erwiesen. Durch Zugabe von Co-Solventien kann die Löslichkeit der Inhaltsstoffe gesteigert werden. Daneben müssen in Lösungsformulierungen meistens zusätzlich Maßnahmen ergriffen werden, um die gelösten Komponenten chemisch zu stabilisieren.
  • Als Treibgase wurden bisher häufig CFCs, wie z.B. besagtes TG 11, eingesetzt. Da jedoch CFCs mit der Zerstörung der Ozonschicht in Verbindung gebracht werden, wird ihre Herstellung und der Gebrauch stufenweise eingestellt. Als Ersatzstoffe wird die Verwendung von speziellen Fluorkohlenwasserstoffen (HFA) angestrebt, die als weniger ozonschädlich gelten, aber auch gänzlich andere Lösungseigenschaften besitzen. Das toxikologische Profil und physiko-chemische Eigenschaften, wie z.B. der Dampfdruck bestimmen, welche HFA für Dosieraerosole geeignet sind. Die zur Zeit vielversprechendsten Vertreter sind TG 134a (1,1,2,2-Tetrafluorethan) und TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan).
  • Für die inhalative Behandlung können Aerosol-Formulierungen mit zwei oder mehreren Wirkstoffkomponenten erwünscht sein. Dabei werden die Wirkstoffe in der notwendigen Konzentration einheitlich als Lösung oder einheitlich als Suspension formuliert, was häufig mit Problemen bezüglich der chemischen Stabilität oder der erreichbaren Konzentration der einzelnen Wirkstoffe verknüpft ist. Große Schwierigkeiten treten dann auf, wenn sich in einer solchen Suspensionsformulierung einer der aktiven Wirkstoffe nicht suspendieren läßt oder unbeständig ist oder wenn in einer Lösungsformulierung einer der Wirkstoffe chemisch instabil ist oder sich nicht löst, insbesondere bei der Verwendung von HFA als Treibmittel.
    •
  • Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung eine Formulierung für Dosieraerosole mit zwei oder mehr aktiven Wirkstoffen zusammen mit mindestens einer oberflächenaktiven Substanz zu entwickeln, die die oben genannten Nachteile überwindet.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich zwei oder mehrere Wirkstoffe zusammen mit mindestens einer oberflächenaktiven Substanz in einer Formulierung nebeneinander als Lösung und als Suspension formulieren lassen und diese Formulierung verbesserte Eigenschaften aufweist.
  • Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zubereitung in Form von stabilen Aerosolformulierungen mit Fluorkohlenwasserstoffen als Treibgas, insbesondere TG 134a und/oder TG 227, die aus zwei oder mehr aktiven Wirkstoffen besteht, wobei wenigstens ein Wirkstoff als Lösung und wenigstens ein Wirkstoff als Suspension formuliert ist und weiterhin die Formulierung mindestens eine oberflächenaktive Substanz enthält, um die Eigenschaften der Formulierung zu verbessern. Dabei dient die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung der inhalativen Behandlung, insbesondere von Erkrankungen des Mund- und Rachenraums und der Atemwege, z.B. asthmatische Erkrankungen und COPD.
  • Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Dosieraerosole, welche die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung enthalten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einer Ausführung wird eine medizinisch sinnvolle Wirkstoffkombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen zusammen mit mindestens einer oberflächenaktiven Substanz für die inhalative oder nasale Anwendung eingesetzt.
  • Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.
  • Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Arzneimittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B.
    Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetica plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf.
  • Bevorzugt werden Anticholinergika-haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten.
  • Im einzelnen seien als Beispiele für die wirksamen Bestandteile oder deren Salze genannt:
    Zur Anwendung gelangende Anticholinergika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid, Ipratropiumbromid, Glycopyrroniumsalze, Trospiumchlorid, Tolterodin, 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluonnethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid und 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate.
  • Zur Anwendung gelangende Betamimetika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Indacaterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxyrnethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
  • Zur Anwendung gelangende Steroide sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure(S)-fluoromethylester, 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure(S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
  • Zur Anwendung gelangende PDE IV-Inhibitoren sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (–)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
  • Zur Anwendung gelangende LTD4-Antagonisten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-S-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
  • Zur Anwendung gelangende EGFR-Kinase-Hemmer sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
  • Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
  • Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil.
  • Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
  • Für die Inhalation kommen Arzneimittel, Arzneimittelformulierungen und -mischungen mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester.
  • Welche der oben aufgeführten Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Zubereitung als Lösung und welche als Suspension formuliert werden, hängt von den entsprechenden Wirkstoffkombinationen ab und kann durch Lösungs- und Suspensionsversuche relativ rasch ermittelt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden einer oder werden mehrere der folgenden Wirkstoffe suspendiert: Budesonid, Cromoglicinsäure, Nedocromil, Reproterol und/oder Salbutamol (Albuterol) bzw. Ester, Salze und/oder Solvate, die sich aus diesen Verbindungen ableiten und eine oder mehrere der folgenden Substanzen gelöst: Beclometason, Fenoterol, Ipratropiumbromid, Orciprenalin und/oder Oxitropiumbromid, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid bzw. Ester, Salze und/oder Solvate, die sich aus diesen Verbindungen ableiten. Bevorzugt sind Ausführungsformen mit zwei verschiedenen Wirkstoffen.
  • Vorzugsweise erhält die pharmazeutische Zubereitung eine Wirkstoffkombination aus der Gruppe der folgenden Wirkstoffe: Beclometason, Budesonid, Cromoglicinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropium, Nedocromil Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol (Albuterol), Terbutalin, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- 6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid deren Ester, Salze und/oder der Solvate enthält.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der pharmazeutischen Zubereitung enthält gelöstes Ipratropiumbromidmonohydrat, insbesondere in Kombination mit Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) als suspendierten Wirkstoff.
  • In allen Ausführungsformen werden die Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge eingesetzt, d.h. in einer Menge, die den Behandlungserfolg bewirken kann. Dabei wird die Konzentration der Wirkstoffe und das Volumen pro Sprühstoß so eingestellt, dass durch einen oder einige wenige Sprühstöße die medizinisch notwendige, bzw. empfohlene Menge des jeweiligen Wirkstoffs freigesetzt wird.
  • Eine Ausführungsform betrifft Formulierungen, bei denen die suspendierten Partikel durch Zugabe von oberflächenaktiven Substanzen stabilisiert werden. Das hat den Vorteil, dass die Partikelgröße auch über einen längeren Zeitraum, z.B. während des Lagerns, pharmazeutisch stabil und akzeptabel bleibt. Bevorzugt sind Partikelgrößen von bis zu 20 μm, ganz besonders bevorzugt sind Partikelgrößen, die zwischen 5 und 15 μm betragen, im günstigsten Fall maximal 10 μm. Der Vorteil dieser Partikelgrößen liegt darin, dass die Teilchen klein genug sind, um tief in die Lunge einzudringen, aber nicht so klein, um mit der ausgetauschten Luft wieder ausgeatmet zu werden.
  • Als oberflächenaktive Substanzen eignen sich alle pharmakologisch verträglichen Stoffe, die einen lipophilen Kohlenwasserstoffrest und eine oder mehrere funktionelle hydrophile Gruppe(n) verfügen, insbesondere geeignet sind C5-20-Fettalkohole, C5-20-Fettsäuren, C5-20-Fettsäureester, Lecithin, Glyceride, Propyleneglycolester, Polyoxyethylene, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate. Bevorzugt sind C5-20-Fettsäuren, Propylenglyoldiester und/oder Triglyceride und/oder Sorbitane der C5-20-Fettsäuren, besonders bevorzugt sind ein Natrium- oder Kaliumsalze einer C5-20-Fettsäure, eine Ölsäure und ein Sorbitan-mono-, -di-oder -trioleat, ein Polyvinylpyrrolidon, ein Polyvinylalkohol, ein Polyoxyethylensorbitanester, ein Polyoxyethylenglycerolester, ein Polyoxyethylenfettsäureester, ein Polyoxypropylenfettsäureester, ein Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolymere, ein Alkylpolyglykosid, ein Benzalkoniumchlorid und/oder ein Cetylpyridiniumchlorid.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Polyvinylpyrrolidon K25 (Povidon 25®, Polyoxyethylen-20-Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylenglyceroltrioleat oder eine Kombination dieser oberflächenaktiven Substanzen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Polyoxyethylen-20-Sorbitanmonolaurat und Polyoxyethylenglyceroltrioleat, die unter den Handelsmarken Tween®20 und Tagat® TO V auf dem Markt bekannt und erhältlich sind.
  • Die oberflächenaktiven Mittel sind in den erfindungsgemäßen Formulierungen bevorzugt in einer Konzentration von 0,001 bis 5 % (m/m), besonders bevorzugt von 0,01 bis 3 % (m/m) enthalten.
  • In einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind eines oder mehrere, bevorzugt eines der vorstehend genannten oberflächenaktiven Mittel in einer Konzentration von 0,02 bis 0,2 % (m/m), bevorzugt von 0,05 bis 0,15 % (m/m), insbesondere 0,1 % (m/m) enthalten.
  • In einer erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugten, alternativen Ausführungsform der Erfindung sind eines oder mehrere, bevorzugt eines der vorstehend genannten oberflächenaktiven Mittel in einer Konzentration von 0,3 bis 2,5 % (m/m), bevorzugt 0,4 bis 2 % (m/m), besonders bevorzugt 0,5 bis 1,5 % (m/m), ferner bevorzugt 0,75 bis 1,25 % (m/m), insbesondere 1,0 % (m/m) enthalten.
  • Ein weiterer Vorteil der besagten oberflächenaktiven Mittel besteht darin, dass sie auch als Ventilschmiermittel eingesetzt werden können. Daher betrifft eine Ausführungsform Formulierungen, in denen besagte oberflächenaktiven Mittel als Ventilschmiermittel zugesetzt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird die Löslichkeit des oder der zu lösenden Wirkstoffe durch Zugabe von Co-Solventien erhöht. Das hat den Vorteil, dass der oder die zu lösenden Wirkstoffe in höherer Konzentration formuliert werden können. Die Zugabe an Co-Solvens darf dabei nicht zu einer Überschreitung der kritischen Polaritätsschwelle der flüssigen Phase führen, ab der für die suspendierten Wirkstoffpartikel einer der oben beschriebenen Nachteile auftritt.
  • Als Co-Solventien eignen sich pharmakologisch verträgliche Alkohole, wie Ethanol, Ester oder Wasser oder Gemische davon, bevorzugt ist Ethanol. Die Konzentration des Co-Solvens in Bezug auf die gesamte Formulierung kann 0,0001 bis 50 % (m/m) betragen, bevorzugt 0,01 bis 25 % (m/m). In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration von Co-Solvens 1 bis 20 % (m/m), bevorzugt 5 bis 15 % (m/m). Ganz besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Formulierungen, bei denen die Konzentration an Co-Solvens 8 bis 12 % (m/m), insbesondere 10 % (m/m) beträgt.
  • Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung angegebenen Konzentrationen handelt es sich stets um Massenprozent [% m/m] bezogen auf die Masse der Gesamtformulierung.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden dem HFA-Treibgas andere gängige Treibgase zugesetzt. Solche zugesetzten Treibgase können neben anderen Fluorkohlenwasserstoffen auch gesättigte, niedere Kohlenwasserstoffe wie Propan, Butan, Isobutan oder Pentan sein, sofern für das Gemisch pharmakologische Unbedenklichkeit besteht.
  • In einer Ausführungsform werden der Formulierung Stabilisatoren zugesetzt, was vorteilhaft die pharmazeutische Stabilität der aktiven Wirkstoffe auch über einen längeren Zeitraum beeinflußt, z.B. während der Lagerung. Im Kontext der Erfindung werden unter Stabilisatoren solche Stoffe verstanden, die die Haltbarkeit und Verwendungsfähigkeit der pharmazeutischen Zubereitung verlängern, indem sie chemische Veränderungen der einzelnen Inhaltsstoffe, insbesondere der aktiven Wirkstoffe, z.B. durch Folge- oder Abbaureaktionen, verhindern oder verzögern oder biologische Verunreinigungen verhindern. In diesem Sinn bevorzugte Stabilisatoren sind solche, die den pH-Wert der flüssigen Phase beeinflussen, wie z.B. Säuren und/oder deren Salze. Besonders geeignete sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure und deren Salze. Als Bakterizide, Fungizide u.ä. sind daneben Benzalkoniumchlorid oder Ethylendiamintetraacetat bevorzugt. Citronensäure ist am stärksten bevorzugt. Die Konzentration der vorstehend genannten Stabilisatoren liegt bevorzugt in einem Bereich von 0,0001 bis 0,02 % (m/m), bevorzugt in einem Bereich von 0,0005 bis 0,01 % (m/m). Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Formulierungen enthalten die genannten Stabilisatoren in einer Konzentration von 0,001 bis 0,008 % (m/m), wobei ein Gehalt von 0,002 bis 0,006 % (m/m), insbesondere etwa 0,004 % (m/m) erfindungsgemäß besonders bedeutsam ist.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform beinhaltet suspendiertes Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat), gelöstes Ipratropiumbromid, Ethanol als Co-Solvens und Citronensäure als Stabilisator. Diese erfindungsgemäß besonders bevorzugten Formulierungen enthalten den Wirkstoff Salbutamolsulfat bevorzugt in einer Konzentration von 0,1 bis 0,3 % (m/m), besonders bevorzugt 0,15 bis 0,25 % (m/m), insbesondere bevorzugt 0,18 bis 0,22 % (m/m). Diese erfindungsgemäß besonders bevorzugten Formulierungen enthalten ferner Ipratropiumbromidmonohydrat in einer Konzentration von bevorzugt 0,02 bis 0,05 % (m/m), besonders bevorzugt 0,03 bis 0,04 % (m/m). Besonders bevorzugt sind insbesondere solche erfindungsgemäße Zusammensetzungen, in denen das Verhältnis der vorstehend genannten Konzentrationen der beiden Wirkstoffe Salbutamolsulfat und Ipratropiumbromidmonohydrat in einem Bereich von 5:1 bis 6:1, besonders bevorzugt in einem Bereich von 5,5:1 bis 5,9:1 liegt. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, in denen das Verhältnis der Konzentrationen der beiden Wirkstoffe Salbutamolsulfat und Ipratropiumbromidmonohydrat in einem Bereich von 5,60:1 bis 5,85:1, insbesondere in einem Bereich von 5,70:1 bis 5,80:1 liegen sind besonders bevorzugt.
  • In allen Ausführungsformen werden die Formulierungen in geeignete Metallbehälter für Dosieraerosole abgefüllt Die Metallbehälter werden mit geeigneten Dosierventilen geschlossen. Geeignete Metallbehälter sind z.B. Edelstahl-Monoblockdosen (DIN 1.4539) der Firma Presspart Manufacturing Ltd., Blackburn UK mit einem Nominalvolumen von 17 ml. Geeignete Dosierventile sind z.B. BK 357 oder BK 361 der Firma Bespak Europe Ltd., King's Lynn, UK.
  • Das erfindungsgemäße Dosieraerosol beinhaltet vorzugsweise eine pharmazeutische Zubereitung mit einer Wirkstoffkombination aus Wirkstoffen der folgenden Gruppe: Beclometason, Budesonid, Cromoglicinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropium, Nedocromil Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol (Albuterol), Terbutalin, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid deren Ester, Salze und/oder der Solvate enthält.
  • Das erfindungsgemäße Dosieraerosol beinhaltet ganz besonders bevorzugt eine pharmazeutische Zubereitung, welche die Wirkstoffkombination Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) und Ipratropiumbromidmonohydrat enthält.
    •
  • Beispiele Beispiel 1:
    Figure 00140001
  • Beispiel 2:
    Figure 00140002
  • Beispiel 3:
    Figure 00140003
  • Beispiel 4:
    Figure 00150001
  • Beispiel 5:
    Figure 00150002
  • Beispiel 6:
    Figure 00150003
  • Beispiel 7:
    Figure 00160001
  • Beispiel 8:
    Figure 00160002
  • Beispiel 9:
    Figure 00160003
  • Beispiel 10:
    Figure 00170001
  • Beispiel 11:
    Figure 00170002
  • Beispiel 12:
    Figure 00170003

Claims (24)

  1. Pharmazeutische Zubereitung für treibmittelbetriebene Dosieraerosole mit einem Fluorkohlenwasserstoff (HFA) als Treibmittel, die eine Wirkstoffkombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten und die dadurch gekennzeichnet sind, dass mindestens ein Wirkstoff in gelöster Form neben mindestens einem weiteren Wirkstoff in Form suspendierter Teilchen zusammen mit mindestens einer oberflächenaktiven Substanz vorliegt.
  2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination aus zwei Wirkstoffen besteht.
  3. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibmittel TG 134a und/oder TG 227 ist.
  4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein Co-Solvens enthält.
  5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Solvens einen oder mehrere pharmakologisch verträgliche Alkohole, einen pharmakologisch verträglichen Ester, Wasser oder deren Gemische enthält.
  6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Solvens Ethanol ist.
  7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Solvens in einer Konzentration von 0,0001 bis 50 % (m/m) bezogen auf die Gesamtformulierung vorliegt.
  8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Solvens in einer Konzentration von 5 bis 15 % (m/m), bevorzugt 8 bis 12 % (m/m) bezogen auf die Gesamtformulierung vorliegt.
  9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung durch einen Stabilisator stabilisiert wird.
  10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator eine oder mehrere Säure(n) und/oder deren Salz(e) enthält.
  11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Stabilisator(en) Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Benzalkoniumchlorid und/oder Ethylendiamintetraacetat und/oder ein Salz davon beinhaltet/beinhalten.
  12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator Citronensäure ist.
  13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator in einer Konzentration von 0,0001 bis 0,02 % (m/m), bevorzugt 0,0005 bis 0,01 % (m/m) bezogen auf die Gesamtformulierung enthalten ist.
  14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator in einer Konzentration von 0,001 bis 0,008 % (m/m), bevorzugt 0,002 bis 0,006 % (m/m) bezogen auf die Gesamtformulierung enthalten ist.
  15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung mindestens eine oberflächenaktive Substanz enthält.
  16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die oberflächenaktive Substanz ein Natrium- oder Kaliumsalze einer C5-20 Fettsäure, eine Ölsäure, ein Polyvinylpyrrolidon, ein Polyvinylalkohol, ein Polyoxyethylensorbitanester, ein Polyoxyethylenglycerolester, ein Polyoxyethylenfettsäureester, ein Polyoxypropylenfettsäureester, ein Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolymer, ein Alkylpolyglykosid, ein Benzalkoniumchlorid oder ein Cetylpyridiniumchlorid oder eine Kombination dieser oberflächenaktiven Substanzen ist.
  17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die oberflächenaktive Substanz Polyvinylpyrrolidon K25, Polyoxyethylen-20-Sorbitanmonolaurat oder Polyoxyethylenglyceroltrioleat oder eine Kombination dieser oberflächenaktiven Substanzen ist.
  18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass die oberflächenaktive Substanz in einer Konzentration zwischen 0,001 und 5 % (m/m), bevorzugt zwischen 0,01 bis 3 % (m/m) vorliegt.
  19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die oberflächenaktive Substanz in einer Konzentration zwischen 0,02 bis 0,2 % (m/m), bevorzugt zwischen 0,05 bis 0,15 % (m/m) enthalten ist.
  20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die oberflächenaktive Substanz in einer Konzentration von 0,3 bis 2,5 % (m/m), bevorzugt 0,4 bis 2 % (m/m), besonders bevorzugt 0,5 bis 1,5 % (m/m), ferner bevorzugt 0,75 bis 1,25 % (m/m) enthalten ist.
  21. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Anticholinergika, Betamimetika, Steroide, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten und Phosphodiesterase-V-Inhibitoren enthält.
  22. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination Beclometason, Budesonid, Cromoglicinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropium, Nedocromil Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol (Albuterol), Terbutalin, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid deren Ester, Salze und/oder der Solvate enthält.
  23. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Wirkstoffkombination Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) und Ipratropiumbromidmonohydrat enthält.
  24. Dosieraerosole enthaltend eine pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1–23.
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